中国早期胃癌筛查流程专家共识意见_草案_2017年_上海_杜奕奇

ChinJGastroenterol，2018，Vol．23，No.2·共识与指南·中国早期胃癌筛查流程专家共识意见(草案)(2017年，上海)*国家消化系统疾病临床医学研究中心中华医学会消化内镜学分会中华医学会健康管理学分会中国医师协会内镜医师分会消化内镜专业委员会中国医师协会内镜医师分会消化内镜健康管理与体检专业委员会国家消化内镜质控中心中国抗癌协会肿瘤内镜学专业委员会DOI:10．3969/j．issn．1008-7125．2018．02．007*本文共同通信作者，李兆申，海军军医大学长海医院，Email:zhaoshenli@hotmail．com;王贵齐，中国医学科学院肿瘤医院，Email:wangguiq@126．com;张澍田，首都医科大学附属北京友谊医院，Email:zhangst@bddc-bfh．com．cn;令狐恩强，中国人民解放军总医院，Email:linghuenqiang@vip．sina．com一、前言胃癌是常见的消化道肿瘤之一，严重威胁人类的生命健康。近数十年来，随着人们生活条件的改善、良好饮食习惯的形成、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)的根除等因素，胃癌发病率总体有所下降，但其发病率在全球仍高居男性肿瘤第四位，死亡率位居第三位，男性发病率为女性的2倍［1-2］。我国是胃癌高发国家，根据2015年中国癌症数据报告，我国每年胃癌预估新发病例为67．9万例，死亡病例49．8万例，其发病率和死亡率在恶性肿瘤中均高居第二位，我国胃癌新发病例和死亡病例约占全球42．6%和45．0%［3］。因此，降低我国胃癌的发病率和病死率是亟待解决的重大公共健康问题，也符合我国人民日益增长的美好生活需求。目前我国发现的胃癌约90%属于进展期，而胃癌的预后与诊治时机密切相关，进展期胃癌即使接受了外科手术治疗，5年生存率仍低于30%［4］，而早期胃癌治疗后5年生存率可超过90%，甚至达到治愈的效果［5］。但我国早期胃癌的诊治率低于10%，远低于日本(70%)和韩国(50%)［6］。《中国癌症防治三年行动计划(2015—2017年)》明确指出，在我国需要推广和完善癌症筛查和早诊早治策略，扩大癌症筛查和早诊早治覆盖面，力争重点地区、重点癌症早诊率达到50%。因此，在自然人群中推行早期胃癌筛查措施和高危人群进行内镜精查策略，是改变我国胃癌诊治严峻形势的可行且高效的途径。然而，国际上仅韩国和日本具有比较完善的胃癌预防和筛查体系［7］。我国尚缺乏针对早期胃癌筛查流程的共识意见。为进一步落实健康中国战略，2017年12月22日，由国家消化系统疾病临床医学研究中心(上海)牵头，联合中华医学会消化内镜学分会/健康管理学分会、中国医师协会内镜医师分会消化内镜专业委员会/消化内镜健康管理与体检专业委员会、国家消化内镜质控中心和中国抗癌协会肿瘤内镜学专业委员会，组织我国消化、内镜、肿瘤、健康管理等多学科专家，在2014年制定的《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见(2014年4月·长沙)》［8］的基础上，进一步细化并确立适合我国国情的早期胃癌筛查流程，联合制定本共识意见。二、筛查对象我国胃癌在自然人群中的发病率约为31．28/10万，其中男性发病率为42．93/10万，女性为19．03/10万［9］。目前尚缺乏简便、有效的诊断方法进行全体人群普查，我国尚未推行大规模人群胃癌筛查计划。胃镜检查是诊断胃癌的金标准，但因其属侵入性检查、费用较高、需投入大量人力资源、人群接受度较低，难以用于我国胃癌的大规模普查。东亚其他胃癌高发区国家曾提出将胃镜用于胃癌筛查，但发现普通人群参与度不高，医疗资源相对不足，无法对全体自然人群进行胃癌普查［10］。既往筛查对象多采用“高危人群”的概念，但容易引起混淆，目前国外已采用“胃癌风险人群”或“胃癌筛查目标人群”的提法。因此，只有针对胃癌风险人群进行筛查，才是行之有效的方法。胃癌的病死率随年龄的增长而增加，＜40岁处于较低水平，≥40岁快速上升。多数亚洲国家设定40～45岁为胃癌筛查的起始临界年龄，胃癌高发地区如日本、韩国等将胃癌筛查年龄提前至40岁［11］。我国40岁以上人群胃癌发生率显著上升，因此建议以40岁作为胃癌筛查的起始年龄。约半数胃癌患者可无报警症状，早期胃癌一般无特异性症状，因此不应无特异性症状而排除筛查对象［12］。根据我国国情和胃癌流行病学资料，并参照《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见(2014年4月·长沙)》［8］，确定我国胃癌筛查目标人群的定义为年龄≥40岁，且符合下列任一条者:1．胃癌高发地区人群;2．Hp感染者;3．既往患有慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、手术后残胃、肥厚性胃炎、恶性贫血等胃癌前疾病;4．胃癌患者一级亲属;5．存在胃癌其他风险因素(如摄入高盐、腌制饮食、吸烟、重度饮酒等)。三、筛查方法1．血清学筛查·29·胃肠病学2018年第23卷第2期(1)血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)检测PG是胃蛋白酶的无活性前体。根据生物化学和免疫活性特征，PG可分为PGⅠ和PGⅡ2种亚型。PGⅠ主要由胃体和胃底腺的主细胞和颈黏液细胞分泌，而PGⅡ除由胃底腺分泌外，胃窦幽门腺和近端十二指肠Brunner腺亦可分泌［13-14］。PG是反映胃体、胃窦黏膜外分泌功能的良好指标，可称之为“血清学活检”［15］。当胃黏膜发生萎缩时，血清PGⅠ水平和(或)PGⅠ/Ⅱ比值(PGＲ)降低。有研究认为，将PGⅠ≤70μg/L且PGＲ≤3(不同检测产品的参考值范围不同)作为针对无症状健康人群的胃癌筛查界限值，具有较好的筛查效果［16-17］。(2)血清胃泌素-17(gastrin-17，G-17)检测G-17是由胃窦G细胞合成和分泌的酰胺化胃泌素［18］，主要生理功能为刺激胃酸分泌、促进胃黏膜细胞增殖和分化，其在人体中的含量占有生物活性胃泌素总量的90%以上［19］。G-17是反映胃窦内分泌功能的敏感指标之一，可提示胃窦黏膜萎缩状况或是否存在异常增殖，血清G-17水平取决于胃内酸度和胃窦G细胞数量，G-17本身在胃癌的发生、发展过程中亦有促进作用。有研究 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明，血清G-17水平升高可提示存在胃癌发生风险［20-21］。有研究认为，血清G-17联合PG检测可提高诊断胃癌的价值［22-23］。(3)Hp感染检测Hp已于1994年被WHO的国际癌症研究机构(IACＲ)列为人胃癌的第Ⅰ类致癌原［24］。目前认为Hp感染是肠型胃癌(占胃癌绝大多数)发生的必要条件，但并不是惟一条件［25-26］。胃癌的发生是Hp感染、遗传因素和环境因素共同作用的结果，环境因素在胃癌发生中的作用次于Hp感染［27-28］。因此，在胃癌的筛查流程中，Hp感染检测已成为必要的筛查方法之一。①血清Hp抗体检测:通常检测的Hp抗体是针对尿素酶IgG，可反映一段时间内Hp感染情况，部分试剂盒可同时检测CagA和VacA抗体(区分Hp毒力)［29］。Hp血清学检测主要适用于流行病学调查，胃黏膜严重萎缩的患者存在Hp检测干扰因素或胃黏膜Hp菌量较少，此时采用其他检测方法(如快速尿素酶试验、病理活检染色等)可能会导致假阴性结果，而血清学检测则不受这些因素的影响［30］。血清学Hp检测可与PG、G-17检测同时进行，避免了留取粪便(Hp粪便抗原检测)、胃黏膜活检等其他Hp检测方法导致的依从性下降，因而更适用于胃癌筛查。②尿素呼气试验(UBT):UBT包括13C-UBT和14C-UBT，是临床最常应用的非侵入性试验，具有准确性相对较高、操作方便和不受Hp在胃内灶性分布影响等优点［30］。对于部分Hp抗体阳性者但又不能确定是否有Hp现症感染时，UBT是有效的补充检测方法，适用于有条件的地区开展。(4)血清肿瘤标记物检测目前常用的肿瘤标记物包括癌胚抗原(CEA)、CA19-9、CA72-4、CA125、CA242等，但在进展期胃癌中的阳性率仅为20%～30%，在早期胃癌中的阳性率低于10%，筛查早期胃癌的价值有限，因此不建议作为胃癌筛查的方法。血清胃癌相关抗原MG7-Ag是我国自主发现的胃癌肿瘤标记物，MG7抗原在胃癌前疾病、胃癌前病变和胃癌的阳性率分别为40．5%、61．0%和94．0%，且胃癌前病变中MG7抗原的假阳性率仅为12．8%，可能提示胃癌的高风险［31］。MG7抗原作为单一生物标记物诊断胃癌的敏感性和特异性均较高，需进一步开展临床研究，评估其在早期胃癌筛查中的价值。2．内镜筛查(1)电子胃镜筛查尽管胃镜及其活检是目前诊断胃癌的金标准，但胃镜检查依赖设备和内镜医师资源，且内镜检查费用相对较高、具有一定痛苦，导致患者接受度较差，即使对日本等发达国家而言，尚未实现应用内镜行大规模胃癌筛查［5］。普通内镜适用于发现进展期胃癌，对早期胃癌的检出率较低，早期胃癌的发现更依赖于检查者的内镜操作经验以及电子、化学染色和放大内镜设备。因此，首先采用非侵入性诊断方法筛选出胃癌高风险人群，继而进行有目的的内镜下精查是更为可行的筛查策略。上消化道钡餐筛查因阳性率低，且X射线具有放射性而不推荐用于胃癌筛查。(2)磁控胶囊胃镜筛查由于胃腔较大，常规的被动式小肠胶囊内镜并不适用于胃部疾病的诊断，目前应用成熟的技术是磁控胶囊内镜(magnetically-controlledcapsuleendoscopy，MCE)，其是将胶囊内镜技术和磁控技术成功结合的新一代主动式胶囊内镜，具有全程无痛苦、便捷、诊断准确性高的优点。目前临床广泛应用的MCE主要是我国自主研发的安翰磁控胶囊胃镜系统。通过有效的胃准备和磁控操作技术，MCE对胃病变的诊断可实现与常规电子胃镜高度一致的准确性［32］。近期多项针对国产MCE的研究［33-35］表明，与传统电子胃镜相比，MCE对胃病诊断的敏感性为90%～92%，特异性为90%～95%，与胃镜检查结果的一致性为95%～98%。MCE诊断胃内病变(包括溃疡、息肉、黏膜下隆起等)的敏感性为90．4%，特异性为94．7%，准确性为93．4%，且安全舒适，患者的接受度高达96%［36］。针对无症状人群体检行MCE的大样本研究发现，胃癌检出率达2．2‰，45岁以上人群检出率可达6．7‰，癌症检出率已达到日韩电子胃镜筛查的水平，且人群接受度高，无严重并发症发生。因此，MCE对于胃癌风险人群是一种可供选择的筛查方式，有助于发现胃癌前病变或状态，可用于自然人群的胃癌大规模筛查［37］。(3)高清内镜精查早期胃癌的内镜下精查应以普通白光内镜检查为基础，可全面清晰地观察整个胃黏膜，熟悉早期胃癌的黏膜特征，·39·ChinJGastroenterol，2018，Vol．23，No.2发现局部黏膜颜色、表面结构改变等可疑病灶，可根据各医院设备状况和医师经验，灵活运用色素内镜、电子染色内镜、放大内镜、共聚焦激光显微内镜等特殊内镜检查技术，以强化早期胃癌的内镜下表现，不但可提高早期胃癌的检出率，而且还能提供病变深度、范围、组织病理学等信息。同时，充分的检查前准备(包括口服黏液祛除剂如链霉蛋白酶等、祛泡剂如西甲硅油等、局麻或镇静)亦是提高早期胃癌检出率的基础。详尽的内镜精查方法和早期胃癌分型可参考《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见(2014年4月·长沙)》［8］。四、胃癌筛查策略研究既往将血清PG与Hp抗体联合(即ABC法)用于评估胃癌的发生风险，可筛查出胃癌高风险人群。该法将PGⅠ≤70μg/L且PGＲ≤3界定为PG阳性，血清Hp抗体滴度≥30U/mL界定为Hp阳性。根据血清学检测结果，将筛查人群分为A组［Hp(-)PG(-)］、B组［Hp(+)PG(-)］、C组［Hp(+)PG(+)］和D组［Hp(-)PG(+)］，A、B、C、D组4组的胃癌发生风险逐渐升高［38-40］。近期国内一项联合PGⅠ、PGⅡ、PGＲ、Hp抗体和G-17共5项血清学指标作为胃癌筛查策略的研究［41］表明，PGⅠ和PGＲ降低与胃癌高风险相关，而G-17水平＜0．5pmol/L和＞4．7pmol/L均与胃癌高风险相关，提示联合多项血清学指标的筛查策略有助于筛选出胃癌高风险人群。即使在Hp感染率较低的西方人群，采用PG为主的血清学筛查在提高胃癌筛查效果和降低医疗成本方面也具有明显优势。对美国50岁以上人群采用血清PG筛查策略可减少约26．4%的胃癌发生风险，采用内镜筛查策略可减少21．2%的风险，血清学检测同时联合内镜检查的筛查策略具有更好的成本-效益比［42］。五、新型胃癌筛查评分系统根据前述“年龄+高危因素”定义所限定的胃癌“高危人群”，实际上胃癌/早期胃癌的检出率并不高，如何进一步提高筛查方法的检验效能是目前迫切需要解决的问题。既往采用的胃癌高危人群评分系统均为“定性”评分，如血清ABC法采用阳性/阴性判断。事实上，不同检测方法的结果意义即“权重”不同，如能对不同的检测项目赋予一定的分值，从而采用“定量”评分方法，则有助于“精准”筛选出真正意义上的胃癌高危人群。PG、G-17等指标的检测界值均参考国外标准，并不完全适用于我国人群，因此需制定一套适合我国国情的胃癌高危人群评分系统。近期，国家消化系统疾病临床医学研究中心(上海)开展了一项全国120余家医院参与的大数据、多中心临床研究，对近15000名胃癌风险人群进行了血清PG、G-17和Hp抗体的检测，所有筛查对象均接受内镜检查。结果表明，当PGＲ＜3．89、G-17＞1．50pmol/L时，胃癌的发生风险显著增高，这为建立新的胃癌风险人群筛查评分系统奠定了基础。经统计学 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 ，在胃癌风险人群中，年龄、性别、Hp抗体、PG、G-17是与胃癌发生最相关的5个因素，分别予以不同的分值，可反映胃癌的发生风险。在上述研究的基础上，建立了新型胃癌筛查评分系统(表1)，该系统包含5个变量，总分为0～23分，根据分值可将胃癌筛查目标人群分为3个等级:胃癌高危人群(17～23分)，胃癌发生风险极高;胃癌中危人群(12～16分)，有一定胃癌发生风险;胃癌低危人群(0～11分)，胃癌发生风险一般。通过5000余例的验证队列筛查结果证实，采用新型评分系统筛查胃癌的效能显著提高。在新型胃癌筛查评分系统中，年龄、性别、Hp抗体、PG和G-17共5项变量被赋予了不同的分值(权重)，分值的来源基于近15000例胃癌风险人群的研究结果。对于环境(饮食和烟酒)和遗传(胃癌家族史)两大风险因素的评估发现，因这两项因素亦是胃癌筛查目标人群［8］中癌前疾病人群的危险因素，因此对胃癌和胃癌前疾病的区分能力有限，经统计学分析后未纳入新型胃癌筛查评分系统。同样的原理适用于Hp感染，该项也属于传统的胃癌筛查目标人群，但经统计其分值仅轻微提升(列为1分)。而PGＲ较PGⅠ的意义更大，与G-17一起作为新增加的定量评分项目，其分值充分反映出胃癌的发生风险，与年龄和性别这两大因素一起构成了新型评分系统的基础，这也是有别于既往胃癌风险评分系统之处。六、早期胃癌筛查的建议流程采用新型胃癌筛查评分系统可显著提高筛查效率，对胃癌发生风险最高的人群采取内镜精查策略，从而提高早期胃癌诊断率，同时可对相对低风险人群采取适合的随访策略，节约医疗资源。参考国内外既往胃癌筛查方法，结合国内最新的临床证据，推荐的早期胃癌筛查流程见图1。表1新型胃癌筛查评分系统变量名称分类分值年龄(岁)40～49050～59560～696＞6910性别女0男4Hp感染无0有1PGＲ≥3．890＜3．893G-17(pmol/L)＜1．5001．50～5．703＞5．705·49·胃肠病学2018年第23卷第2期*ESD指内镜黏膜下剥离术(endoscopicsubmucosaldissection)图1早期胃癌筛查的推荐流程参与本共识意见制定的专家:李兆申(海军军医大学长海医院)，白书忠(中国健康促进基金会)，王贵齐(中国医学科学院肿瘤医院)，张澍田(首都医科大学附属北京友谊医院)，令狐恩强(中国人民解放军总医院)，袁媛(中国医科大学第一临床学院)，姒健敏(浙江大学医学院附属邵逸夫医院)，吕宾(浙江省中医院)，于红刚(武汉大学人民医院)，邹多武(海军军医大学长海医院)，党彤(包头医学院第二附属医院)，孙明军(中国医科大学附属第一医院)，杨玉秀(河南省人民医院)，刘思德(南方医科大学南方医院)，郭强(云南省第一人民医院)，吕农华(南昌大学第一附属医院)，张国新(江苏省人民医院)，陈卫昌(苏州大学附属第一医院)，许建明(安徽医科大学第一附属医院)，张开光(安徽省立医院)，和水祥(西安交通大学第一附属医院)，李良平(四川省人民医院)，何兴祥(广东药科大学附属第一医院)，王雯(南京军区福州总医院)，徐卸古(中国健康促进基金会)，曾强(中国人民解放军总医院健康管理研究院)，陈刚(中国健康促进基金会)，范竹萍(上海交通大学医学院附属仁济医院)，宋震亚(浙江大学医学院附属第二医院)，刘玉萍(四川省人民医院)，洪海鸥(安徽省立医院)，游苏宁(中华医学会继续教育部)，仇晓华(《胃肠病学》编辑部)，冯缨(《中华消化杂志》编辑部)，唐涌进(《中华消化内镜杂志》编辑部)，付晓霞(《中华健康管理学杂志》编辑部)，郭学刚(空军军医大学西京医院)，金震东(海军军医大学长海医院)，邹晓平(南京大学医学院附属鼓楼医院)，戈之铮(上海交通大学医学院附属仁济医院)，王邦茂(天津医科大学总医院)，姜慧卿(河北医科大学第二医院)，任旭(黑龙江省医院)，周平红(复旦大学附属中山医院)，李延青(山东大学齐鲁医院)，刘俊(华中科技大学同济医学院附属协和医院)，李汛(兰州大学第一医院)，徐红(吉林大学白求恩第一医院)，梅浙川(重庆医科大学附属第二医院)，陈卫刚(石河子大学医学院第一附属医院)，任建林(厦门大学附属中山医院)，柴宁莉(中国人民解放军总医院)，杜奕奇(海军军医大学长海医院)，廖专(海军军医大学长海医院)，王洛伟(海军军医大学长海医院)，蔡全才(海军军医大学长海医院)主要起草者:杜奕奇(海军军医大学长海医院)，蔡全才(海军军医大学长海医院)，廖专(海军军医大学长海医院)，方军(武汉大学中南医院)，朱春平(海军军医大学长海医院)参考文献1TorreLA，BrayF，SiegelＲL，etal．Globalcancerstatistics，2012［J］．CACancerJClin，2015，65(2):87-108．2FerlayJ，SoerjomataramI，DikshitＲ，etal．Cancerincidenceandmortalityworldwide:sources，methodsandmajorpatternsinGLOBOCAN2012［J］．IntJCancer，2015，136(5):E359-E386．3ChenW，ZhengＲ，BaadePD，etal．CancerstatisticsinChina，2015［J］．CACancerJClin，2016，66(2):115-132．4KataiH，IshikawaT，AkazawaK，etal．Five-yearsurvivalanalysisofsurgicallyresectedgastriccancercasesinJapan:aretrospectiveanalysisofmorethan100，000patientsfromthenationwideregistryoftheJapaneseGastricCancerAssociation(2001-2007)［J］．GastricCancer，·59·ChinJGastroenterol，2018，Vol．23，No.22018，21(1):144-154．5SumiyamaK．PastandcurrenttrendsinendoscopicdiagnosisforearlystagegastriccancerinJapan［J］．GastricCancer，2017，20(3):20-27．6ＲenW，YuJ，ZhangZM，etal．Misseddiagnosisofearlygastriccancerorhigh-gradeintraepithelialneoplasia［J］．WorldJGastroenterol，2013，19(13):2092-2096．7GotoＲ，HamashimaC，MunS，etal．WhyscreeningratesvarybetweenKoreaandJapan--differencesbetweentwonationalhealthcaresystems［J］．AsianPacJCancerPrev，2015，16(12):395-400．8中华医学会消化内镜学分会;中国抗癌协会肿瘤内镜学专业委员会．中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见(2014年4月·长沙)［J］．胃肠病学，2014，19(7):408-427．9左婷婷，郑荣寿，曾红梅，等．中国胃癌流行病学现状［J］．中国肿瘤临床，2017，44(1):52-58．10HamashimaC，GotoＲ．PotentialcapacityofendoscopicscreeningforgastriccancerinJapan［J］．CancerSci，2017，108(1):101-107．11LeungWK，WuMS，KakugawaY，etal．ScreeningforgastriccancerinAsia:currentevidenceandpractice［J］．LancetOncol，2008，9(3):279-287．12BaiY，LiZS，ZouDW，etal．AlarmfeaturesandageforpredictinguppergastrointestinalmalignancyinChinesepatientswithdyspepsiawithhighbackgroundprevalenceofHelicobacterpyloriinfectionanduppergastrointestinalmalignancy:anendoscopicdatabasereviewof102，665patientsfrom1996to2006［J］．Gut，2010，59(6):722-728．13SamloffIM，VarisK，IhamakiT，etal．ＲelationshipsamongserumpepsinogenⅠ，serumpepsinogenⅡ，andgastricmucosalhistology．Astudyinrelativesofpatientswithperniciousanemia［J］．Gastroenterology，1982，83(1):204-209．14SamloffIM．CellularlocalizationofgroupⅠpepsinogensinhumangastricmucosabyimmunofluorescence［J］．Gastroenterology，1971，61(2):185-188．15MikiK，IchinoseM，ShimizuA，etal．Serumpepsinogensasascreeningtestofextensivechronicgastritis［J］．GastroenterolJpn，1987，22(2):133-141．16KitaharaF，KobayashiK，SatoT，etal．Accuracyofscreeningforgastriccancerusingserumpepsinogenconcentrations［J］．Gut，1999，44(5):693-697．17MikiK．Gastriccancerscreeningusingtheserumpepsinogentestmethod［J］．GastricCancer，2006，9(4):245-253．18SawadaM，DickinsonCJ．TheGcell［J］．AnnuＲevPhysiol，1997，59(3):273-298．19WatsonSA，GrabowskaAM，El-ZaatariM，etal．Gastrin-activeparticipantorbystanderingastriccarcinogenesis?［J］．NatＲevCancer，2006，6(12):936-946．20SunL，TuH，LiuJ，etal．Acomprehensiveevaluationoffastingserumgastrin-17asapredictorofdiseasedstomachinChinesepopulation［J］．ScandJGastroenterol，2014，49(10):1164-1172．21KonturekSJ，StarzynskaT，KonturekPC，etal．HelicobacterpyloriandCagAstatus，serumgastrin，interleukin-8andgastricacidsecretioningastriccancer［J］．ScandJGastroenterol，2002，37(8):891-898．22ShiotaniA，IishiH，UedoN，etal．Histologicandserumriskmarkersfornoncardiaearlygastriccancer［J］．IntJCancer，2005，115(3):463-469．23朱春平，赵建业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