医疗质量及标准：ISO11137-1第1版医疗器械灭菌过程的设计,确认和常规控制

国际标准ISO11737-1(第1版2006.4.15)医疗保健产品灭菌--辐射灭菌-第1部分:医疗器械灭菌过程的设计,确认和常规控制参考号ISO11137-1:2006E目录前言引言1.范围2.引用标准3.术语和定义4.质量体系要素4.1文件4.2管理职责4.3产品实现4.4测量,分析和改进--不合格产品控制5.灭菌介质特性5.1灭菌介质5.2微生物效应5.3 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 效应5.4环境条件6过程和设备特性6.1过程6.2设备7产品定义8过程定义8.1建立最大可接受剂量8.2建立灭菌剂量8.3指定最大可接受剂量和灭菌剂量8.4辐照源之间最大可接受剂量,验证剂量和灭菌剂量的变化9.验证9.1安装鉴定9.2运行鉴定9.3性能鉴定9.4验证的复核和批准10.常规监测和控制11.灭菌后的产品放行12.维护过程的有效性12.1持续有效性的证明12.2再校准12.3设备的维护12.4设备再鉴定12.5变化的评估附录A(提示性)指南参考文献前言ISO(国际标准化组织)是由各国标准化团体(ISO成员团体)组成的世界性的联合会.制定国际标准的工作通常由ISO的技术委员会完成,各成员团体若对某技术委员会已确立的标准项目感兴趣,均有权参加该委员会的工作.与ISO保持联系的各国际组织(官方的或非官方的)也可参加有关工作.在电工技术标准化方面,ISO与国际电工委员会(IEC)保持密切合作关系.国际标准是根据ISO/IEC指令第2部分中所颁布的规则起草的技术委员会的主要任务是起草国际标准.由技术委员会正式通过的国际标准草案提交各成员团体表决,国际标准需取得至少75%参加表决的成员团体的同意才能正式通过.使用者应用注意,标准中某些内容可能会属于某些专利.ISO不承担识别部分或全部专利的责任.ISO11137-1由ISO/TC198,保健产品灭菌委员会起草.这个第一版,和ISO11137-2,-3一起作废并取代ISO11137:1995.ISO11137包括以下几部分,总标题是"医疗保健产品灭菌-辐照灭菌"第1部分:医疗器械灭菌过程的设计,验证和常规控制第2部分:建立灭菌剂量第3部分:剂量测量指南.引言无菌医疗器械是指没有存活微生物的医疗器械.国际标准规定了灭菌过程的验证的常规控制方面的要求,当需要提供无菌医疗器械时,灭菌前器械上的外来微生物数量应达到最小.尽管如此,在符合质量体系(例如,ISO13485)要求的标准生产环境中生产的医疗器械上在灭菌前会存在微生物,虽然数量很小.这些器械是非无菌的.灭菌的目的是灭活微生物污染,从而将非无菌器械转变为无菌器械.通过物理或化学方法对医疗器械灭菌来杀灭一单纯菌落的微生物的动力学特性可以用存活微生物数量和使用用灭菌剂进行灭菌的程度之间的指数关系来表示;这意味着无论经过多大程度的处理,微生物必然有一定概率存活.对于一个给定的处理过程,存活概率由微生物的数量,它的抗性和处理时有机物所处的环境来测得.这也决定了无法保证经过灭菌的医疗器械总体中的每一个都无菌,经过处理的整体的无菌性,以一个器械上微生物存活的概率来定义.ISO11137此部分描述了对具有适当数量微生物活性的医疗器械进行辐照灭菌的过程的要求(如适用).另外,符合此要求可以确保此过程可靠且具有重现性,这样可以以合理的确信度进行预测,经过灭菌后产品上有微生物存活的概率达到很小的水平.对此概率的规定由法规机构负责,国家之间也不相同.(见,EN556-1和ANSI/AAMIST67)用于设计开发,生产,安装和服务的质量体系的一般性要求参照ISO9001,针对医疗器械生产的特定要求参照ISO13485.质量体系的标准中认可某些用于生产或再加工的特殊过程,其有效性不能通过结果检测和产品检测完全确认.灭菌就是这样一个过程.因此,灭菌过程需要经过确认来能使用,并且其灭菌的性能需要经过日常监控,设备需要进行维护.适当确认的,准确控制的灭菌过程并不是提供产品无菌可靠性保证并使其适合于最终使用的的唯一因素,以下几个因素也应该考虑在内:a)进厂原材料或配件的微生物状态;b)任何用于产品的清洁和消毒过程的确认和常规控制;c)产品生产,组装和包装所处的环境的控制;d)设备和 工艺 钢结构制作工艺流程车尿素生产工艺流程自动玻璃钢生产工艺2工艺纪律检查制度q345焊接工艺规程 的控制;e)人员及其卫生的控制;f)产品包装形式和材料;g)产品储存的条件;ISO11137此部分描述了确保与辐照灭菌过程相关的活动准确进行的要求.这些活动以文件形式工作程序进行描述,用以证明辐射过程可以在使用规定限度内的剂量进行辐射时能持续提供无菌产品.这些要求是ISO11137要求遵守的标准性部分.提示性附录中给出的指南为非标准性的,不列入审核员的检查表中.指南部分提供的解释和方法被认为是满足要求的适当途径.除了指南中给出的方法,如果其能有效满足ISO11137此部分要求的话,也可以采用.灭菌过程的设计,验证和常规控制包括了一些分开的但又相互影响的活动;例如,校准,维护,产品定义,过程定义,安装鉴定,运行鉴定和性能鉴定.虽然在此部分中,这些活动集中到一起并按照特定的顺序列出,ISO11137并不要这些活动按照这个顺序进行.这些规定的活动不必按照顺序进行,因为设计的验证过程可能要重复进行.可以将不同部分由不同的人或组织分别进行,每个小组进行一项或几项活动.ISO11137并没有具体要求由谁或哪个组织来进行这些活动.保健产品灭菌--辐射灭菌-第1部分:医疗器械灭菌过程的设计,确认和常规控制1范围1.1ISO11137此部分 说明 关于失联党员情况说明岗位说明总经理岗位说明书会计岗位说明书行政主管岗位说明书 了医疗器械辐射灭菌过程的设计,验证和常规控制的要求.注:虽然此部分将范围限制为医疗器械,但如果适用的话,其要求和指南也可用于其他产品或设备.此部分包括了使用下列辐照源的辐照过程:a)放射核C060和Cs137b)电子加束器产生的电子束或c)X-射线加速器产生的光束1.2此部分的要求不适用于杀灭引发海绵体类脑病(spongiformencephalopathies)(例如绵羊疯痒病,牛海绵脑病和Creutzfeld-Jakobdisease)的微生物,有些国家对处理可能污染了这些微生物的材料有专门的推荐方法.注:例如,可参照,ISO22442-1,ISO22442-2和ISO22442-3.1.2.1此部分并没有将医疗器械判定为无菌的细节要求.注:应考虑地区或国家将器械判定为"无菌"的要求.例如,可参照EN556-1或ANSI/AAMIST67.1.2.2此部分并没有规定用于医疗器械生产全过程的控制的质量体系.注:ISO11137并没有规定生产中的整个质量体系,仅仅将质量体系中控制灭菌过程最必须的一些条款在本文中适当位置作为参考标准引用(特别参照,第4条)还需要考虑到控制医疗器械生产各阶段(包括灭菌过程)的质量管理体系的标准(见ISO13485).地区或国家医疗器械法规可能要求实施一套完整的质量体系以及要求第三方对体系进行评估.1.2.3ISO11137此部分不要求在辐照灭菌验证和监测中使用微生物指示物,也没有要求按照药典要求进行无菌试验来进行产品放行.1.2.4此部分没有与灭菌设施设计和操作相关的职业安全方面的要求.注:需要考虑到,有些国家会下发一些关于辐射灭菌方面的职业安全方面的规定.1.2.5此部分不包括对已使用或再处理的器械进行灭菌的要求.2引用标准以下参考文件对于本标准的执行必不可少.对于标明日期的参考文件,只有引有的版本适用.对于未注明日期的文件,其最新版及修订版适用.ISO10012-1质量体系对于测量仪器的要求--第1部分:测量仪器的度量确认系统ISO11137-2:2006医疗保健产品的灭菌-辐射灭菌-第2部分:建立灭菌剂量ISO11737-1,医疗器械的灭菌--微生物方法--第1部分:产品上微生物菌落的测定ISO11737-2,医疗器械的灭菌--微生物方法--第2部分:灭菌过程验证中用到的无菌试验ISO13485:2003,医疗器械--质量体系---用于法规的要求3术语和定义对于使用此文件,以下术语和定义适用.3.1吸收剂量/剂量对某种材料单位质量上给予的电离辐射能量的数量注1:吸收剂量的单位是格瑞(Gy),1Gy相当于1J/kg的吸收量.注2:ISO11137中,剂量指的是吸收剂量3.2生物负载产品或无菌屏障系统上的存活微生物的菌落数3.3生物指示剂包含了已知其对特定灭菌过抗性的存活微生物的测试系统3.4校准用于在特定条件下建立针对同一个量,测量仪器或测量系统指示的数值和标准生成的对应数值之间关系的一系列操作3.5变更控制对产品或程序的更改建议的适用性进行的评估和测试3.6纠正减少已发现的不合格的 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 .注:纠正可以和纠正措施一起实行.注2:纠正措施是用来预防再发生,而"预防措施"是用来阻止发生.注3:纠正和纠正措施之间有区别.3.8D值/D10值在规定条件下将测试微生物的数量杀灭90%所用的时间或剂量.注:ISO11137系列中,D值指的是减少90%所需的辐照剂量.3.9设计(development)建立参数的行为3.10剂量分布测试在指定条件下辐照的材料上剂量分布和变化的测量3.11剂量计可用于测量给定系统的吸收剂量的对辐照具有可重复可测量响应的设备3.12剂量测定(法)使用剂量计对吸收剂量进行测量3.13建立通过理论估计并用实验确认来决定.3.14误差一个或多个参数超出指定的公差范围3.15医疗保健产品医疗器械,体外(试管内)诊断医疗器械或者医药产品,包括生物制药.3.16安装鉴定(IQ)得到设备按要求提供并安装的证据,并将其形成文件的过程.3.17辐照容器产品在辐照装置内传输时的承载物.3.18辐照装置操作者负责辐射产品的公司或团体3.19最大可接受剂量在过程参数中给予的可用于指定产品而不影响其安全,质量和性能的是高剂量.3.20医疗器械由制造商设计,单独或者组合起来用于人类的,不以药理学,免疫学或代谢手段作为其主要作用于人体的手段,而是使用这些方法进行辅助的,实现以下一个或几个目的器械,仪器,器具,机器,用具,植入物,体外试剂,校正器,软件,材料或类似或者相关的物品:---疾病的诊断,预防,监测,治疗或缓解的目的;---创伤的诊断,监测,治疗,缓解或补偿的目的;---解剖学或生理学过程的调查,替代,调节或支持的目的;---支持或延续生命;---妊娠控制;---医疗器械的消毒;---通过对从人体取得的样本进行例外检查的方法为医疗目的提供信息;注:这个来自ISO13485:2003的定义已经被全球协调任务组(GHTF2002)改进了.3.21微生物微小尺寸的实体,包括细菌,真菌,原生动物和病毒注:对于灭菌过程的确认的控制来说,具体的标准可能不要求证明灭菌过程对以上所说的所有类型的微生物的杀灭效果.3.22运行鉴定(OQ)用于获得已安装的设备在按照操作规程进行操作时运行在预定的限度内的证据并形成文件的过程.3.23性能鉴定(PQ)获得设备按照操作规程进行安装和运行时,性能持续符合预定标准并生产出符合要求的产品的证据并形成文件的过程3.24预防措施消除可能产生不合格或不希望发生的情况的原因的措施注1:可能有多于一个产生不合格的原因注2:预防措施是用于防止发生,而纠正措施是用于防止再发生.3.25初始制造商对于医疗器械的设计,制造,以及其投放市场后的安全和性能负责的团体.3.26过程中断辐照过程有意或无意的停止3.27过程参数为一个可变过程指定的数值.注1:灭菌过程的 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 包括过程参数及其允差.3.28过程变量灭菌过程中,其改变会引起微生物效应改变的条件.例如:时间,温度,压力,浓度,湿度,波长.3.29处理类一组可以一起灭菌的不同产品注1处理类的划分,可以根据,成分,密度或剂量需求等.3.30产品过程的结果注:对于灭菌标准来说,产品指的是实体,可以是原材料,中间体,子装配件或医疗保健产品.3.31产品族可以实施同样灭菌剂量的一组产品3.32再鉴定为了确认特定过程持续可接受而再次进行部分验证.3.33服务设备功能实现所需的来源于外部的供应.例如:电力,水,压缩空气,排水3.34规范(specfication)经过批准的对要求进行规定的文件.3.35指定在批准的文件中详细规定3.36无菌的没有存活微生物3.37无菌没有存活微生物的状态注:实际上,无法证实(存在)绝对的无菌状态.3.38无菌保证水平(SAL)灭菌后一件物品上有一个微生物存活的概率.注:SAL采用数量值表示,通常为10-6或10-3.当这些数量值用于无菌保证时,SAL10-6具有较小的数值,但是比SAL10-3提供更高的无菌保证.3.39灭菌确认的使产品无存活微生物的过程.注:在灭菌过程中,微生物灭活的本质是指数的,因此单个产品上微生物的存活用概率的形式表示.虽然这个概率可以降到很低的值,但永远不会降到0.3.40灭菌剂量达至指定的无菌要求所需的最小剂量.3.41灭菌过程达到指定的无菌要求所需的一系列活动和操作.注:这一系列的活动包括产品的预处理(如需要),在规定的条件下接触灭菌介质和必要的后期处理.不包括任何灭菌前的清洁,消毒和包装的操作.3.42灭菌介质具有足够的微生物活性,能够在指定条件下形成无菌状态的物理或化学的实体,或实体的组合,3.43无菌检测试验(testforsterility)官方药典上规定的对灭菌后产品进行的一种技术操作.3.44无菌试验(testofsterility)作为设计,验证或再确认的一部分的用于检测产品或产品部分上存在或不存在微生物的技术操作.3.45传输剂量(transitdose)产品或辐射源从无辐射位置传送到有辐射位置(或反过来)的过程中吸收剂量.3.36测量的不确定性用于表示可以合理归因于被测物理量的数值偏离特性的,与测量结果有关的的参数.3.47验证用于获得,记录和解释确定一个过程能持续生产符合预定要求的产品所需的证据的,文件化的程序.4.质量体系要素4.1文件4.1.1应制定设计,验证,常规控制和产品放行的程序.4.1.2文件和记录应该由指定的人审核和批准.文件和记录应该按照ISO13485适用的条款进行控制.4.2管理责任4.2.1执行并满足此部分要求的责任和权力应指定.责任应该指定到能胜任的人(符合ISO13485适用条款)4.2.2如果此部分的要求分别由单独的质量管理部门实行,应指出每个部门的责任和权力.4.3产品实现4.3.1应指定采购程序.这些程序应符合ISO13485相关条款的规定.4.3.2应指定产品鉴别和追溯程序.这些程序应符合ISO13485相关条款的规定.4.3.3应指定一个符合ISO13485或ISO10012-1相关条款要求的体系,用于仪器的校准,包括用于测试目的的符合ISO11137要求的仪器4.3.4用于灭菌过程设计,验证和常规控制的剂量系统的测结果应能追溯到国家或国际标准,必须知道其不确定度等级.4.4测量,分析和改进--不合格产品的控制应指定被认定为不合格的产品的控制,纠正,纠正措施和预防措施的程序.这些程序应符合ISO13485适用的条款.5.灭菌剂特性5.1灭菌剂特性5.1.1应指定用于灭菌过程的辐射类型.5.1.2对于电子或X-射线,电子束的能量级应指定.如果电子能量级超过10M电子伏或者用于产生X-射线的电子的能量级超过5M电子伏,应估计在产品上有放射能降低的可能性.估计结果和原理应形成文件.5.2微生物效果(effectiveness)文献中已对辐射灭活微生物和灭菌过程辐射的使用方面进行了全面的描述.文献中说明了这个过程的变量如何影响微生物的灭活.ISO11137此部分没有要求参考微生物灭活的一般知识.5.3材料影响(effects)用于生产医疗器械的多种材料的辐射效果应该在文件中全面描述,而且随后的文件应该对要辐射灭菌的设计或改进的医疗器械的参数作出规定.ISO11137此部分不要求研究材料影响,但要求研究产品上的辐射效果.5.4环境因素应该估计辐射灭菌过程对环境的潜在影响,并确定保护环境的措施.应对这个评估(包括可能的影响,如有)形成文件,并指定,实行控制措施(如果已确定).6.过程和设备特性6.1过程过程变量应确定,监测和控制变量的方法应指定.6.2设备6.2.1辐射装置和操作方法应指定.辐照装置的使用规范应修订(如有必要),并在寿命期内保存.6.2.2用于控制和监测整个过程的软件应按照质量体系的要求准备.并提供文件性的证据证明软件符合设计目的.6.2.3对于伽玛装置,至少需要有以下说明:a)辐照装置及其特性;b)放射核的类型及活度,伽玛源的几何形状;c)厂房布局(premises,pl特指),包括辐照装置的位置;d)未辐照产品和辐照产品的隔离方法;e)相关的传送带系统的结构和操作方式;f)传送带路径和速度范围;g)辐照容器的尺寸,材料和结构的种类;h)操作和维护辐照装置的方法及相关传送带;i)指示伽玛源位置的方法;j)如果过程计时器或传送系统故障,伽玛源返回储存位置及自动停止传送系统的方法;k)如果伽玛源不在预期位置,伽玛源返回储存位置及自动停止传送系统或识别受影响的产品的方法;6.2.4对于电子辐照装置应该有以下说明:(略)6.2.5对于X-射线辐照装置应该有以下说明:(略)7产品定义7.1应指定要灭菌的产品(包括包装材料)7.2应指定产品,产品包装或包装内产品的摆放方式的变化.7.3应指定并应用保证系统以确保将要灭菌的产品的状态及生物负荷受到控制,以确保灭菌过程的有效性不受影响.系统的有效性需经证实,应该包括生物负荷的检测(ISO11737-1)7.4如果建立一个产品族的灭菌剂量,应该符合定义产品族的要求(ISO11137-2:2006,第4条)7.5如果常规处理中使用处理类,应评估产品是否符合标准,是否可以包含在一个处理类.评估应包括对影响到产品上实施剂量和处理参数的与产品有关的变量的考虑.应对评估结果进行记录.7.6应定期复核将产品划分在同一处理类的评估标准并对构成一个处理类的产品组进行复核.复核结果应该记录.8.过程定义8.1建立最大可接受剂量8.1.1应建立产品的最大可接受剂量.当产品用最大可接受剂量处理里,产品应在其规定寿命期内符合其特有功能要求.8.1.2建立最大可接受剂量的基本技术要求应该包括以下几点:a)能够对产品预期功能进行评估的设备;b)代表日常生产状况的产品;c)能够精确和准确实施所需剂量的适用的辐射源;8.2建立灭菌剂量8.2.1应建立产品的灭菌剂量8.2.2应采用a)或b)的方法,建立灭菌剂量:a)已知生物负荷的数目和(或)对辐照的抗性,并用于设定灭菌剂量;注:设定灭菌剂量的方法及其适用的状况详细请见ISO11137-2:2006,第6.1条.b)选用25kGy或15kGy,并进行证明.采用此方法时,初始制造商应有证据表明所选用的剂量能够达到指定的无菌要求.注:用于证明灭菌剂量的方法VDmax25和VDmax15,及其适用状况详见ISO11137-2:20006,第6.2条.这种方法限于SAL为10-6.8.2.3建立灭菌剂量的基本技术要求如下:a)一个有资格根据ISO11737-1进行微生物负荷检测和根据ISO11737-2进行无菌实验的微生物实验室.b)代表正常生产状况的产品;c)能够精确和准确地实施指定剂量的合适的辐射源;注:辐射灭菌剂量测量系统部分参照ISO11137-3/8.3指定最大可接受剂量和灭菌剂量应指定产品的灭菌剂量和最大可接受剂量8.4不同辐射源之间的最大可接受剂量,验证剂量和灭菌剂量的偏差8.4.1最大可接受剂量的偏差当最大可接受剂量从一个最初建立时使用的辐照源变到另外的辐照源时,应该进行评估以证实两个辐照源之间的差异不会影响到剂量的有效性.应将这一评估形成文件并记录下结果.8.4.2验证剂量和灭菌剂量的转移8.4.2.1验证剂量或灭菌剂量从最初建立时的辐射源换到另一个辐照源而发生变化是不允许的,除非:a)有力的资料证明两个辐照源的操作差异不会对微生物效应产生影响;或b)适用8.4.2.2或8.4.2.38.4.2.2对于不含液体水的产品,验证剂量或灭菌剂量的变化允许以下情况:a)一个伽玛装置到另一个伽玛装置;b)一个电子加速器到另一个电子加速器或c)一个X-射线生成器到另一个X-射线生成器;8.4.2.3对含有液态水的产品,验证剂量允许在以下装置之间转移:a)一个伽玛装置到另一个伽玛装置;b)同样操作条件下的两个电子辐射源;或c)同样操作条件下的两个X-射线源9.验证9.1安装确认9.1.1应指定辐照装置及相关传送系统的操作规程.9.1.2过程和辅助设备,包括使用的软件,应该经过测试以确认符合设计规范.测试方法应该形成文件,并记录结果.9.1.3安装过程中对辐照装置进行的任何改动必须形成文件.9.1.4对于伽玛辐照装置,应记录下源的活度,源的单个组件的位置.9.1.5对于电子束辐照装置,应检测电子束的特性(电子能量,平均束流,以及扫描带宽和扫描均一性(如适用))并形成记录.9.1.6对于X-射线辐照装置,应检测电子束的特性(电子能量,平均束流,以及扫描带宽和扫描均一性(如适用))并形成记录.9.2运行确认(OQ)9.2.1运行确认前,应进行仪器的校准,包括对用于监测,控制,显示或记录的设备进行测试.9.2.2运行确认,是通过对能够代表正常灭菌过程的产品的均一材料进行辐照,来证明设备能够按照指定的灭菌过程的要求,实施范围内的剂量.9.2.3应进行剂量分布图绘制(dosemapping),以检测辐照设备的剂量分布和剂量变化.注:可参照ISO11137-3进行剂量分布图绘制.9.2.4剂量分布图绘制时,应用同密度材料装填辐照容器至设计的最高限度.使用剂量计来检测材料不同深度的剂量.绘制过程中,应该在辐照装置内放入足够数量辐照容器(所装材料与进行剂量图绘制的那个容器相同),这样才能够有效模拟满载时的状况.9.2.5应对足够数量的辐照容器进行剂量分布图绘制,以检测不同辐照容器之间的剂量分布和剂量值变化的差异.9.2.6如果有多于一个传输通道,应对产品可能使用的每个通道进行剂量分布图的绘制.9.2.7应检测过程中断对剂量的影响并记录.9.2.8剂量分布图的记录应该包括对辐照容器的描述,辐照容器的运行条件,所使用的材料,剂量的测量和得出的结论.9.2.9对于伽玛辐照容器,应指出,计时设定,传送带速度和剂量之间的关系.9.2.10对于电子束和X-射线辐照装置,电子束特性的变化在分布图测试过程中应在灭菌器规范要求的限度内.9.2.11对于电子束和X-射线辐照装置,应建立(电子,光)束,传送带速度和剂量之间的关系.9.3性能确认(PQ)9.3.1剂量分布图绘制时,产品在辐照容器内应按照指定装载模式放置,以便:a)识别最大和最小剂量的位置和数量大小;b)检测出最大(和最小)剂量与常规监测剂量之间的关系(比值);c)辐照容器的描述(如果辐照装置内使用了多种类型的辐照容器)d)传输通道的描述(如里使用了多个传输通道);9.3.3应对每种处理类建立剂量分布图9.3.4如果日常过程中会遇到半装容器的情况,应对以下影响进行检测并记录:a)在(这个)辐照容器内的剂量分布;b)一起灭菌的其他辐照容器的剂量值和剂量分布情况;9.3.5剂量分布图绘制时,应使用足够数量的有代表性的辐照容器,以检测容器之间的剂量变化9.3.6剂量分布图绘制时,应对每一条可能用于指定产品灭菌的通道进行试验.9.3.7对于伽玛和X-射线辐照装置,应进行剂量分布图绘制,以确定能与进行剂量分布测试的产品一起处理的产品或产品类.应检测不同密度产品上的剂量影响,以确定可以一起处理的产品.9.3.8剂量分布图的记录应该包括辐照容器,装载模式,传输通道,辐照容器运行条件,剂量和测量和结论.9.4验证的复核和批准9.4.1安装确认,运行确认和性能确认中得到的信息应该进行复核.复核结果形成记录.9.4.2应对信息及其复核制定过程规范.9.4.3对于伽玛辐照,过程规范应包括:a)对包装产品的描述,包括尺寸,密度,包装内产品的方向和可接受的变动;b)辐照容器内产品的装载模式;c)所使用的传送通道;d)最大可接受剂量;e)灭菌剂量;f)对于支持微生物生长的产品,应指定生产和灭菌完成之间最大时间间隔g)常规剂量监控点;h)监测点剂量与最大剂量(最小剂量)的关系;i)对于在辐射区域内有多种暴露方式的产品,应描述任何可能的变向.9.4.4对于电子束和X-射线辐照,过程规范应包括(略)10.常规监测和控制10.1应指定灭菌前,灭菌中和灭菌后的产品搬运和保持产品完整性的规程.10.2应建立产品接收,装载,卸载,搬运和放行全过程的,用于计数产品和检验产品数量的系统.应在灭菌或放行前解决任何数量偏差的问题.10.3未辐照产品和辐照过的产品应隔离.10.4对辐射敏感的可视指示物不应该做为辐照过程的充足证明;也不应该做为区分辐照产品和未辐射产品的唯一途径.10.5产品应按照过程规范在辐照容器内装载;10.6应在预定的常规监测点放置一个或多个剂量计.辐照后,应测量这些剂量计的值,并记录结果.10.7剂量计放置的频次应足以确认过程受控.应指定频次及其规定的原理.10.8对于伽玛辐照装置:a)应根据放射核的衰减情况,按照文件规定对计时器和(或)传送带速度进行调整;b)源位置,计时器设定和(或)传送带速度,辐照容器的运动,都应该监测并记录;10.9对于电子束和X-射线辐照容器,电子束的特性和传送带的速度,应该监测并记录;10.10如果出现过程中断或过程不合格,应记录下发生的状况和所采取的措施;10.11辐射过程的记录应该包括辐射参数,并能追溯到批记录11.产品灭菌放行11.1产品灭菌放行前,应进行定期检验,校准,维护和必要的再确认,并记录结果.11.2应规定记录和产品灭菌放行的复核规程.这些规程应规定判别一个灭菌过程合格的要求(参照9.4.3或9.4.4中适用的),并应考虑至测量系统的不确定度.如果不符合这些要求,那么可以认为产品不合格,应按照4.4进行处理.按照ISO13485的要求,需要有额外的生产和产品检测记录用于无菌产品的放行和发货.12过程有效性的维护12.1持续有效性的证明12.1.1一般要求已建立的灭菌剂量的有效性应通过以下方法证实:a)检测微生物负荷,来监测产品上的微生物数量,与规定的生物负荷进行比较;b)灭菌剂量审核,以监测产品上生物负荷的辐射抗性注:进行剂量审核的方法,包括生物负荷的检测方法,见ISO11137-2.12.1.2生物负荷检测的频率12.1.2.1对于平均生物负荷大于或等于1.5的产品,生物负荷检测的时间间隔最大为三个月.12.1.2.2对于平均生物负荷小于1.5且a)用方法2建立的灭菌剂量b)选用了25kGy作为灭菌剂量,那么生物负荷检测的时间间隔最大为三个月.12.1.2.3对于平均生物负荷小于1.5且a)用方法1建立的灭菌剂量b)选用了15kGy作为灭菌剂量,那么生物负荷检测的时间间隔最大为一个月.12.1.2.4如果不同批产品的生产时间间隔大于一个月或三个月(对应的12.1.2.2,12.1.2.2,12.1.2.3)那么应每个生产批进行微生物负荷检测.12.1.2.5如果生物负荷检测结果超过规定的限度,应按照ISO11737-1进行检查.如果检查的结果表明生物负荷超标是真实结果,应该按照4.4采取措施,并立即进行灭菌剂量审核.根据灭菌剂量审核的结果,选择a或b过程:a)如果灭菌剂量审核不成功,应根据12.1.3.5采取措施;b)如果灭菌剂量审核的结果成功,并且生物负荷继续超过规定的限度,应继续使用审核前的剂量进行灭菌.并且1)如果灭菌剂量是用法1(ISO11137-2)建立的,应三个月进行一次灭菌剂量审核,直到生物负荷返回到规定限度内或者重新建立了灭菌剂量;2)如果灭菌剂量是用法2建立的,应每三个月进行一次,直到其符合12.1.3.2的要求.3)如果选用25kGy作为灭菌剂量,并用法VDmax25进行证明,并且生物负荷小于1000,应继续采用正在使用的审核频率;4)如果选用25kGy作为灭菌剂量,并用法VDmax25进行证明,并且生物负荷大于1000,应使用别的方法重新建立灭菌剂量;5)如果选用15kGy作为灭菌剂量,并用法VDmax15进行证明,并且生物负荷小于1.5,应继续采用正在使用的审核频率;6)如果选用15kGy作为灭菌剂量,并用法VDmax15进行证明,并且生物负荷大于1.5,应使用别的方法重新建立灭菌剂量;12.1.3灭菌剂量审核的周期12.1.3.1应采用下列的方法a或b来设定最初的灭菌剂量审核的时间间隔:a)选用三个月作为灭菌剂量审核的时间间隔;或b)制定选择最初灭菌剂量审核间隔的原理,并形成文件;在制定原理时,应该考虑并记录至少包含以下方面的复核和结论1)指定的生物负荷限度;2)从生物负荷检测中得到的可用数据,获得数据的时间段,以及组成生物负荷的微生物的特性;注:(微生物的)特性可以根据群落或细胞形态,染色特性,或选择性培养.(clonyorcellularmorphology,stainingpropertiesorselectiveculturing)3)组成生物负荷的微生物的抗性方面的可用数据;4)建立灭菌剂量的方法和与这种方法相关的保持方法(conservativeness)5)常规生产用的剂量和灭菌剂量的差异,以及与这种差异相关的保持方法:(conservativeness)6)组成产品的材料,尤其是天然原料的使用和材料上微生物数量的控制.7)生产过程,尤其是影响到微生物负荷或其抗性的步骤;8)生产过程的控制和监测程序;9)产品生产批之间的时间间隔;10)生产环境,尤其是微生物控制和监测的程度,以及一段时间内生产环境的稳定性方面的可用数据;11)在生产区域的人员的健康,清洁和着装方面的控制;12)同一产品族的其它产品的微生物数量的可用数据;12.1.3.2只有在以下条件下,才允许增加灭菌剂量审核周期:a)在最初确定的时间间隔内,至少有4次连续的剂量审核,其结果即不需要增加剂量也不需要重新建立剂量;b)有可用数据证明在a)中所述的时间段内,生物负荷在规定限度内的稳定性,包括:1)至少每三个月进行一次生物负荷检测;2)生物负荷的特性(例如使用群或细胞形态学,染色特性或选择性培养育;c)与生物负荷相关的生产过程受到控制;并且这种控制的有效性通过符合ISO13485规定的质量保证体系的要素的实行来证实.12.1.3.3除非12.1.3.4适用,灭菌剂量审核的最大时间间隔应该是12个月.12.1.3.4如果产品生产批之间的时间间隔大于12.1.3.1或12.1.3.2中规定的时间,剂量审核应该每批进行.12.1.3.5如果灭菌剂量审核不成功,应按照ISO11137-2:2006,第10条采取措施.剂量审核周期不应大于3个月除非:a)找到剂量审核失败的原因或者检查到生物负荷增加并且采取纠正或纠正措施;b)用于确定灭菌审核周期的原理(见12.1.3.1)经过复核,必要时,指定了新的时间间隔;c)用于增加剂量审核时间间隔的标准符合12.1.3.2要求.12.2再校准用于控制,显示或记录灭菌过程的仪器的准确性和可靠性应定期进行确认(按照4.3.3)12.3设备的维护12.3.1应根据文件化的程序制定预防性维护计划并实施.维护记录应该保存.12.3.2维护时间表,维护规程和维护记录应由专人定期复核,并将结果形成文件.12.4设备的再确认12.4.1对于特定和产品和特定的设备,应对灭菌过程进行再确认.应该定期进行和在对任何改变进行评估后进行.进行的程度应证明其合理(有根据).12.4.2再确认的规程应该指定,记录应该保存.12.4.3应核对再确认的数据是否符合文件规程中规定的标准.当不符合规定的标准时,应保留再确认数据的复核记录,连同所做的纠正和纠正措施.12.5改变的评估12.5.1应对辐照装置内任何可能影响到剂量或剂量分布的改变进行评估.如果其中一个或两个受到影响,应该重复进行IQ,OQ,和(或)PQ的部分或全部.(见9.1,9.2,9.3).应对评估的结果及得出结论的原理形成记录.12.5.2用于灭菌的产品,包装或产品外形发生改变时,应该评估其对灭菌过程适用性的影响.应根据这种改变的性质,对过程确定或PQ中必须做的那部分工作进行检测.评估的结果,包括得出结论的原理,应该形成记录.(见4.1.2)