药剂学：半固体制剂

半固体制剂软膏剂、眼膏剂、凝胶济、栓剂*回顾掌握：胶囊剂的含义、特点和分类；熟悉：胶囊剂的制备 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 （软、硬胶囊）、滴丸、膜剂的含义、特点；了解：常用成膜材料和制备方法，了解包衣的常用设备，肠溶胶囊剂含义。学习要点： 1、掌握软膏剂的含义和质量要求； 2、掌握软膏剂的常用基质、制备方法、质量评价与包装储存； 3、掌握眼膏剂的常用基质、制备方法、质量评价； 4、掌握栓剂的含义、特点及质量要求、影响栓剂中药物吸收的因素；熟悉凝胶剂的概念，凝胶剂、栓剂常用基质、制备方法、质量检查和包装储存，及栓剂的置换价。第一节软膏剂（ointments） 软膏剂系指药物与适宜基质均匀混合制成具有适当稠度的半固体外用制剂。概述特性触变性热敏性应用局部治疗，如抗感染、消毒、止痒、止痛、麻醉等，一般应用于非全身给药系统。组成药物、基质、抗氧剂、防腐剂、水等。软膏剂分类按分散系统分类 溶液型 混悬型 乳剂型按基质的性质和用途分类 油膏剂 乳膏剂 凝胶剂 糊剂 眼膏剂等软膏剂质量要求①均匀、细腻，适当的粘稠性；②无酸败、异臭、变色、油水分离等变质；③对皮肤无刺激、过敏等；④应用于大面积烧伤时，应先灭菌；⑤眼用软膏制备需无菌。二、软膏剂的基质 油脂性基质 乳剂型基质 亲水或水溶性基质油脂性基质 呈流态的油性物质称为油； 呈半固态的脂肪质称为脂； 呈固态的软性油料称为蜡；常温下油脂的特性 酸价（酸值）：指中和1g脂肪酸所需要的氢氧化钾的质量（mg），称作脂肪酸的酸值。 皂化值：值皂化1g油脂所需的氢氧化钾的质量（mg）。表明油脂中脂肪酸的含量多少。 碘价（碘值）：指每100g油脂能吸收碘的克数。油脂的碘值表明油脂的不饱和程度。*水溶性基质 水溶性基质，使用得较多的是高、低分子量聚乙二醇（PEG）的混合物(macrogols,Carbowaxes)，其平均分子量在200~7000之间，为液体或固体，微带有特殊的嗅味。 一般情况下，聚乙二醇基质是聚乙二醇400与聚乙二醇4000的混合物。 纤维素衍生物类，如CMC-Na。FAPG基质 FAPG的基本处方中十八醇的含量在15%~45%，丙二醇在45%~85%，聚乙二醇在0%~15%，制品润滑，白晰，柔软，是无水的亲水性半固体，并带有珠光， 该制剂基质的特点是： ①无水，但具有水洗性，适于易水解的药物； ②在皮肤上的铺展性好，粘附性好，能形成封闭的薄膜； ③不易水解，不易酸败，主要作为类固醇药物肤轻松皮肤外用制剂的基质。三、软膏剂的处方设计 1.药物性质 2.基质性质 3.载药微粒 4.皮肤性质 5.软膏基质的评价与比较四、软膏剂的准备 制备方法 设备 油脂性基质：1、研磨法2、熔融法 1、少量：软膏刀、软膏板、乳钵；2、工业大量生产：软膏机； 乳剂型基质：乳化法 1、少量：乳钵；2、工业大量生产：胶体磨、乳膏机油脂性软膏的制法 一）研磨法（incorporationmethod） 将药物粉碎过筛，加入少量基质研磨混合，用递加法（geometricmethod）加入其余基质，研匀即得。 此法适用于不耐热药物。常用工具是乳钵乳捧、软膏板及软膏刀，大量制备用软膏机。 （二）熔融法（fusionmethod） 先将基质加温熔化，所需温度视基质及组成不同而异，一般先将高熔点基质熔化，然后加入低熔点基质，这样，已熔化的高熔点组分的余热可起到熔化低熔点组分的作用； 研细的药物视性质不同，或可以直接或间接溶解后逐渐加入，随加随搅拌，直至软膏冷却定形。新型真空软膏机乳化法（乳膏剂的制法） 一般包括熔化过程和乳化过程； 先将油溶性基质置水浴上于70℃~80℃熔化，再将药物（一般指热稳定的药物）溶于油； 如药物易溶于水，此时则将药物水溶液加热至80℃左右，在不断搅拌下缓缓加入熔化的油性基质中，保持此温度5~10分钟以防止熔点高的蜡先行结晶，继续搅拌至冷凝成均匀乳状半固体； 如果药物在水和油相中均不溶，则在最后添加至冷却的乳膏机制中，搅拌均匀。**软膏生产工艺流程图药物加入方法 （1）药物不溶于基质（粉碎、混悬） （2）药物可溶于基质某组分（溶解、混合） （3）药物可溶于基质中（溶解、混合） （4）半固体粘稠性药物（直接与基质混合） （5）低共熔组分（先共熔，再与基质混合） （6）中药浸出物（浓缩或稀释后与基质混合）O/W型乳膏基质处方实例 单硬脂酸甘油酯70g 硬脂酸112.5g 甘油85g 白凡士林85g 十二烷基硫酸钠10g 对羟基苯甲酸乙酯1g 蒸馏水加至1000g制法 取单硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸，置容器中加热熔化，保持80℃； 另取十二烷基硫酸钠、甘油、蒸馏水至另一容器中，加热至80℃，加对羟基苯甲酸乙酯， 溶解后缓缓加入上述油相中，按同一方向搅拌至呈白色细腻膏状，冷凝即得。O/W型软膏剂基质五、软膏剂的质量检查 （一）主药含量测定 （二）物理性质检测 （三）刺激性 （四）稳定性 （五）药物释放度及吸收搅拌桨法：搅拌桨250ml或1000ml圆底烧杯溶剂量900ml或100-250ml温度370C+/-0.50C6份样品的溶出量**Franz扩散池第二节眼膏剂 眼膏剂（Eyeointments）系指供眼用的灭菌半固体制剂，制备工艺与一般的软膏剂基本相同。 眼膏剂也有油脂性、乳剂型及凝胶型基质之分，但对其原材料要求，生产工艺及贮藏条件有特殊要求。 中国药典2005版 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 ，制备眼膏剂应在清洁、灭菌的环境下进行，严防微生物的污染； 所用器具、容器等须用适宜的方法清洁、灭菌，油性基质应经150℃灭菌至少1小时，所用的基质应纯净、均匀、细腻，便于药物分散和吸收，易涂布于眼部，对眼部无刺激； 不溶性药物应通过九号筛，才能用其制备混悬型眼膏剂。用于眼部手术或创伤的眼膏剂应灭菌或按无菌操作配制，并应按药典2005年版无菌检查法检查，不得加抑菌剂或抗氧剂。第三节凝胶剂 凝胶剂(Gels)：指药物与适宜的辅料制成均匀或混悬的透明或半透明的半固体制剂。供内服或外用。 药典定义上的凝胶剂包括内服的氢氧化铝凝胶、镁乳等等双相凝胶。凝胶形成机制 凝胶形成机制为：在药剂工艺中，凝胶的内部结构可以看做是胶体质点或高聚物分子相互联结，搭起类似架子状的空间网状结构。当温度改变（或加入非溶剂）时，溶胶或高分子溶液的大分子溶解度减小，分子彼此靠近，而大分子链很长，在彼此接近时，一个大分子与另一个大分子间同时在多处形成结合，形成空间网状结构。在这个网状结构的孔隙中填满了分散介质（水、油等液体或气体），而且介质不能自由行动，构成凝胶。 高分子物质的大分子性状不对称是产生凝胶的内在原因，分子质点越不对称，所需的浓度越低。而形成网络的聚合物具有一定的柔顺性，所以表现出弹性或粘弹性的半固体性质。**StructureofGelsTemperatureCrosslinking Lessmobile Moreelastic Moreresistive**水性凝胶基质 ①卡波姆(Carbomer)：卡波姆在水中分散形成浑浊的酸性溶液，加入NaOH或胺类物质（如三乙醇胺）或弱无机碱（如氨水），可中和卡波姆的酸性，诱发出其粘性形成凝胶剂。 ②纤维素类：纤维素衍生物在许多方面与天然树胶很相似，但不易受细菌或真菌的侵袭。 ③海藻酸钠：主要是由海藻酸的钠盐组成，可形成水性溶液。加入少量的可溶性钙盐后，即可形成稠厚的稳定的凝胶剂，这类钙盐可以是葡萄糖钙盐、酒石酸钙盐、枸橼酸钙盐，加入30%枸橼酸钙可形成稳定的水溶性凝胶基质。 ④皂土：是硅酸铝的水化胶体，在水中不溶解，但与8~10份水混合，可形成微碱性的类似凡士林的凝胶。**水凝胶剂的制备 药物溶于水：先溶于部分水或甘油中，其余处方配成凝胶基质，药物溶液混匀于基质中； 药物不溶于水：先少量水或甘油将其研细，分散，再混匀于凝胶基质中。**第四节栓剂**第四节栓剂 栓剂（suppositories）系指药物与适宜基质制成的具有一定形状，供人体腔道给药的固体状外用制剂。 栓剂在常温下为固体，塞入人体腔道后，在体温下能迅速软化、熔融或溶解于分泌液， 逐渐释放药物而产生局部或全身作用。** 栓剂的形状因使用腔道不同而异,也因使用腔道不同而有不同的名称,如肛门栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。 目前，常用的栓剂有直肠栓和阴道栓，后者主要用于阴道疾病的局部治疗作用。这两种栓剂的形状和大小各不相同。** （一）优良的基质应具下列要求: ①室温时具适宜硬度,当塞入腔道时不变形、不破碎。在体温下易软化、融化，能与体液混合或溶于体液； ②对粘膜无刺激性、无毒性、无过敏性； ③不因晶形的转化而影响栓剂的成型； ④基质熔点与凝固点间距不宜过大，油脂性基质酸价应在0.2以下，皂化价应在200～245间，碘价低于7； ⑤具有润湿或乳化能力，水值较高； ⑥适用于冷压法及热熔法制备栓剂，且易于脱模； ⑦性质稳定不妨碍主药的作用与含量测定。二、栓剂的基质及附加剂（二）油脂性基质 (1)可可豆脂 (2)半合成脂肪酸甘油酯（三）水溶性基质（1）甘油明胶（2）聚乙二醇类（3）聚山梨酯61（4）其他：聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类、泊洛沙姆（Poloxamer）等。（四）附加剂 (1)抗氧剂 (2)硬化剂 (3)吸收促进剂 (4)表面活性剂：增稠剂、乳化剂 (5)着色剂 (6)防腐剂 （一）全身作用的栓剂 用于全身作用的栓剂主要是肛门栓作用特点： ①可部分避免或全部避免口服药物的首过效应,降低副作用、发挥疗效； ②不受胃肠pH或酶的影响； ③可避免药物对胃肠粘膜的刺激； ④对不能吞服药物的病人可使用此类栓剂； ⑤不能口服的药物可制成此类栓剂。三、栓剂的处方设计栓剂直肠给药后的药物吸收有三条途径：①②③其中后两条途径可使药物避免肝脏首过效应。栓剂中的药物直肠淋巴系统胸导管体循环栓剂中的药物直肠上静脉系统肝门静脉体循环栓剂中的药物直肠中、下静脉和肛管静脉系统下腔静脉体循环**3.影响直肠药物吸收的因素 （1）基质的种类： （2）栓剂的种类 （3）栓剂基质的老化 （4）栓剂塞入的部位 （5）吸收促进剂 （6）药物理化性质** （二）局部作用的栓剂 起局部作用的肛门栓常用于通便、止血、止痒、止痛、痔疮及直肠炎等，用于阴道的栓剂主要是起局部作用。可用于抗菌消炎、月经失调、外阴阴道炎及外阴搔痒等， 阴道栓应调整pH约为4.5,与阴道正常pH接近,此酸度可抑制致病菌生长。 水溶性基质制成的栓剂因腔道中的液体量有限，使其溶解速度受限，释放药物缓慢，较脂肪性基质更有利于发挥局部药效，如甘油明胶基质常用于起局部杀虫、抗菌的阴道栓基质。** （一）药物与基质的混合方法 栓剂中药物加入后可溶于基质中，也可混悬于基质中。 （1）油溶性药物：可直接加入油脂性基质使之溶解； （2）水溶性药物：可加少量的水，用适量的羊毛脂吸收； （3）不溶性药物：先用适宜方法制成细粉，并全部通过六号筛。 根据施用腔道和使用目的的不同，制成各种适宜的形状。四、栓剂的制备：冷压法和热熔法**置换价 药物的重量与同体积基质重量的比值称为该药物对基质的置换价 DV=W／G-（M-W） G：纯基质平均栓重；M：含药栓的平均重量； W：每个栓剂的平均含药重量；**（1）冷压法（coldcompressionmethod） 此法采用制栓机制备，是将药物与基质的粉末置于冷却的容器内混合均匀，然后装入制栓模型机内压成一定形状的栓剂，即得。机压模型成型者较一致、美观。3.栓剂的制备**设备**（2）热熔法（fusionmethod） 热熔法应用较广泛：将计算量的基质锉末用水浴或蒸气浴加热熔化，勿使温度过高，然后按药物性质以不同方法加入药物混合均匀，倾入冷却并涂有润滑剂模型中至稍溢出模口为度。 放冷，待完全凝固后，削去溢出部分，开模取出。小量生产热熔后用手工灌模的方法。 一般用油脂性基质制备栓剂可采用任何一种方法，水溶性基质多采用热溶法。**热熔法栓剂模型****五、栓剂的质量评价 1、重量差异 2、融变时限 3、药物溶出速度和吸收试验 4、稳定性和刺激性试验**六、几种新型栓剂的介绍 1.中空栓剂 2.双层栓剂 3.微囊栓剂 4.渗透泵栓剂 5.不溶性栓剂**小结掌握软膏剂、眼膏剂、栓剂的含义和质量要求；软膏剂的常用基质、眼膏剂、栓剂的常用基质；掌握栓剂的置换价。熟悉软膏剂、栓剂的特点、制备方法、质量评价与包装储存；熟悉栓剂中药物吸收的途径及影响因素；了解凝胶剂的概念、常用基质、制备方法。第七章气雾剂、喷雾剂与粉雾剂（单独有一个PPT的，较好）**学习要点： 掌握气雾剂的含义、特点、分类、组成和质量要求。 熟悉气雾剂的制备方法与药物的吸收。 熟悉喷雾剂、吸入粉雾剂的含义和质量要求。**气雾剂（aerosol） 系指药物与适宜抛射剂封装于具有特制阀门系统的耐压容器中制成的制剂。 气雾剂可在呼吸道、皮肤或其他腔道起局部或全身作用。****气雾剂优点： （1）具有速效和定位作用； （2）药物密闭于容器内能保持药物清洁无菌，增加药物稳定性； （3）使用方便，避免药物在胃肠道破坏和肝脏首过效应； （4）剂量可用定量阀门准确控制。**分类 按分散系统分类 （1）溶液型 （2）混悬型 （3）乳剂型 按气雾剂组成 （1）二相 （2）三相按医疗用途分（1）呼吸道吸入（2）皮肤和粘膜用（3）空间消毒用**肺泡囊的数目估计达3～4亿，总表面积可达70～100平方米（一）肺部的吸收气雾剂的吸收**肺泡的微观 结构图 人力资源部组织结构图钢结构图纸会审六年级数学知识结构图单元知识结构图社区居委组织结构图 图1、肺泡的微观结构图。** （二）影响药物在呼吸系统分布的因素 1、呼吸的气流 2、微粒的大小 3、药物的性质**第二节气雾剂组成 抛射剂 药物与附加剂 耐压容器和阀门系统**一、抛射剂 抛射剂氟氯烷烃类碳氢化合物压缩气体**一、抛射剂 抛射剂用量溶液型：20％～70％皮肤用6％～10％混悬型：30％～45％乳剂型：8％～10％**二、药物与附加剂药物与附加剂药物：心血管药物、解痉药、烧伤用药、多肽类附加剂：潜溶剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、矫味、防腐剂**三、耐压容器和阀门系统耐压容器和阀门系统玻璃容器金属容器阀门系统**第三节气雾剂的制备 溶液型气雾剂 混悬型气雾剂 乳剂型气雾剂**气雾剂的制备工艺容器、阀门系统的处理与装配药物的配制与分装抛射剂的填充质量检查****质量要求 1、安全、漏气检查； 2、装量与异物检查； 3、喷射速度和喷出总量检查； 4、喷射总揿次与喷射主药含量检查； 5、喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定； 6、有效部位药物沉积量检查； 7、微生物限度； 8、无菌检查。**第四节喷雾剂 系指不含有抛射剂，借助手动泵的压力将 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 物以雾状等形态释出的制剂。分类：溶液型、乳液型、混悬型**Nebulizers（喷雾器）****第五节吸入粉雾剂 系指微粉化药物或载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。药物粒度控制在10µm以下，大多数微粒控制在5µm左右。** 目前，肺部释放的粉雾吸入给药剂型一般分为三种，即定量吸入气雾剂（MeteredDoseInhaler，MDI）、雾化吸入剂（Nebulizer）和可溶性干粉吸入剂（DryPowderInhaler，DPI）。**DryPowderInhalers（粉雾剂）**MeteredDoseInhalers(MDIs)** 2004年下半年，中国药科大学教授朱家璧教授率领的课 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 组在胰岛素粉雾吸入剂和重组人白介素-2粉雾吸入剂研究方面取得了新进展。目前课题组已经具备得到能达中国药典要求，有效部位沉积量大于20%的产品的条件，并且已经进入临床试验阶段；重组人白介素-2粉雾吸入剂是发挥局部作用的粉雾剂，已经具备达到中国药典要求，有效部位沉积量超过10%的要求，属于具有首创性的制剂学研究，同时也属于具有首创性的呼吸道微环境分布的研究。** 三个正在研究的热点粉雾剂： 胰岛素粉雾剂（肺吸入），研究单位是辉瑞/Inhale、阿拉迪姆（Aradigm）/Novo和阿斯特拉，适应症主要为糖尿病； 鲑降钙素粉雾剂（肺吸入），研究单位：Astra，适应症是用于骨质疏松伴有骨癌，或绝经后骨质疏松、高钙血症、恶性肿瘤性骨质溶解、变形性骨炎等； 妥布霉素粉雾剂（肺吸入），研究单位：PathoGenesis，适应症：用于囊性纤维化病人假单胞菌肺部感染。**国内外市场情况 自1990年美国Pharbita公司的硫酸沙丁胺醇粉雾剂（胶囊型）进入国内市场，迄今已有近十个粉雾剂品种进入国内市场，包括Glaxo公司的泡囊型粉雾剂—喘宁碟Diskhaler），Astra的贮库型粉雾剂—博列康尼“都保”（Turbuhaler）和普米克“都保”（Turbuhaler）等。并有复方制剂上市，如伯克纳（丙酸倍氯米松）和色甘酸钠粉雾剂、硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵复方粉雾剂等，粉雾剂的销售在吸入剂中的比例在逐年上升，粉雾剂产品的销售也呈历年上升的势头。 粉雾剂在国内临床应用疗效良好，受到医生和患者的欢迎，但其销售一直未能形成气候，这可能与国内尚未广泛接受吸入疗法的概念、加上公费医疗对药品价格的限制及相关企业的市场营销策略有关。** 值得注意的是，美国胰岛素粉雾剂的研发最近碰到较大的问题：动物实验表明，在给予长期用药后，肺癌的发病率显著增加，尽管目前还不能确定是由药物引起的，还是肺部给药的剂型本身引起的，但该品种的开发也因而在进入Ⅲ期临床后就停止了。Thankyou图1、肺泡的微观结构图。