MODY的临床诊断与治疗

张磊上海市第六人民医院内分泌代谢科上海市糖尿病临床医学中心上海市糖尿病研究所MODY的临床诊断和治疗病例女性，51岁21岁首次怀孕时被确诊1型糖尿病确诊之日一直使用胰岛素使用诺和锐30，平均约40U/d(0.6U/kg)无其他药物使用史，也从没有因糖尿病住院过。曾服用过二甲双胍500mgBID。加用二甲双胍期间，血糖控制未见改善2009年1月，患者去美国度假时未携带胰岛素，胰岛素停用3周。令人惊讶的是，患者未见任何不适，也没有发生因酮症入院的情况BMI为22.5kg/m2病例病例—糖尿病家族史患者的糖尿病分型MODY3（HNF1-α基因突变）青少年发病的成年型糖尿病（Maturity-onsetDiabetesoftheYoung,MODY）1960年，美国Fajan及Conn报道了一组在非肥胖青少年DM患者，在确诊多年观察中发些无需使用INS即可达到良好代谢控制1974年，英国Tattersal等报道三个此种类型DM家系，家系成员中DM的传递符合孟德尔常显遗传规律1975年，Fajans及Tattersal联合报道了26个呈常显遗传类型的DM家系，并将其命名为MODYMODY的历史及命名Fajans等对一个RW家系持续几十年的随访研究发现，MODY患者胰岛β细胞分泌功能进行性减损1991年，Bell及Xiang等用FajansRW家系5代近百个成员的临床资料及89个成员的DNA样本，将该家系的致MODY型糖尿病基因定位于染色体20q——MODY11992年，Froguel等用法国人MODY家系确认了第二个致MODY基因（MODY2）位于染色体7p目前公认的6个MODY的责任基因MODY亚型MODY1MODY2MODY3MODY4MODY5MODY6责任基因HNF-4αGCKHNF-1αIPF-1HNF-1βNeuroD1MODY分型FroguelP,etal.NEnglJMed.1993;328:687-702.YamagataK,etal.Nature.1996;384:458-460.YamagataK,etal.Nature.1996;384:455-458.StoffersDA,etal.Nat.Genet.1997;17:138-139.HorikawaY,etal.Nat.Genet.1997;17:384-385.MaleckiMT,etal.Nat.Genet.1999;23:323-328.与胰岛/胰腺发育和功能维持相关转录因子胰岛素分泌的代谢信号分子MODY的临床特点常染色体显性遗传发病早（至少有一个诊断年龄在25岁以前）非胰岛素依赖（DM确诊至少2年不需要胰岛素）其他：β细胞功能障碍、非肥胖体型具备前三项即可明确MODY的临床诊断常染色体显性遗传模式主要的孟德尔遗传方式之一致病基因位于常染色体上，且由单个等位基因突变即可起病a代 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 致病等位基因A代表正常等位基因AA正常纯合体Aa杂合体aa致病纯合体等位基因基因型表型正常个体患者患者家系分析常用符号典型常染色体遗传系谱特点患者双亲中通常有一个是患者，且大多为杂合体患者同胞中约有1/2的个体患病，且男女发病机会均等患者的每个子女都有1/2的发病风险，且系谱中可以看到疾病的连续遗传显现双亲无病时，子女一般不患病MODY1致病基因：肝细胞核因子4α（HNF-4α）染色体位置：20q12外显子：13个基因表达：肝脏、胰腺HNF-4α靶基因和生理作用尚未找到HNF-4α的配体（孤儿受体）调节脂代谢和能量代谢相关基因：ApoA、ApoB、ApoC载脂蛋白系列[1]调节葡萄糖转运和代谢分解相关基因：PK、GLUT2等[2]调节胰岛素分泌相关基因：KCNJ11[3]参与胚胎发育[4]对IPF-1、HNF-1α、HNF-1β均有调控作用[5]1.GeneDev,2000,14:464-4742.PNAS,1997,94:13209-132143.JCI,2005,115:1006-10154.GeneDev,21994,8:2466-24775.Diabetes1997,46:1652-1657携带HNF-4α，GCK及HNF-1α突变但血糖正常者以及正常人在进行分级增加葡萄糖输注量的过程中平均血浆葡萄糖浓度与胰岛素分泌率的关系胰岛素分泌率（pmol/min）血浆葡萄糖（mmol/L）500400300200100003691215正常(n=10)GCK(n=6)HNF-1α(n=6)HNF-4α(n=10)（引自FajansSS,etal.NEngJMed,2001,345:971-980.[3],©MassachusettsMedicalSociety(2001)版权所有,征得使用许可）血糖高于7～8mmol/L以上时，突变携带者胰岛素分泌已达平台，无法如正常人一样随血糖水平上升尽管在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌水平较正常对照者减少，但胰岛素分泌始终随血糖水平上升而增高HNF-4α基因突变种类EndocrJ.2003;50(5):491-9.Diabetes.1999,48:1459-1465•DNA结合障碍：基因突变引起HNF-4α不能与靶基因结合•转录活性降低突变的分子机制：MODY1临床表型和治疗中国尚未发现HNF-4α基因突变家系起病年龄：大多数患者在青春期或成人初期被诊断为糖尿病β细胞功能：随着年龄的增长进行性恶化（降低1~4%/年）胰岛素敏感性：未受损，多数不伴肥胖胰腺外表现：低甘油三酯、低载脂蛋白AII,CIII和B糖尿病并发症：常见，发生频率与1型或2型糖尿病相似治疗：对磺脲类有一定敏感性，最终30-40%患者需使用胰岛素治疗Joslin糖尿病学（第十四版）,2007,480-483MODY2致病基因：葡萄糖激酶基因（GCK）染色体位置：7p15.3外显子：12个基因表达：肝脏、胰腺患病率：白种人中高，约占早发糖尿病人群的10-50%，黄种人中低，约1-4%GCK生理作用葡萄糖代谢第一个限速酶胰岛β细胞内葡萄糖浓度感受器促进肝糖生成（特别是餐后状态）GlyonALetal.Diabetes2003;52:2433-2440.Al-HasaniH,etal.MolInterv2003;3:367-370.GCK基因突变种类OsbakKK,etal.HumMut2009;30:1512-1526.MODY2的病理生理机制•酶动力学失活[1]⃟与葡萄糖亲和力降低⃟与ATP亲和力降低⃟催化活性明显下降⃟葡萄糖拐点水平升高•蛋白表达下降[2]•蛋白热稳定性下降[2,3]1.DavisEA,etal.Diabetologia1999;42:1175-1186.2.SagenJV,etal.Diabetes2006;55:1713-1722.3.KesavanP,etal.BiochemJ1997;322:57-63.导致GCK最大特异活性—即磷酸化潜力降低，进而导致胰岛β细胞对葡萄糖敏感性下降和餐后肝糖原合成缺陷所致GCK基因突变对葡萄糖刺激胰岛素释放阈的影响相对葡萄糖磷酸化量（%）血浆葡萄糖（mmol/L）1009080706050403020100024681012141618202224262830胰岛素释放峰值胰岛素释放阈值野生型GCK-E70K杂合子GCK-V203A杂合子（引自FajansSS,etal.NEngJMed,2001,345:971-980.[24],©MassachusettsMedicalSociety(2001)版权所有,征得使用许可）MODY2的病理生理Β细胞对于葡萄糖的敏感性下降分步静脉注射葡萄糖过程中平均血糖浓度和胰岛素分泌率间的关系（A）及β细胞对血糖浓度改变的反应（B）对照MODY2曲线相对斜率（%mM）1008060402004.55.05.56.06.57.07.58.08.59.0葡萄糖（mmol/L）B（根据ByrneMM,etal.JClinInvest,1994,93:1120-1130.[25]改绘,通过CopyrightClearanceCenter,Inc.,征得AmericanSocietyforClinicalInvestigation使用许可）50040030020010003691215对照MODY2血浆葡萄糖（mmol/L）胰岛素分泌率（pmol/分）AMODY2的病理生理反应曲线右移，阈值上升临床表型多数表现为空腹血糖终身仅轻度升高，多在5.5～8.0mmol/L约50%的女性携带者可能有妊娠糖尿病少于50%的携带者，通常为肥胖或年龄偏大者，可有明显的糖尿病仅约2%携带者需用胰岛素治疗。不同基因突变的临床表型都相似，即较为轻微。图17-12、GCK突变/MODY2患者、应用饮食调节2型糖尿病患者及正常人的一日血糖波动曲线血浆葡萄糖（mmol/L）时间（小时）20151050048121620242型糖尿病葡萄糖激酶突变/MODY2正常人（引自PolonskyKS.Diabetes,1995,44:705-717.[21],通过CopyrightClearanceCenter,Inc.,征得AmericanDiabetesAssociation使用许可）图17-13、GCK基因突变携带者和HNF1α基因突变携带者的空腹血糖水平对年龄关系的散点图（引自PearsonER,etal.Diabetes,2001,50(s1):S101-S107.[23],通过CopyrightClearanceCenter,Inc.,征得AmericanDiabetesAssociation使用许可）血浆葡萄糖（mmol/L）年龄（岁）161412108640102030405060708090饮食调节用口服降糖药A.GCK基因突变携带者B.HNF1α基因突变携带者14121086400102030405060708090年龄（岁）血浆葡萄糖（mmol/L）MODY2相关的并发症MDOY2的糖尿病微血管并发症（视网膜病及蛋白尿）患病率要比其他MODY亚型及2型糖尿病患者低与2型糖尿病相关的大血管病变风险因素：高血压、肥胖以及血脂紊乱在MODY2个体中很罕见MODY2个体中冠心病发病率亦较低。GCK基因突变和胎儿发育胚胎有GCK基因突变，但母亲无突变：出生体重要比正常新生儿平均轻521克：因为胚胎胰岛对母体葡萄糖浓度的感知能力减弱，导致胚胎胰岛素分泌减少，进而减缓了胚胎在子宫中的生长发育，导致出生时体重减轻胚胎无GCK基因突变，但母亲有GCK突变：出生时体重平均高于正常新生儿601克：因为携带GCK突变的孕母可因轻度空腹高血糖而致巨大儿图17-16、58个GCK基因突变亲代（父或母携带者）的新生儿出生体重百分位数与母-儿基因突变组合的关系020406080100出生体重百分位数母体突变胎儿突变无无有无无有有有（引自HattersleyAT,etal.Lancet,1999,353:1789-1792.[26],Elsevier(1999)版权所有,征得使用许可）诊断多在常规例行体检、妊娠、或对MODY家系或早发/多发2型糖尿病家系筛查中发现多被诊断为IFG和/或IGT诊断通常依据空腹血糖值幼年及青少年期很容易被忽视MODY2患者往往在妊娠时被诊断持续性空腹高血糖，OGTT2h血糖值升幅小于3mmol/L，且伴有家族成员轻度高血糖的妇女应考虑MODY2可能治疗MODY2无症状、A1c水平接近于正常水平，发生糖尿病并发症的风险很低，很少需要药物治疗一年检测一次A1c水平MODY2的妇女当巨大儿时才需使用胰岛素，产后多不需要药物治疗MODY3致病基因：肝细胞核因子1α（HNF-1α）染色体位置：12q24.2外显子：10个基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛HNF-1α基因靶基因和生理作用肝脏：调节脂蛋白生物合成[1]胰岛β细胞：调控胰岛素基因表达、调节葡萄糖转运和代谢相关基因（GLUT2、PK）、调节线粒体代谢相关基因[2]肾脏：葡萄糖重吸收（SGLT-2）[3]胚胎发育[4]1.MolCellBiol.1992,12(3):1134-48.2.EnglJMed,2001,345:971-9803.EMBORep,2000,1:359-3654.EMBOJ,1993,12:4229-4242HNF-1α基因突变种类EndocrJ.2003;50(5):491-9.MODY3的病理生理机制蛋白稳定性下降[1]DNA识别和结合缺陷[2]转录活性降低[3]影响HNF-1α自身二聚体和异二聚体形成[2]丢失HNF-4α结合位点[4]1.Diabetes,2004,53:500-5042.Diabetes,1997,46:1504-15083.HumMutat,2000,15:173-1804.Diabetes,1997,46:1648-1651图17-17、GCK基因突变/MODY2患者及HNF-1α基因突变/MODY3患者在口服葡萄糖耐量试验中的血糖水平变化血浆葡萄糖（mmol/L）时间（分）1412108640306090120**********HNF-1α/MODY3GCK/MODY2（引自StrideA,etal.Diabetologia,2002,45:427-435.[22],征得SpringerScience+BusinessMedia使用许可）*:P<0.05;***:P<0.0001.MODY2上升小于3mmol/L空腹持续升高MODY3临床表型和治疗起病年龄：平均23岁胰岛素分泌与β细胞功能：►与其他亚型相比胰岛素分泌受损较重[1]►β细胞功能随着年龄的增长进行性减损肾性糖尿：由于肾糖重吸收障碍，糖尿是一个早期诊断指标[2]糖尿病并发症：微血管并发症，特别是视网膜病变治疗：►对磺脲类药物具有超敏感性[3-4]►低剂量的磺脲类降糖药是最适合的一线药物[5]1.Diabetes,1998,47:1459-14632.DiabetMed,1998,15:816-8203.Diabetologia,1998,41:607-6084.DiabetesCare,1999,22:867-8685.Joslin糖尿病学（第十四版）,2007,484MODY3与1型糖尿病的鉴别■鉴别要点►常染色体显性遗传家族史►缺乏典型的1型糖尿病人白细胞抗原标志►使用的胰岛素剂量相对较低（通常<0.5U/kg），但血糖控制良好►即使停用胰岛素也不会发生酮症酸中毒日本5.5%临床诊断为T1DM但实际上是MODY3，丹麦为10%MODY4致病基因：胰岛素启动子基因（IPF-1）染色体位置：13q12.1外显子：2个基因表达：胚胎期：胰腺、脑、十二指肠成年期：胰岛β细胞和δ细胞亚洲人患病率较低：0.4%IPF-1基因靶基因和生理作用促进胰腺发育和胰岛β细胞成熟[1]调控葡萄糖刺激的INS基因转录[2,3]促进GLUT2[4]、GCK[5]等基因转录1.EMBOJ,1993,12：4251-42592.PNAS，1993,90:3865-38693.PNAS，1996,93:15057-150624.MolEndocrinol,1996,10:1327-13345.Diabetes,1996,45:1478-1488MODY4IPF-1基因突变种类P63fsdelCE224KP33TExon12Transactivationdomain(1-38)Homeodomain(146-206)•转录激活能力降低•突变蛋白显性负效应•核着位信号缺失，IPF-1无法入核•蛋白降解增加，转录激能力下降突变分子机制：Metabolism,2005,54:983-988JCI,1998,102:232-241JCEM,2003,88:4398-4406MODY4的临床表型和治疗起病年龄：13~67岁，平均35岁胰岛素分泌[1]：糖刺激后1相分泌消失，2相分泌明显降低（P63fsdelC突变）胰腺外表现[2]（P33T突变）：►低出生体重►流产及新生儿夭折治疗：大多数采用饮食调节和口服降糖药治疗，少数患者需使用胰岛素1.ClocquetARetal.Diabetes,2000,49:1856-18642.GragnoliCetal.Metabolism.2005,54:983-988MODY5致病基因：肝细胞核因子1β（HNF-1β）染色体位置：17q12.3外显子：9个基因表达：肝脏、肾脏HNF-1β基因靶基因和生理作用与HNF家族类固醇核受体家族组成调节网络参与胚胎发育、组织器官分化（肾、肝胆系统、生殖系统参与葡萄糖调节靶基因：HNF-4α、HNF-1α、IPF-1、PKL、GLUT2、pkhd1（多囊肾肝病基因）等HNF-1β基因突变种类EndocrJ.2003;50(5):491-9.•影响HNF-1β正常二聚体形成•DNA结合缺陷•显性负效应突变的分子机制：糖尿病表现►起病年龄一般<25岁►β细胞功能进行性受损►胰岛素抵抗[1]:部分突变携带者可能存在胰岛素抵抗►血脂异常[1]:高甘油三酯、低HDL-C►并发症：MODY5患者可发生增殖性视网膜病变[2]肾脏表现[3]:所有MODY5患者都伴有非糖尿病肾病,以肾囊肿最为常见其他器官发育异常的表现[4-8]：高尿酸血症，胆道畸形，胰腺发育不良治疗►多数患者需要胰岛素治疗，仅个别患者口服降糖药和饮食控制有效MODY5的临床表型和治疗1.DiabetesCare,2004,27:1102-11072.Joslin糖尿病学（第十四版）3.Diabetologia,2001,44:387-3884.JPediatr,2007,150:313-3145.HumMolGenet,2004,13:3139-31496.DaibetesCare,2007,30:1613-16147.AnnInternMed,2004,140:510-5178.NatGenet,1997,17:384-385MODY5的筛查临床上早发性糖尿病且有糖尿病家族史的患者伴非糖尿病型肾病，特别是伴有肾囊肿或肾先天发育畸形者，要高度怀疑本病。HNF-1β突变携带者可没有糖尿病或没有糖尿病家族史，所以临床上如果遇到一些与本病密切相关的疾病或其他家族性遗传病，如家族性发育不良性肾小球囊性肾病，家族性青少年高尿酸血症性肾病患者，也可以筛查本病MODY6致病基因：神经源性分化因子（NeuroD1）染色体位置：2q32外显子：2个基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛生理作用：参与脑和胰岛发育过程。胰岛素基因是其靶基因突变的分子机制：对ins基因的转录活性下降（S159P突变、P206fsinsC）[1,2]临床表型特征尚不明确1.NatGenet,1999,23:323-3282.GeneDev,1997,11:2323-2334MODY不同亚型间的比较•KahnCRet.Al.Joslin糖尿病学（第14版）478-479。•严晋华等。中国早发2型糖尿病家系MODY1-5基因测定。中山大学学报，2009,30(4):437-441。•NgMCet.al.Familialearly-onsettype2diabetesinChinesepatients:obesityandgeneticshavemoresignificantrolesthansutoimmunity.DiabetesCare,20014,24(4):663-671.特性HNF4α(MODY1)GCK(MODY2)HNF1α(MODY3)IPF1(MODY4)HNF1β(MODY5)MODYx中国人群中的突变频率高血糖症的发生高血糖症的严重程度微血管并发症病理生理学非糖尿病性相关特征0%青少年成人早期进行性加重常见β细胞功能障碍低血浆甘油三脂4%幼儿期(从出生开始)轻度，随年龄恶化较少少见β细胞功能障碍，葡萄糖感应性失调出生体重减轻5%青少年成人早期进行性加重常见β细胞功能障碍低肾糖阈0%?成人早期数据有限资料有限β细胞功能障碍纯合突变引起的胰腺发育不全<1%?和HNF1α相似可变得严重常见β细胞功能障碍和胰岛素抵抗肾囊肿肾衰竭未知不确定变化无常变化无常β细胞功能障碍单基因糖尿病的诊断细胞遗传水平分子遗传水平临床水平表型诊断染色体诊断基因诊断病例主诉：发现血糖升高6年余现病史■六年前体检发现空腹血糖7.0mmol/l，控制饮食后血糖正常■五年前妊娠期间时发现空腹高血糖（FPG：7.2mmol/l）■75gOGTT显示负荷后2h血糖（2hPG：12.6mmol/l）■诊断为妊娠糖尿病，使用胰岛素治疗后血糖控制良好■40周足月妊娠（婴儿：体重2.8kg、身长48.5cm）葛某，女，30岁，已婚■产后►OGTT（产后10周）:FPG7.1mmol/l;2hPG：9.5mmol/l►现单行饮食治疗，空腹血糖在6～7mmol/l之间,糖化血红蛋白6.5%-8.4%家族史■母亲患糖尿病10余年，平时饮食控制，空腹血糖6.1~7.0mmol/l之间,餐后7-8mmol/l之间,未发现糖尿病慢性并发症■哥哥患糖尿病4年，行饮食治疗，空腹血糖6.1~7.5mmol/l之间,餐后不详■3年前先后测得患者女儿(3岁）和侄女（哥哥的女儿，8岁）空腹血浆血糖大于6.0mmol/l体检及其它检查■BP126/70mmHg、Wt52kg、Ht165cm、BMI19.10kg/m2■一般检查：发育正常，体型较瘦，其余体检无异常■实验室检查►肝肾功能、血脂全套、血尿酸水平正常►空腹血清胰岛素：6.24μIU/ml（正常值：4.0--25μIU/ml）►ICA、GAD、IA-2抗体阴性■超声：肝胆脾胰双肾未见异常■合并症筛查：眼底照相、神经传导速度、尿微量白蛋白排泄率均正常Ⅳ-4NNFPG4.7Ⅳ-3NMFPG6.5Ⅳ-2NMFPG6.2Ⅳ-1NNFPG4.2Ⅲ-8NNFPG4.3Ⅲ-9NNFPG4.3Ⅲ-7NNFPG4.9Ⅲ-3NAⅢ-4NMFPG6.3Ⅲ-5NMFPG7.1Ⅲ-6NNFPG5.2Ⅲ-2NNFPG5.0Ⅲ-1NAⅡ-5NNFPG4.5Ⅱ-6NNFPG4.8Ⅱ-4NNFPG5.2Ⅱ-3NMFPG8.1Ⅱ-2NAⅡ-1NNFPG4.6Ⅰ-2NAⅠ-1NAProband:女性；:男性；黑色阴影:糖尿病；灰色阴影:空腹高血糖常染色体显性遗传模式家系图常染色体显性遗传：家族发病，累及3代早发病：2名受累家族成员年龄在25岁以下非胰岛素依赖：先证者及其母亲病程超过5年，均不需要胰岛素治疗临床诊断（1）不需药物治疗：所有患者均通过控制饮食治疗（除先证者妊娠时使用过短期胰岛素治疗外）轻度高血糖症►出现时间早（IV-3：3岁发现空腹高血糖）►空腹血糖波动范围小（6-8mmol/l）►空腹血糖随时间轻度恶化（II3饮食控制超10年，空腹血糖6.1~7.0mmol/l）无糖尿病慢性并发症：先证者母亲病史超10年，无微血管和大血管并发症临床诊断（2）MODY分型？基因诊断(MODY2)339Glu339Lys339Glu339Lys339Glu339Lys339Glu339Lys临床诊断基因诊断基因突变的功能学研究治疗和遗传咨询突变型野生型酶动力学↓酶热稳定性↓葡萄糖拐点水平升高(GKE339K突变)HumanGenetics,2010治疗和遗传咨询治疗：饮食、运动预后：良好GCK突变与妊娠：GCK妊娠糖尿病进行治疗和胎儿生长有关，是否需将MODY2母体血糖降到正常水平，取决于胎儿的基因型基因型胎儿母亲基因型突变正常正常突变巨大儿正常体重儿正常体重儿低体重儿NatGenet1998;19:268-270.Diabetologia2000;43:1060-1063.Diabetologia2007;50:620-624.不需严格控制血糖需严格控制血糖丰富了胰岛β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗的机制上的认识延展了胰岛β细胞功能缺陷及胰岛素抵抗发生的上游机制的认识促进分型的发展班廷科学成就奖73rdScientificSessions(2013)Dr.GraemeBellInsulinisnotacurefordiabetes,itisatreatment.Genetics,also,isnotacurefordiabetes,butcanleadtobettertreatment.单基因糖尿病研究的意义 MODY的临床诊断和治疗 病例 病例 病例—糖尿病家族史 患者的糖尿病分型 青少年发病的成年型糖尿病�（Maturity-onsetDiabetesoftheYoung,MODY） MODY的历史及命名 幻灯片编号8 MODY的临床特点 常染色体显性遗传模式 家系分析常用符号 典型常染色体遗传系谱特点 MODY1 HNF-4α靶基因和生理作用 携带HNF-4α，GCK及HNF-1α突变但血糖正常者以及正常人在进行分级增加葡萄糖输注量的过程中平均血浆葡萄糖浓度与胰岛素分泌率的关系 HNF-4α基因突变种类 幻灯片编号17 MODY2 GCK生理作用 GCK基因突变种类 MODY2的病理生理机制 MODY2的病理生理 MODY2的病理生理 临床表型 幻灯片编号25 幻灯片编号26 MODY2相关的并发症 GCK基因突变和胎儿发育 幻灯片编号29 诊断 治疗 MODY3 HNF-1α基因靶基因和生理作用 HNF-1α基因突变种类 MODY3的病理生理机制 幻灯片编号36 MODY3临床表型和治疗 MODY3与1型糖尿病的鉴别 MODY4 IPF-1基因靶基因和生理作用 MODY4IPF-1基因突变种类 MODY4的临床表型和治疗 MODY5 HNF-1β基因靶基因和生理作用 HNF-1β基因突变种类 幻灯片编号46 MODY5的筛查 MODY6 MODY不同亚型间的比较 幻灯片编号51 病例 幻灯片编号53 体检及其它检查 幻灯片编号55 临床诊断（1） 临床诊断（2） 基因诊断 治疗和遗传咨询 幻灯片编号60 幻灯片编号61