pre reading—肠道菌群与代谢性疾病

肠道菌群与代谢性疾病—从基础到临床肠道菌群研究历程1.PerspectBiolMed.1992;35(2):251-260.2.ProcNatlAcadSciUSA.2004;101(44):15718-15723.3.ProcNatlAcadSciUSA.2005;102(31):11070-5.4.Nature.2006;444(7122):1022-3.5.Nature.2010;464(7285):59–65.6.TheISMEJournal.2012;6:1415–1426.7.NatMed.2013;19(11):1374-5.1886年首次发现大肠杆菌及其对消化的作用，开始对肠道微生物与人体健康关系的探索1992年首次提出肠道菌群是“被忽略的人体器官”，认识到肠道菌群对宿主生理病理的重要性JeffreyGordon2004年2005年2006年肠道菌群有助于宿主从食物中获得更多能量肥胖和瘦小鼠的肠道菌群不同肥胖病人拟杆菌门下降，厚壁菌门上升PeerBork2010年2012年建立人肠道微生物基因集2型糖尿病患者肠道菌群较正常人表现出不同的肠型JeffreyGordon2013年菌群移植：菌群和饮食的交互作用开启肠道菌群与肥胖、糖尿病等代谢性疾病的研究热潮Science杂志2011年度十大科学突破研究创新性肠道菌群干预方法逐渐被研究者接受2013年至今，肠道菌群研究受到极大关注2015年内分泌领域十大热点话题之一：肥胖和2型糖尿病领域的新探索—肠道菌群的构成Banting奖：肠道信息的破译驱动治疗革新改变肠道菌群可预防结肠癌肠道菌群与抑郁症的关系粪便菌群移植：改善代谢新途径作者/发表时间国家研究设计主要结论Kalliomäkietal.2008芬兰前瞻性队列研究：超重（n=25）和正常体重(n=24)幼儿•相对于超重幼儿，正常体重幼儿双歧杆菌增多，金黄色葡萄球菌减少Stsepetovaetal.2011爱沙尼亚横断面研究：肥胖和非肥胖成年人(n=61)•双歧杆菌与BMI正相关•副干酪乳杆菌与FBG负相关•发酵乳杆菌与FBG负相关Millionetal.2012法国病例对照研究：肥胖（n=48）和非肥胖（n=67）成年人•副干酪乳杆菌、植物乳杆菌、动物双歧杆菌与正常体重相关•罗氏乳杆菌与肥胖相关Simõesetal.2013芬兰横断面研究：肥胖和非肥胖成年单卵双胞胎(n=20)•正常体重、超重、肥胖各组中细菌计数无区别肠道菌群与肥胖相关的临床研究证据AdvNutr.2016;7(1):90–101.肥胖糖尿病心血管疾病脂肪肝研究设计方法菌群改变菌门或菌纲菌属或菌种糖尿病vs非糖尿病（n=18vsn=18）实时PCR减少：厚壁菌门（主要是梭菌纲）增多：β变形菌纲-糖尿病vs非糖尿病（n=16vsn=12）实时PCR-减少：双歧杆菌属、普通拟杆菌增多：粪便拟杆菌糖尿病vs非糖尿病（n=71vsn=74）鸟枪法测序-减少：直肠真杆菌、柔嫩梭菌、小肠罗氏菌增多：多枝梭菌、迟缓埃格特菌、大肠杆菌、脱硫弧菌属糖尿病vs非糖尿病（n=53vsn=43）鸟枪法测序-减少：梭菌属某菌种，罗氏菌属增多：乳杆菌某菌种、梭状梭菌糖尿病前期vs非糖尿病（n=64vsn=44）16srDNA测序-减少：柔嫩梭菌、Akkermansiamuciniphila糖尿病vs糖尿病前期（n=13vsn=64）16srDNA测序-减少：拟杆菌属肠道菌群与T2DM相关的临床研究汇总PediatrRes.2015;77(1-2):236-44.肥胖糖尿病心血管疾病脂肪肝NatCommun.2012;3:1245.动脉粥样硬化患者真杆菌属明显减少，且与LDL、胆固醇负相关相对丰度真杆菌属对照动脉粥样硬化P<0.05Spearman相关分析TGCRPWBCLDL胆固醇HDL各种菌属与临床指标的相关性•比较动脉粥样硬化患者（n=12）和无动脉粥样硬化对照人群（n=13）的粪便样本肥胖糖尿病心血管疾病脂肪肝真杆菌属罗氏菌属Parabacteroides菌梭菌属未分类丹毒丝菌属未分类梭菌目Anaerotruncus菌氨基酸球菌属Akkermansia菌Akkermansia菌Odoribacter菌消化链球菌菌属Hepatology.2016;63(3):764-75.拟杆菌属P=0.018NAFLD患者拟杆菌属、瘤胃球菌属随肝纤维化程度加重而增多P=0.037瘤胃球菌属拟杆菌属相对含量（%）瘤胃球菌属相对含量（%）瘤胃球菌属：厚壁菌门某菌属NAFLD：非酒精性脂肪性肝病NASH：非酒精性脂肪性肝炎F0=无纤维化，F1=窦周或肝门纤维化，F2=窦周和肝门纤维化P=0.018相关性分析显示：拟杆菌属与NASH的发生独立相关，瘤胃球菌属与肝纤维化独立相关•比较57例不同病情程度NAFLD患者的粪便样本肥胖糖尿病心血管疾病脂肪肝肠道菌群细菌代谢产物细菌成分SCFA次级胆汁酸TMA作用于碳水化合物作用于初级胆汁酸作用于胆碱LPS局部和系统炎症代谢疾病GLP-1、GLP-2、PYY能量储存GLP-1、FGF-19TMAOASCVD调节代谢调节代谢肥胖（丁酸、乙酸、丙酸）GPR41/43FXR、TGR5肝内氧化活化巨噬细胞抑制胆固醇逆转录酶肠道通透性升高入血胰岛素抵抗肥胖SCFA：短链脂肪酸TMA：三甲胺TMAO：氧化三甲胺LPS：脂多糖ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病GPR41/43：G蛋白偶联受体FXR：法尼醇受体，属于胆汁酸天然受体TGR-5：胆汁酸G-蛋白偶联受体5GLP-2：胰高血糖素样肽-2，由小肠L细胞分泌，可促进小肠粘膜生长发育PYY：胃肠激素肽YY，可抑制胃酸分泌，延缓胃排空，减少食物摄入肠道菌群引起代谢疾病的可能 机制 综治信访维稳工作机制反恐怖工作机制企业员工晋升机制公司员工晋升机制员工晋升机制图 1.Gastroenterology.2014;146(6):1525–1533.3.JClinEndocrinolMetab.2016:jc20154251.2.AnnuRevMed.2015;66:343-59.饮食肠道菌群分泌胆汁酸胰岛素分泌增加脂肪生成GLP-1，PYY，GLP-2供给营养FXR，TGR5GLP-1，FGF-19次级胆汁酸SCFA异常SCFA循环中LPS↑LeakGut系统炎症结合胆汁酸↑次级胆汁酸↓胰岛素抵抗↑肥胖及相关疾病高脂饮食肠道菌群改变GPR41/43TMATMAOASCVD活化巨噬细胞抑制胆固醇逆转录模式图SCFA：短链脂肪酸TMA：三甲胺TMAO：氧化三甲胺LPS：脂多糖ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病FXR：胆汁酸受体TGR5：胆汁酸G-蛋白偶联受体5肠道菌群引起T1DM发病的可能机制ABCD肠道通透性增高小肠上皮细胞A肠道菌相关抗原B肠道菌代谢产物如丁酸C肠道菌相关成分如脂多糖、鞭毛等D肠道菌直接导致肠道通透性增高树突状细胞炎症抗原呈递至自身反应T细胞活化的自身反应T细胞胰腺β细胞破坏T1DMPharmacologicalResearch.2015;98:9-15.肠道菌群改变Claudin：连接蛋白ZO1：人紧密连接蛋白1E-cadherin：上皮细胞钙粘蛋白β-catenin：β-连环蛋白GPCR：G蛋白耦联受体TLR：Toll样受体•运动、饮食等生活方式干预，可提高肠道菌群多样性，改善代谢•益生菌、益生元可改善、平衡宿主肠道菌群，促进有益菌的生长•部分抗生素可以抑制有害菌，减少细菌毒素和炎症水平，改善肝内脂质代谢•二甲双胍和阿卡波糖作为降糖药物，可通过改变肠道菌群，发挥调节糖脂代谢的功能•粪便菌群移植主要是将代谢健康供体的肠道菌群移植入受体，改变菌群构成，改善代谢基于肠道菌群的干预基于肠道菌群的干预措施生活方式干预益生菌益生元降糖药物抗生素粪便菌群移植其他肠道菌群相关研究进展肠道菌群大脑皮肤肠道骨骼行为异常帕金森阿尔茨海默儿童自闭症肠道菌群改变引起脑源性神经营养因子（BDNF）改变1.Plosone,2013,8(7):e68322.2.MovDisord.2015;30(3):350-8.3.BenefMicrobes.2014;5(3):235-46.4.PlosOne.2013;8(7):e68322.5.EurJClinMicrobiolInfectDis.2014;33(8):1381-1390.6.CurrOpinRheumatol.2015;27(4):388-96.7.WorldJGastroenterol.2016;22(7):2219-41.普氏菌属丰度降低与蓝藻细菌有关普氏菌属、粪球菌等菌种丰度降低肠道肿瘤炎症性肠病肠易激综合征梭杆菌升高，结肠癌的潜在标志物与变形菌门显著增加，拟杆菌属和柔嫩梭菌属显著减少有关乳杆菌、双歧杆菌丰度降低，梭杆菌、链球菌、克雷白杆菌丰度增高包括过敏性湿疹和过敏性紫癜，与双歧杆菌/大肠杆菌比值降低有关过敏性湿疹过敏性紫癜骨质疏松肠道菌群改变，导致骨中炎症因子表达增多，引起骨代谢异常衰老与厚壁菌门中梭菌IV菌种丰度降低相关