载药高分子材料的性能评价

高分子 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 毒性的主要来源 1．材料本身的溶出物或渗出物产生的毒性 甲醛—皮肤炎症，引起肝中毒 2．材料降解的中间物或最终产物产生毒性 聚乳酸等聚酯类材料—局部酸性增大，产生无菌性炎症 3．材料在合成或加工过程中带来的细菌或病毒污染 带有细菌或病毒，造成热源反应或炎症反应或其他毒副反应载药高分子材料的性能评价载药高分子材料的特殊性能要求一、提高药效通过使用不同载体材料改变剂型,改变给药途径与方式,提高生物利用度等二、降低药物的毒性作用如控缓释制剂可使药物在体内的血药浓度控制在允许的最低毒性浓度与有效治疗药物浓度之间，靶向制剂使得药物浓度在治疗的靶器官以外区域的药物浓度尽可能地低。载药高分子材料不同于一般的医用高分子材料，除了生物相容性要求，它的主要特殊性能要求有以下几个方面:1、稳定性2、体内外降解性能3、控缓释性能4、靶向性稳定性(一)稳定性的一般含义如果生物材料是作为药品的包装材料,或是作为新型的给药装置的组件,我们要求该材料越稳定越好,即该材料在外界环境、光、热、水、空气以及其他药品存在下,在规定的有效期内本身不发生降解(水解、氧化)、没有成分渗出或不与其他相接触的药品发生反应。但是,百分之百不变化的材料是不存在的,因此我们必须对材料的稳定有效时间、材料稳定的环境做出明确的说明与规定。即使对生物可降解材料而言,虽然我们要求它在体内按一定时间降解,但还必须对它在体外环境(光、热、氧、水)储存期稳定性做相关的规定,否则就无法保证制剂的质量。比如,对控缓释制剂,如果该制剂所用的载体在货架期(shelftime,shelflife)内就发生显著降解,那么当药品进入人体后,药物的释放速率就不是原来缓释药品设定的指标,可能造成药物的快速释放,以致造成严重的毒性反应,后果是相当严重的。稳定试验的目的是考察材料在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律,为材料的生产、贮存、运输条件、制剂的生产条件提供科学依据,同时为建立药品有效期提供参考依据。稳定性试验包括三方面:①影响因素试验;②加速试验(acceleratedtesting);③长期试验(long-termtesting)1.影响因素试验(1)高温试验样品在60℃下放置10天,于第5、10天取样,准确称量试验前后材料重量变化,也可以比较10天前后材料化学结构图谱的变化。(2)高湿度试验在25℃分别于相对湿度(75±5)%及(90±5)%条件下放置10天,于第5、10天取样,考察样品的吸湿潮解性与溶胀性。有的材料具有临界相对湿度,当湿度超过某一数值时,材料极易吸湿。恒湿条件可在密闭容器,如干燥器内放置饱和盐溶液现实。NaCl饱和溶液相对湿度75%士1%,15.5~60℃、KN03饱和溶液相对湿度92.5%,25℃。(3)强光或紫外光照射试验样品于照度为(4500士500)lx条件下,或紫外灯照下放置10天,于第5、10天取样,观察其外观、颜色变化、也可比较前后材料化学结构图谱的变化。2.加速试验加速试验是在超常条件下进行,目的是通过加速材料的化学与物理变化,预测材料的稳定性,为申报临床与生产提供必要的资料。对于申报生产试验品要求3批,在温度(40±2)℃,相对湿度(75±5%）条件下,放置6个月；对于申报临床试验样品则(30±2)℃,相对湿度(60±5%）下，加速试验。3.长期试验长期试验是在接近实际贮存条件下进行,其目的是为材料使用有效期提供依据,通常在温度(25±2)℃,相对湿度(60±10)%条件下,放置2年以上观察其外观、检测分子量及分布,渗出物,浸提物变化,对包装材料还要求力学性能变化检测。体内外降解性能药用生物材料根据使用需要,可分为非降解型与降解型两大类。对于前者则要求越稳定越好,如,与药物直接接触的包装材料,长期植入体内释药装置等;而后者则需根据实际需要、对材料降解的类型、降解起始时间、完全降解完的时间或降解的临界点(对那些可降解材料而言),如,PCL材料临界降解分子量为5000,从这点以后,材料开始失重,降解产物包括中间产物与最终产物,都必须有明确资料说明。材料降解的基本形式 均相降解（本体降解） 非均相降解（ 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面降解） 外形保持不变，结构逐渐变松 分子量和力学性能下降在先，质量损失滞后 表层分子量和质量同时下降 降解速率不随时间变化 力学性能变化很小不同初始分子量样品的聚D,L-乳酸膜invivo失重情况本体降解通常有一个诱导期。在诱导期内，聚合物基质降解是逐渐的，几乎没有失重。当聚合物分子量达到某一临界值时，失重相对加快。溶蚀开始前的诱导时间强烈依赖着样品的初始分子量。四、控缓释性能药物控制释放就是将天然的或合成的高分子化合物作为药物的载体或介质制成一定的剂型，控制药物在人体内的释放速度，使药物按设计的剂量，在要求的时间范围内以一定的速度在体内缓慢释放，以达到治疗某种疾病的目的。药用生物材料重要的一方面是作为控缓释药物剂型的载体或包囊材料,它主要应具有以下几种性能或其中之一:(一)材料对药物分子具有渗透性即药物分子可以通过材料而扩散出去,扩散速率的快慢,除了与膜厚度、药物的浓度、介质有关外,主要与材料本身性质有关,特别是材料分子排列的规整性,即结晶度有关。(二)内部具有微孔,微通道材料或具有微相分离的共混材料对于生物制品药物(指多肽、蛋白类、疫苗药物),分子量较大,药物分子则需通过材料内部孔隙,微通道或微相分离材料中两相间隙进行分子的渗透。这种材料多加以致孔剂,或相容性较差的两种共混或共聚高分子材料组成。也可以利用某些制备技术,如乳化一溶剂挥发法制备微球,或溶剂挥发法制备膜材料技术,造成材料中肉眼见不到的微孔与通道。(三)利用可降解材料的溶蚀性包括表面溶蚀与整体降解,形成微孔洞与通道。1.缓释（sustained-release）指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的一类制剂。一般为一级释药过程掌握缓(控)释制剂的概念和特点。 1、 缓释控释制剂的概述 1．1缓释制剂。为了延缓药物在胃肠的吸收，较早开发的是缓释制剂。 缓释制剂系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数与相应的普通剂型比较，至少要减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。缓释药物虽然减少了服药次数，但是不能达到在服药间隔保持平稳的血药浓度，并且其药代动力学易受胃肠道环境（如胃肠道动力与排空速度，胃肠道PH，与食物共同服用，患者年龄）的影响，血药浓度的可预计性较差，胃肠道环境对缓释剂的血药浓度有非常大的影响。例如，食物可通过与药物直接的化学作用或通过影响胃肠道动力及PH间接地影响缓释药物的吸收。缓释剂与食物同服时有可能造成“药物倾泻”现象，即大幅度增加药物吸收的速率，造成血药浓度的陡升，从而增加药物的副作用。因此，患者服用缓释剂时常会受到限制，如必须空腹服药等。理想的缓释制剂应既有普通制剂奏效快的优点，又应有普通制剂不具备的药效持久的特点，因此缓释制剂应包括速释和缓释两个组成部分[3]。为克服缓释剂的这些缺点，控释药物应运而生。    1．2控释制剂:控释制剂在药物制剂的发展过程中属第三代是目前控释药物系统的领先主导剂型。先进的控释给药系统完全可以替代静脉滴注给药，并以疗效高、副作用小，安全方便很受医患者的欢迎。控释制剂系指口服药物在规定溶剂中。按要求缓慢恒速或接近恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较，至少要减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。控释剂尽可能使药物释放接近“0”级药代动力学，即单位时间释放固定量的药物，同时使药物的释放更加具有可预见性，不受胃肠道动力，PH值，患者年龄以及是否与食物同服等因素的影响。1． 3普通剂型与缓释控释制剂的比较    缓释药物是普通剂型与控释剂型之间的过渡形式尽管缓释药物在普通药物基础上，药物释放相对延缓，药释时间相对延长，但是这种剂型药物延缓释放不稳定，药释时间无严格控制，故与控释药物有本质的区别，二者的有效生物利用度的高低，药效的长短强弱，副作用的多少，大小皆不相同。    1．3．1控释药物与普通药物比较见表 项目 普通剂型 控释剂型 临床疗效 较低 较高 不良反应 较大 较小 治疗血药维持时间 短 长 AUC  较大 大 血药峰值Cmax 高 低 血药谷值Cmin 低 高 药物载体 淀粉、蔗糖等 聚合物EC、EVA等 有效成份 普通药物 t1/2短、 DI小、药效时间长 临床使用 药量大，多次频繁给药、使用不便、安全性低。 药量小、给药次数少、使用方便、安全性高 适用范围 多用于短暂治疗 普通应用于长期预防及治疗 研究制造 简单、粗糙 复杂、精密     1．3．2控释药物与缓释药物的比较1)控释药物与缓释药物不同。控释药物（CRDDS）Q=Kot药释速率符合0级方程。缓释药物（SRP/ERP）Q=K1/2t药释速率符合0.5级方程，Q=KIT药释速率符合一级速率。2)二种药物体内吸收、分布、代谢排泄平衡及影响因素的假设条件不同。控释剂型更严格，更全面地针对体内诸多影响因素，故更符合药物充分利用规律。3)缓释药物（ERP或SRP） 控释药物（CRDDS）药释规律 释药速率不稳定，释药过程服从一级速率方程式Hyguchi方程。 释药速率恒定，复合零级动力学方程或Fick’s定律。4)主要目标 :主要是延缓释放，而不包括使难溶药物释放加快。 控制药物释放速率，包括使难溶药物释放加快。药释精度: 对血药浓度和有效持续时间要求不严，比普通制剂稍好，为控释制剂的过渡产物。 严格控制血药浓度和有效持续时间，属精密给药系统，血药受给药系统控制，而不受吸收过程控制。药释类型: 包括药剂广，多为不溶解骨架制剂和混杂基质溶解或蚀解型制剂。 对药剂要求严格，主要为均匀基质全分散控制溶解型制剂和膜控释，渗透压控释。临床效果: 临床疗效低且不稳定，有效持续时间较控释制剂短，且不稳定，不良反应较大。 临床疗效高，有效持续时间长且稳定，不良反应较小。2.控释（controlledrelease）指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。我国sustained-releasepreparations，controlled-releasepreparations。国外常用名有extended-releasepreparations，prolongedactionpreparations,repeat-actionpreparations,sustained-releasepreparations。美国药典将缓、控释制剂归入modified-releasepreparations。中国药典2005年版缓释制剂：缓慢地非恒速释放，给药频率↓控释制剂：缓慢地恒速或接近恒速释放，给药频率↓，血药浓度平稳美国药典USP26版不区分缓释、控释特点OrdinarypreparationControlrelease~Sustainedrelease~对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人的服药顺应性；血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；降低胃肠道刺激，提高生物利用度，减少给药总剂量。（一）体外释放度试验1.释放度试验方法 根据《中国药典》2005年版的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。2.取样点的设计 释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。3.释放介质：药物的体外控释评价方法 漏槽条件 模拟人体环境→pH、酶（最真实、较烦琐） 难溶性药物：0.5%SDS水溶液、有机溶剂增溶释放溶剂的体积应不少于形成药物饱和溶液量的3倍数学模型拟合： 零级方程 一级方程 Higuchi方程（扩散方程）是否突释释药特性释药是否完全结果分析突释接近零级释放五、靶向性一般说来,材料本身不具有靶向性,但材料经过特殊修饰或加工后,它有可能具有某种靶向性。靶向性从作用的靶位而言,分类为三级:一级作用于至靶器官与组织;二级作用于特定细胞;三级作用于特定分子(分子水平)。靶向性从方法上分类,分为被动靶向(passivetargeting)即自然靶向、主动靶向(activetargeting)与物理化学靶向性(physicalandchemicaltargeting)。(一)被动靶向当材料加工成一定粒径的微粒,静脉注射时由于人体单核一巨噬细胞系统(mononuclearphagocytesystem，MPS)摄取以及机体不同器官、组织渗透性差别,导致微粒在人体不同组织与器官分布的差异性。如,大于7μm微粒通常被肺的最小毛细血管床所截留,被单核白细胞摄取进入肺组织或肺泡,而粒径200~400nm的微粒易集中于肝后迅速被肝清除,小于10nm的微粒则缓慢积集于骨髓;而粒径小于50nm左右的微粒能穿透肠、胃的毛细管内皮。(二)主动靶向将生物材料或微粒表面加以一定修饰,使其不被MPS系统识别,或因连接有特定的配体与靶细胞受体结合,或连接单克隆抗体成为免疫微粒,而能避免巨噬细胞的捕捉。改变微粒在体内的天然分布而达到特定的靶位,也可将药物修饰成前体药物(呈药理惰性物),只有当前体药物到达特定靶区后,方被激活(或与载体分离)发挥药性。主动靶向的微粒粒径必须小于4μm,即不被毛细管所截留,更不能在毛细管中出现任何栓塞现象,通常微粒都在纳米级。 (三)物理化学靶向某些生物材料本身或经过特殊修饰后,对周围环境的物理条件(如:光、电磁、热)或化学条件(pH值、体内各种酶)有足够的反应,产生一定的靶向性,一种用磁性材料与药物制成的磁导向制剂,如磁性微球、磁性纳米囊等,这类制剂首先将超细磁流体包埋在一定高分子材料,如明胶、氨基丙烯酸酯材料中做成微粒注入循环系统,外加磁场引导,使之改变微粒在体内分布,药物集中某一部位或器官释药。靶向性评价靶向性可以由以下三个参数来衡量： 相对摄取率式中，AUCi表示由浓度-时间曲线求得的第I个器官或组织的药时曲线下面积；脚注p和s表示靶向药物制剂和普通药物。re>1，有靶向性；re≤1，无靶向性 靶向效率te式中，te表示靶向药物制剂对靶器官的选择性te>1表示靶向药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性，te值越大，选择性越强 峰浓度比Ce式中，Ce表示药物在组织或器官中的峰浓度，脚注p和s表示靶向药物制剂和普通药物Ce愈大，表明改变药物分布的效果越明显掌握缓(控)释制剂的概念和特点。 1、 缓释控释制剂的概述 1．1缓释制剂。为了延缓药物在胃肠的吸收，较早开发的是缓释制剂。 缓释制剂系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数与相应的普通剂型比较，至少要减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。缓释药物虽然减少了服药次数，但是不能达到在服药间隔保持平稳的血药浓度，并且其药代动力学易受胃肠道环境（如胃肠道动力与排空速度，胃肠道PH，与食物共同服用，患者年龄）的影响，血药浓度的可预计性较差，胃肠道环境对缓释剂的血药浓度有非常大的影响。例如，食物可通过与药物直接的化学作用或通过影响胃肠道动力及PH间接地影响缓释药物的吸收。缓释剂与食物同服时有可能造成“药物倾泻”现象，即大幅度增加药物吸收的速率，造成血药浓度的陡升，从而增加药物的副作用。因此，患者服用缓释剂时常会受到限制，如必须空腹服药等。理想的缓释制剂应既有普通制剂奏效快的优点，又应有普通制剂不具备的药效持久的特点，因此缓释制剂应包括速释和缓释两个组成部分[3]。为克服缓释剂的这些缺点，控释药物应运而生。    1．2控释制剂:控释制剂在药物制剂的发展过程中属第三代是目前控释药物系统的领先主导剂型。先进的控释给药系统完全可以替代静脉滴注给药，并以疗效高、副作用小，安全方便很受医患者的欢迎。控释制剂系指口服药物在规定溶剂中。按要求缓慢恒速或接近恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较，至少要减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂。控释剂尽可能使药物释放接近“0”级药代动力学，即单位时间释放固定量的药物，同时使药物的释放更加具有可预见性，不受胃肠道动力，PH值，患者年龄以及是否与食物同服等因素的影响。1． 3普通剂型与缓释控释制剂的比较    缓释药物是普通剂型与控释剂型之间的过渡形式尽管缓释药物在普通药物基础上，药物释放相对延缓，药释时间相对延长，但是这种剂型药物延缓释放不稳定，药释时间无严格控制，故与控释药物有本质的区别，二者的有效生物利用度的高低，药效的长短强弱，副作用的多少，大小皆不相同。    1．3．1控释药物与普通药物比较见表 项目 普通剂型 控释剂型 临床疗效 较低 较高 不良反应 较大 较小 治疗血药维持时间 短 长 AUC  较大 大 血药峰值Cmax 高 低 血药谷值Cmin 低 高 药物载体 淀粉、蔗糖等 聚合物EC、EVA等 有效成份 普通药物 t1/2短、 DI小、药效时间长 临床使用 药量大，多次频繁给药、使用不便、安全性低。 药量小、给药次数少、使用方便、安全性高 适用范围 多用于短暂治疗 普通应用于长期预防及治疗 研究制造 简单、粗糙 复杂、精密     1．3．2控释药物与缓释药物的比较1)控释药物与缓释药物不同。控释药物（CRDDS）Q=Kot药释速率符合0级方程。缓释药物（SRP/ERP）Q=K1/2t药释速率符合0.5级方程，Q=KIT药释速率符合一级速率。2)二种药物体内吸收、分布、代谢排泄平衡及影响因素的假设条件不同。控释剂型更严格，更全面地针对体内诸多影响因素，故更符合药物充分利用规律。3)缓释药物（ERP或SRP） 控释药物（CRDDS）药释规律 释药速率不稳定，释药过程服从一级速率方程式Hyguchi方程。 释药速率恒定，复合零级动力学方程或Fick’s定律。4)主要目标 :主要是延缓释放，而不包括使难溶药物释放加快。 控制药物释放速率，包括使难溶药物释放加快。药释精度: 对血药浓度和有效持续时间要求不严，比普通制剂稍好，为控释制剂的过渡产物。 严格控制血药浓度和有效持续时间，属精密给药系统，血药受给药系统控制，而不受吸收过程控制。药释类型: 包括药剂广，多为不溶解骨架制剂和混杂基质溶解或蚀解型制剂。 对药剂要求严格，主要为均匀基质全分散控制溶解型制剂和膜控释，渗透压控释。临床效果: 临床疗效低且不稳定，有效持续时间较控释制剂短，且不稳定，不良反应较大。 临床疗效高，有效持续时间长且稳定，不良反应较小。缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。我国sustained-releasepreparations，controlled-releasepreparations。国外常用名有extended-releasepreparations，prolongedactionpreparations,repeat-actionpreparations,sustained-releasepreparations。美国药典将缓、控释制剂归入modified-releasepreparations。对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人的服药顺应性；血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；降低胃肠道刺激，提高生物利用度，减少给药总剂量。