血小板减少症的治疗PPT参考幻灯片

血小板减少症（Thrombocytopenia，TCP）的治疗邯郸市中心医院血液内科二病区马晓军1内容目录血小板减少的发生率化疗所致血小板减少症发生机制化疗所致血小板减少症的全程管理免疫相关性血小板减少症全程管理妊娠相关性血小板减少症全程管理22020/1/27黄骨髓骨髓里的血管白细胞血小板骨髓解剖松质骨(包含红骨髓)密质骨红细胞血液干细胞血小板的来源经典学说ChronicMyeloproliferativeNeoplasmsTreatment(PDQ®)32020/1/27肺部脉管系统:生成血小板a骨髓和脾窦状小管肺部脉管系统血小板的来源学说肺间质：具备迁移和重建能力的巨核细胞和祖细胞储备库肺间质血小板减少症感染/炎症?造血干细胞巨核祖细胞未成熟巨核细胞成熟巨核细胞血小板造血干细胞巨核祖细胞成熟巨核细胞bLefrançaisetal.Nature,2017,544(7648):105.42020/1/27血小板的来源学说使用TPO5天后，肺部巨核细胞数量上升肺毛细血管存在巨大巨核细胞正在释放前体血小板穿梭中的巨核细胞在肺血管穿梭的巨核细胞在生产血小板Lefrançaisetal.Nature,2017,544(7648):105.52020/1/27血小板减少症血小板减少症(PLT＜100×109/L)是外周血中血小板减少而导致皮肤粘膜和/或内脏出血的疾病，是临床常见的以凝血功能障碍、出血为特点的一组疾病。包括骨髓障碍性疾病、免疫性血小板破坏增加、DIC、血栓性血小板减少性紫癜、败血症、脾亢等。“An abnormally low number of PLATELETS in the blood. The lower limit of normality isabout 150,000 per cubic millimeter.”“reduced level of platelets in circulating blood, i.e.<150x109/L.”国内外定义对LLN值存有差异EurRevMedPharmacolSci.2012,16:743-746.CollinsDictionaryofMedicineIllustratedDictionaryofPodiatryandFootScience*PLT：血小板计数*LLN：正常值下限6血小板减少症是临床中常见的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 实体肿瘤血小板减少症的发生率真实世界研究合作方：零氪科技(北京)有限公司，unpublisheddataASCO2017Report血小板减少症发生率*数据来自2017ASCO156篇最新实体瘤研究报告12.80%发生比例血小板减少症发生率*中国数据2016.1.1-2017.6.30化疗病历202278份，患者105127人19.60%72020/1/27ITP是血液科最常见的出血性疾病中华医学会血液学分会血栓与止血学组.中华血液病杂志.2012,33(11):975-7.ITP(immunethrombocytopenia)为一种获得性自身免疫性出血性疾病ITP约占出血性疾病总数的1/3秦平,侯明.中华医学会血液学分会继续教育教材.82020/1/27UKFranceJapanITP流行病学资料（国外）特点：成年人随年龄增大发病率增高，青中年女性多，60-70岁以上男性多USA92020/1/27妊娠相关性血小板减少发病率孕妇1%-4%为ITP7%合并血小板减少30%需治疗MicheleP.Blood,2017,129(21):2829-2835.102020/1/27血小板减少症的发病机制WilliamsHematology（NinthEdition）112020/1/27血小板减少症的发病机制WilliamsHematology（NinthEdition）122020/1/27ITP的发病机制-两个主要方面血小板生成减少2血小板破坏增多1体液免疫细胞免疫脾脏肝脏CD8+机体免疫失衡巨核细胞成熟障碍JImmunol.2015Jun15;194(12):5579-5587.BrJHaematol.2014Apr;165(2):248-58.对ITP的机制认识从自身抗体导致血小板破坏增多，逐渐发展到更复杂的机制，包括血小板生成减少、T细胞介导的细胞杀伤及免疫调节功能异常31.CooperN,etal.BrJHaematol2006;133:364–74;2.GernsheimerT.EurJHaematolSuppl2008;80:3–8;3.ProvanD,etal.Blood2010;115:168–86；凋亡肝脏132020/1/27化疗所致血小板减少142020/1/27Chemotherapy-InducedThrombocytopenia定义：抗肿瘤药物(或放射治疗)对骨髓、尤其对巨核细胞的抑制作用，导致外周血血小板数量<100×109/L。一般化疗后第6-14天内会发生CIT。化疗后CIT发生率在20%-60%，9%-15%的实体瘤患者发生CIT并出血。CIT会导致化疗剂量降低或延迟。KaushanskyK.HematolOncolClinNorthAm.1996;10:431-455.KuterDJ.Blood.2002;100:3457-3469.EltingLS,etal.JClinOncol.2001;19:1137-1146.CIT化疗所致血小板减少症(CIT)152020/1/27化疗所致血小板减少症发生机制DJKuterOncology2015;29:282-294.162020/1/27化疗所致血小板减少症发生机制CIT发生率和程度因方案和药物不同而不同/成人方案瘤种血小板减少发生率血小板输注率3度4度替伊莫单抗非霍奇金淋巴瘤(NHL)87%13%30%硼替佐米骨髓瘤28%3% 卡铂各种癌症类型23% 顺铂原发灶不明4%0%吉西他滨胰腺癌12%1% 替莫唑胺胶质母细胞瘤11% 吉西他滨/顺铂原发灶不明37%15%吉西他滨/顺铂非小细胞肺癌(NSCLC)21.2% 吉西他滨/顺铂NSCLC4.5%4.5%吉西他滨/奥沙利铂胰腺癌10%1% 吉西他滨/卡铂NSCLC32%24%9%培美曲塞/顺铂NSCLC4.1%1.8%培美曲塞/卡铂NSCLC13%11%3%R-CHOP14NHL9% ICENHL35%23%MAID肉瘤52% MAID肉瘤34% MAID-intensive肉瘤79% 氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺乳腺癌Notreported10% FOLFOXColon3.4% DJKuterOncology2015;29:282-294.172020/1/27化疗所致血小板减少症发生机制CIT发生率和程度因方案和药物不同而不同/儿童G.Tamamyanetal.CriticalReviewsinOncology/Hematology99(2016)299-307.化疗药物疾病血小板减少症左旋门冬酰胺博来霉素卡铂淋巴瘤/ALL胚组织瘤/淋巴瘤/睾丸肿瘤脑瘤/胚组织瘤/成神经细胞瘤<1%不常发生81.8%：严重25%，第21天最低点，30天恢复顺铂胚组织瘤/成神经细胞瘤/骨肉瘤/睾丸肿瘤25-30%，18-23天最低点，39天恢复环磷酰胺肉瘤/白血病/淋巴瘤/成神经细胞瘤/眼癌常发生，10-15天最低点，17-28天恢复阿糖胞苷氮烯咪胺白血病/淋巴瘤霍奇金淋巴瘤/成神经细胞瘤/肉瘤常发生，第5天开始下降，12-15天最低点，15-25天恢复非常严重可能致死，一般开始治疗后第18天下降，43%的患者第12天开始下降，10%的患者延到第30天后，一般持续1周，有报道3周放线菌素D成神经细胞瘤/肉瘤/肾母细胞瘤/睾丸肿瘤>10%，治疗后1-7天下降，12-21天最低点，21-25天恢复柔红霉素地塞米松多柔比星ALL/AML脑瘤/白血病/淋巴瘤ALL/AML/肉瘤/成神经细胞瘤/霍奇金淋巴瘤>10%，10-14天出现最低点，21天恢复-可能出现重度骨髓抑制，血小板减少症发生率低于白血病依托泊苷ALL/AML/成神经细胞瘤/睾丸肿瘤/淋巴瘤/脑瘤22-41%(3度4度占1-20%)，9-16天最低点，20天恢复氢化可的松异环磷酰胺ALL胚组织瘤/肉瘤/淋巴瘤-剂量依赖，6000mg/m2/每周期(20%)；10000-12000mg/m2/每周期(严重占8%)巯(基)嘌呤甲氨蝶呤ALL/CMLALL/NHL/骨肉瘤/组织细胞增多病>10%，7-10开始下降，14-16天出现最低点，21-28天开始恢复临床常发生，5-12天出现最低点，15-27天恢复甲泼尼龙泼尼松龙硫鸟嘌呤长春碱ALLALL/淋巴瘤ALL/AML组织细胞增多病/霍奇金淋巴瘤/睾丸肿瘤-->10%，7-10天开始下降，14-16天出现最低点，21-28天恢复1-5%，很快恢复，严重血小板减少可能在放化疗前发生并导致骨髓疾病182020/1/27血小板计数降低增加患者各级别出血风险概率导致患者放化疗延迟、减量或中止增加患者住院治疗时间和综合治疗费用化疗所致血小板减少症的全程管理WHY为什么需要全程管理CITSlichterSJ,etal.ClinHaematol7:523-539,1978SRHansonetal.Blood.198566:1105-1109.LawrenceJB,YomtovianRA,DillmanC,etal.AmJHematol48:244-250,1995.CANCER.March15,2003,Volume97,Number6Bonadonna.GNEngJMed1995:332:901-6.NaimaJosephetal.GynecologicOncology137(2015)401–405.192020/1/27常见不良反应事件评价标准(CTCAE)4.0详细规定了血小板减少症定义，其中1度定义为LLN-75.0x109/L《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2014版)》定义CIT的定义、诊断以及治疗目标与 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 《静脉血栓栓塞(VTE)抗栓治疗指南(第10版)》肿瘤VTE患者血小板计数<50.0x109/L进行抗凝时发生出血的可能性增加三倍临床已发表经典研究早期预防使用TPO相关研究四、化疗所致血小板减少症的管理化疗所致血小板减少症的全程管理WAY目前有哪些临床管理依据？202020/1/27DecoususH,etal.Chest,2011,139(1):69-79.四、化疗所致血小板减少症的管理化疗所致血小板减少症的全程管理WAY在静脉血栓栓塞国际医疗预防登记处(IMPROVE)VTE预防登记中，血小板计数<50x109/L的患者发生出血的可能性增加3.37倍。因此血小板数≥50x109/L通常被认为是治疗性抗凝的最低安全阈值。212020/1/27ThierryBurnoufaetal.TransfusionandApheresisSciencexxx(2017)xxx–xxx.中华肿瘤杂志,2014,11(36):876-878.四、化疗所致血小板减少症的管理化疗所致血小板减少症的全程管理WAY目前有哪些临床处理方式？放化疗剂量降低或延迟、中止是对治疗的一种妥协，很可能显著影响肿瘤治疗的获益输注血小板“不太理想的治疗方法”，临床急救但是暗含危害血小板生长药物重组人白细胞介素11-作用范围窄，临床副反应多重组人血小板生成素-rhTPO，全球唯一上市，CIT和ITP适应证TPO受体激动剂-Eltrombopag&Romiplostim，包括肽类（罗米司亭）和非肽类（艾曲泊帕）两种药适应证受限222020/1/27Bonadonna.GNEngJMed1995:332:901-6.NaimaJosephetal.GynecologicOncology137(2015)401–405ThierryBurnoufaetal.TransfusionandApheresisSciencexxx(2017)xxx–xxx.四、化疗所致血小板减少症的管理化疗所致血小板减少症的全程管理WORTH临床处理方法评价化疗减量05101520术后时间(年)0.0无复发生存率0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.005101520术后时间(年)0.0总体生存率0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0对207例淋巴结的乳腺癌患者进行辅助性CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶)治疗，结果提示化疗减量，患者OS和RFS显著降低。对照组<65%标准剂量65-84%标准剂量>85%标准剂量对2003-2011年184例上皮卵巢癌老年患者接受减瘤术回归 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 ，化疗周期或剂量延迟能显著降低患者的生存率。02468术后时间(年)0.0生存率0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.01002468术后时间(年)0.0生存率0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.010无延迟有延迟无延迟延迟一剂量延迟大于一剂量化疗延迟输注PLT例如同种232020/1/27常见血小板生长因子IL-1（因副作用大，没有上市）IL-3（因副作用大，没有上市）IL-6（因副作用大，没有上市）白细胞介素-11（rhIL-11）（1997年上市）血小板生成素（2005年上市）罗米司亭（Romiplostim，Nplate）（ITP,国内未上市）艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta）（ITP,国内上市）巨核细胞生长因子（PEG-MGDF）（未上市）242020/1/27CIT共识一：肿瘤化疗所致血小板减少症的诊断和评估中华肿瘤杂志,2014,11(36):876-878.252020/1/27CIT共识二：CIT的治疗使用rhTPO/rhIL-11输注血小板输注血小板+rhTPO/rhIL-11是否出血肿瘤化疗所致血小板减少症注：1、血小板生长因子停药指征：血小板≥100×109/L或至血小板较用药前升高50×109/L。2、需做手术者，应根据需要使用血小板生长因子，提高血小板到需要的水平3、IL-11在肾功能受损患者需减量使用。4、对于既往有液体潴留、充血性心功能衰竭、房性心律失常或冠状动脉疾病史的患者，尤其是老年患者，不推荐使用rhIL-11。PLT<10x109/L是否PLT>75x109/L10x109/L<PLT<75x109/L预防性输注血小板输注血小板+rhTPO密切观察血小板及出血情况中华肿瘤杂志,2014,11(36):876-878.262020/1/27CIT共识三：CIT的二级预防化疗结束后6-24小时内开始使用rhTPO或rhIL-11是否有出血的高风险因素注：1、二级预防用药是指对于出血风险高的患者，为预防下一个化疗周期再发生严重血小板减少而预防应用血小板生长因子以保证化疗顺利进行的方法。2、对于上一周期血小板最低值小于50×109/L，已知血小板最低值出现时间者，可在血小板最低值出现的前10-14天注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次，连续7-10天。3、rhTPO最佳用药时机需要进一步探讨和尝试。对于采用GC/GP方案者，可以在化疗第2、4、6、9日使用rhTPO，300U/kg/次。是否PLT<75x109/L时开始使用rhTPO或rhIL-11CIT出血的高风险因素：①既往有出血史②化疗前血小板计数<75x109/L③接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷、蒽环类等药物的化疗④肿瘤细胞骨髓浸润所造成的血小板减少⑤体能评分≥2⑥既往接受过放疗，特别是扁骨（如骨盆、胸骨等）接受过放疗中华肿瘤杂志,2014,11(36):876-878.272020/1/27282020/1/27重组人白细胞介素-11于1997年被FDA批准用于治疗CIT。有效提升化疗后血小板计数，不良反应多见水钠潴留、心律失常。重组人白细胞介素-11作用特异性低，作用范围窄，仅对巨核细胞多倍体有效。四、化疗所致血小板减少症的管理化疗所致血小板减少症的全程管理WHICH重组人白介素-11M.Majkaetal./ExperimentalHematology30(2002)751-760.292020/1/27rhIL-11不良反应rhIL-11的大部分不良反应均为I/II度，多数为一过性乏力（30%）关节肌肉酸痛（12.5-25%）体液潴留（22-25%）：白介素11用药过程中需监测体重。如在3天内体重增加2kg以上，提示已有水钠潴留，即隐性水肿，此时可给予利尿剂进行治疗，并监测电解质平衡心动过速（12.5%）发烧（3.1-6.3%）：最高不超过39℃度III/IV度不良反应需停药使用期间应注意毛细血管渗漏综合症的监测，如体重、水肿、胸腹腔积液等302020/1/27IL-11产品说明 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 警告IL-11与心律失常和肺水肿等心血管事件相关，已有心脏停搏的报道，房颤患者使用应谨慎，只有考虑患者的潜在风险和预期获益后才可使用。NEUMEGA®productinstruction312020/1/27ONS指南重点提示心脏病史的患者慎用rhIL-11对于既往有液体潴留、充血性心功能衰竭、房颤或冠状动脉疾病史的患者使用rhIL-11应慎重；具有上述症状风险的患者，如老年或使用大剂量蒽环类药物的患者应小心监测。ONS：OncologyNursingSociety，美国肿瘤护理学会ChemotherapyandBiotherapyGuidelinesandRecommendationsforPractice(3rdEdition)322020/1/27血液肿瘤联合化疗后应用rhIL-11更易出现“渗漏综合征”的原因：1.急性白血病化疗要达到全面骨髓抑制，细胞毒药物剂量大（大剂量Ara-C，骨髓移植预处理）。2.联合化疗药物种类多（6-7种化疗药）。3.合并“粒细胞缺乏”时常联用其他多种细胞因子，特别是同样具有炎症因子特性的GM-CSF。4.液体入量大，心、肾负担重，容易出入量不平衡。5.合并感染时，炎症因子进一步生成并释放。332020/1/27药物名称公司适应证(CFDA/FDA)特比澳®(rhTPO)沈阳三生1.CIT(2005年)2.ITP(2010年)Promacta®(Eltrombopag)诺华GSK1.糖皮质激素、IVIg或脾切除治疗疗效欠佳的慢性ITP(成人2008年，儿童2015年)2.血小板减少症导致抗HCV治疗（基于干扰素的抗HCV治疗）无法启动并维持的慢性HCV感染者(2012年)3.IST治疗无效的SAA(2014年)Nplate®(Romiplostim)AMGEN糖皮质激素、IVIg或脾切除治疗疗效欠佳的慢性ITP(2008年)四、化疗所致血小板减少症的管理化疗所致血小板减少症的全程管理WHICHTPO受体(c-MPL)激动剂特比澳(重组人血小板生成素注射液)说明书罗米司亭及艾曲波帕药品说明书342020/1/27STATRAS/RAFMAPKKERKSOSGRB2JAKSHC血小板生成素受体C-Mpl胞浆失活受体活性受体信号传导细胞膜P血小板生成素PI3KAKTPP抗凋亡通路PPP四、化疗所致血小板减少症的管理化疗所致血小板减少症的全程管理WHICHDJKuterOncology2015;29:282-294.TPO作用机制提升血小板计数保护细胞免凋亡修复放疗干细胞损伤352020/1/27目前作用于TPO受体(C-MpI)的促血小板生成药物C-MplEltrombopag瑞弗兰®小分子化合物，442D非肽类受体激动剂初始剂量25mg/d口服适应症：ITP和AArhTPO特比澳®重组人血小板生成素332个氨基酸，90kDa全长糖基化重组蛋白与内源性TPO结构一致用法300U/kg/d皮下注射适应症：CIT和ITPC-Mpl:血小板生成素受体Kuter,DavidJ.etal.InternationalJournalofHematology 98.1(2013):10-23.362020/1/27特比澳vs艾曲波帕：C-Mpl结合位点不同STATPPRAS/RAFSOSGRB2JAKSHC细胞浆C-Mpl受体激活信号传导细胞膜rhTPO(特比澳®)细胞外PPMAPKp42/44血小板生成增加Eltrombopag(瑞弗兰®)STAT:信号传导及转录激活因子JAK:两面神激酶，是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶SHC:原癌基因SHC家族蛋白GRB2:生长因子受体结合蛋白2SOS:编码信鸟苷释放蛋白的基因SOS的产物RAS:一种小G蛋白,很常见的细胞分子信号传导途径RAF:具有ser/Thr蛋白激酶活性,为MAPK系统激活因子p42/44:MAPK两亚家族之一MAPK:丝裂原活化蛋白激酶，一组能被不同的细胞外刺激，如细胞因子、神经递质、激素、细胞应激及细胞黏附等激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶Kuter,DavidJ.etal.InternationalJournalofHematology 98.1(2013):10-23.特比澳直接与C-Mpl受体胞外区结合，艾曲波帕与C-Mpl受体跨膜域结合372020/1/2721181512963010.3±8.715.9±10.5时间(天数)血小板计数恢复至≥75x109/Lp=0.00021181512963014.0±8.921.1±9.5时间(天数)血小板计数恢复至≥100x109/Lp=0.00035%30%25%20%15%10%5%0%18.2%33.1%时间(天数)血小板输注率P<0.0570605040302010064.4±45.452.4±30.9血小板计数(x109/L)血小板计数下降最低值p=0.0003.53.02.52.01.51.00.502.5±3.93.7±5.7时间(天)出血的危险天数p=0.00028024020016012080400263.9±142.5148.9±67.7血小板计数(x109/L)血小板计数恢复最高值p=0.000重组人血小板生成素治疗实体瘤患者化疗后血小板减少的多中心临床试验评价特比澳对实体肿瘤化疗后血小板减少患者的疗效和安全性随机交叉自身对照试验共入组154例受试者：(1)预计生存期3个月(2)美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能分级≤2级(3)前次化疗后血小板计数最低值≤75109/L，恢复后不超过300109/L(4)仍需接受至少两个周期相同方案的化疗，剂量调整不超过10%化疗后6-24h皮下注射特比澳用法300U/kg/d，疗程14天治疗CIT的疗效:特比澳有明确适应证，艾曲波帕目前无CIT相关研究白春梅等.中国医学科学院学报 26.4(2004):437-441.382020/1/27GeraldA.Soffetal.LiteratureReviewofThrombopoietinReceptorAgonists(TPO-RA)forChemotherapy-InducedThrombocytopenia(CIT)四、化疗所致血小板减少症的管理化疗所致血小板减少症的全程管理WHICHTPO受体激动剂研究新进展2017ESMOREPORT剂量延迟/减量3/4度血小板减少症输注血小板出血血栓患者权重(95%Cl)P=0.004p=0.88P=0.32P=0.11P=0.00522%58%39%37%38%24%31%13%15%5%0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0TPO受体激动剂未治疗对所有类型肿瘤相关研究进行META分析392020/1/27TPO与IL-11对比项目TPOIL-11独创性一类新药，全球首家上市国内仿制品上市时间2005年1997年作用部位调控巨核细胞分化、成熟及血小板释放全过程仅作用于巨核细胞分化的相对早期阶段选择性选择性高，对红系和粒系几乎没有影响选择性低，对红系和粒系具有刺激作用表达系统中华仓鼠卵巢细胞表达，不含内毒素，不良反应少而轻大肠杆菌表达，易含内毒素，容易出现发热等不良反应剂型及效期高稳定水剂，活性高，有效期36个月冻干粉针剂，活性低，有效期24个月起效时间1周起效，2周到达高峰，快速升高血小板，减少出血风险一般3周起效，起效慢，患者出血风险更高半衰期40小时，药效持久，给药次数少，省心6-7小时，常规给药不易达到稳态浓度，影响疗效402020/1/27中华肿瘤杂志,2014,11(36):876-878.四、化疗所致血小板减少症的管理化疗所致血小板减少症的管理WHERE血小板减少症全程管理最终目标：减少出血风险，保障放化疗治疗足时、足量进行，保障治疗获益。血小板减少症全程管理具体目标：避免血小板计量最低值小于50x109/L避免血小板输注避免出血事件发生避免化疗剂量减少避免化疗延迟412020/1/27免疫性血小板减少症治疗选择及维持MCC批号REV18071402有效期2019-07-31，过期资料，视同作废422020/1/27病史，查体，血常规，血涂片，胸片，B超，风湿系列，抗磷脂抗体，HIV/HCV，抗甲状腺抗体，骨髓象等观察ITP紧急治疗：血小板输注,IVIg,大剂量甲泼尼龙，促血小板生成药物，rhFVIIa一线治疗：糖皮质激素（大剂量地塞米松或泼尼松）或IVIg临床试验二线治疗：1、促血小板生成药物（rhTPO、艾曲泊帕、罗米司亭）2、抗CD20单克隆抗体3、脾切除（脾切除前对ITP的诊断再评估：骨髓象、MAPA、TPO检测）观察其他二线治疗：硫唑嘌呤、环孢素A、达那唑、长春碱类PLT≥30×109/L无出血PLT<10×109/LPLT≥30×109/L，无出血严重出血或出血风险PLT<30×109/L，有出血PLT<30×109/L，有出血PLT≥30×109/L，无出血PLT<30×109/L，有出血PLT≥30×109/L，无出血成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)，中华医学会血液学分会止血与血栓学组中华血液学杂志,2016,37(2):89-93.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.02.001ITP的治疗432020/1/27ClinicalPracticeUpdatesintheManagementOfImmuneThrombocytopeniaAyeshaM.Khan,PharmD,BCPS,HalinaMydra,PharmD,andAnaNevarez,PharmD.JournalListPT,v.42(12);2017Dec,PMC5720488WeiY,etal,Blood.2016.127(3):296-302ITP一线治疗选择明确--疗效及不良反应442020/1/27452020/1/27ITP二线治疗TPO-RAAnti-CD20脾切除哪个治疗方式是二线首选1-3？1,ProvanD,etal.Blood2010;115:168–86;2.NeunertC,etal.Blood2011;117:4190–207;3.GhanimaW,etal.Blood2012;120:960–9.462020/1/27二线治疗Anti-CD20脾切除哪个治疗方式是二线首选1-3？1,ProvanD,etal.Blood2010;115:168–86;2.NeunertC,etal.Blood2011;117:4190–207;3.GhanimaW,etal.Blood2012;120:960–9.TPO-RAITP472020/1/27治疗ITP的疗效特比澳与艾曲波帕的ITP三期注册临床试验(中国)结果比较筛选6周25mg艾曲波帕安慰剂开放期24周延长期随机分组试验组N=104对照组N=51既往接受过治疗的成人慢性ITP患者,<30x109/L共入组155例患者艾曲波帕初始剂量为25mg/d(可调整)双盲期主要终点:血小板计数≥50x109/L的患者比例筛选第一阶段0d7d14d21d28d35d42d达那唑+rhTPO达那唑达那唑达那唑+rhTPO达那唑第二阶段随机分组试验组N=73对照组N=63糖皮质激素治疗无效的原发免疫性血小板减少症，<20x109/L共入组136例患者rhTPO给药剂量300U/kg/d,14d；达那唑0.2g/次,3次/d主要终点：血小板计数的升高值、显效率和有效率试验组血小板计数均值10.5x109/L,对照组血小板计数均值10.3x109/L试验组血小板计数15x109/L占51.9%,对照组血小板计数15x109/L占54.9%王书杰等.血栓与止血学2010年第15卷第4期YangRCetal.Blood,Dec2014,124:1464.482020/1/27艾曲泊帕（瑞弗兰）主要临床研究1.Saleh,M.N.,etal.,Blood,2013.121(3):p.537-45;2.BusselJB,ProvanD,ShamsiT,etal.Lancet.2009;373(9664):641-648;3.Cheng,G.,etal.,377(9763):p.393-402;4.BusselJB,SalehMN,VaseySY,etal.2013;160(4):538-546;5.Yang,R.,etal.,BrJHaematol,2017.176(1):101-110.2005200620072008200920102011201220132014201520162017艾曲泊帕中国研究5TRA100773B2随机、双盲、安慰剂对照的艾曲泊帕6周研究RAISE3随机、双盲、安慰剂对照的艾曲泊帕6个月研究REPEAT4开放标签、单臂、重复用药研究EXTEND1开放标签、延伸研究随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究492020/1/27骨髓纤维化(~2%with≥marrowfibrosis-2)血栓(4%-6%)罗米司亭、rhTPO:抗体产生艾曲泊帕:肝毒性(3%),治疗费用高需要持续用药TPO-RA以及rhTPO的存在问题502020/1/27二线治疗脾切除哪个治疗方式是二线首选1-3？1,ProvanD,etal.Blood2010;115:168–86;2.NeunertC,etal.Blood2011;117:4190–207;3.GhanimaW,etal.Blood2012;120:960–9.TPO-RAITPAnti-CD20512020/1/27利妥昔单抗利妥昔单抗是针对B细胞表面CD20抗原的嵌合单克隆抗体，可以短暂性抑制B细胞1,2利妥昔单抗目前没有获得ITP的适应症ASH指南推荐利妥昔单抗用于一线治疗（激素，IVIG)失败，脾切除失败后血小板低下或不适合脾切除术的有出血风险的ITP患者3IVIg,intravenousimmunoglobulin1.GodeauB,etal.Blood2008;112:999–1004;2.StasiR,etal.ThrombHaemost2008;99:4–13;3.NeunertC,etal.Blood2011;117;4190–207.522020/1/27利妥昔单抗的疗效Plateletresponseat6months:47-57%Mediantimetoplateletresponse:5.5weekMediandurationofresponse:10.5monthsLongtermremission＞5years:~20%PavelVI,etal.Blood2012;119:5985-95ChughSetal.LancetHaematol2015;2:e75-81.AmoldD,etal.Blood2012;119:5989-95.GhanimaW,etal.Lancet2015;385;1653-61532020/1/271、AnnInternMed.2007Jan2;146(1):25-331、2007年一项系统评价针对19项观察性研究共313例成人ITP患者，使用剂量375mg/m2for4weeks，62.5%患者有效，中位起效时间5.5w（3-7w)，中位持续有限时10.5m(6-18m)；毒性较轻微，包括1-2级输注反应和其他轻微反应，10例发生更严重反应（感染、变态反应、血栓），9例死亡（感染、出血等）。利妥昔单抗用于成年人ITP的治疗剂量迄今尚无统一标准，国外大部分研究推荐的治疗剂量为利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤的剂量，即375mg／m2，每周1次，连续治疗4周。利妥昔单抗的治疗剂量542020/1/27比较两种小剂量利妥昔单抗治疗ITP中国医学科学院血液病医院血栓止血诊疗中心552020/1/27ZajaF1,EurJHaematol.2010Oct;85(4):329-34.ProvanD1,Haematologica.2007Dec;92(12):1695-8.利妥昔单抗的标准剂量VS小剂量两种治疗剂量的疗效相近（60%），但起效时间较长LancetHaematol.2015Feb;2(2):e75-81.doi:10.1016/S2352-3026(15)00003-4.Epub2015Feb5.输液反应血清病低丙种球蛋白血症(1-2%)长期免疫抑制剂：感染风险，乙型肝炎病毒感染再激活严重或危及生命的其他副作用利妥昔单抗不良反应562020/1/27二线治疗哪个治疗方式是二线首选1-3？1,ProvanD,etal.Blood2010;115:168–86;2.NeunertC,etal.Blood2011;117:4190–207;3.GhanimaW,etal.Blood2012;120:960–9.TPO-RAITPAnti-CD20脾切除572020/1/27RemovestheprimarysiteofdestructionandasiteofantibodyproductionPlateletcountrisesrapidlyin85-90%60-65%remaininremissionafter5-10years脾切除的机制及疗效Vianellietal,Haematologica.2005Jan;90:72-7意大利Ahmedetal,AnnHematol201595:1429-1434KojouriKetal,Blood2004104:2623-2634582020/1/27脾切除的安全性1.ProvanD,etal.Blood2010;115:168–86;2.NeunertC,etal.Blood2011;117:4190–207;3.StasiR,etal.ThrombHaemost2008;99:4–13.脾切除的并发症包括感染，远期复发，住院时间延长，死亡风险高1,2脾切除手术相关死亡率较高（1.0%），腹腔镜脾切除术后死亡率略低（0.2%）1,3术后1年脓毒血症发生的相对风险是1.4（95%CI1.0-2.0），其中，大部分患者发生链球菌性肺部感染，此部分患者死亡风险高达50%2>65岁患者脾切除术后感染风险更高114%患者脾切除后无反应，有反应的患者中20%可能复发1592020/1/27脾切除术、TPO-RA、利妥昔单抗治疗ITP602020/1/27ITP其他二线治疗环孢素A达那唑长春碱类CTXMMF硫唑嘌呤西罗莫司等612020/1/27小结—ITP治疗选择ITP的治疗需个体化糖皮质激素和静脉用丙种球蛋白是一线用药TPO类药物可以维持ITP治疗，但停药后血小板迅速下降。CD20抗体类药物起效比较慢，1年左右复发率较高，部分ITP可以长期缓解。脾切除患者接受率差，近期和远期疗效都较好。ITP其他二线治疗，无明确研究证据，主要基于个案研究。622020/1/27妊娠相关免疫性血小板减少症的诊治妊娠相关免疫性血小板减少症的诊治632020/1/27诊断妊娠期血小板减少（GestationalThrombocytopenia，GT）1.起病于孕中期或者晚孕期，血小板计数通常＞75×109/L（极少数病例报道有低至43×109/L）；2.通常没有异常出血史或者其他症状；3.孕妇在非孕期没有血小板减少的病史；4.在产后1-2个月血小板水平恢复正常；5.妊娠期血小板减少中胎儿或者新生儿（脐血）血小板减少的风险极低，报道的发生率为0.1%-1.7%。除外性诊断，不能通过某种实验室检查方法确证642020/1/27鉴别诊断如果除外药物及相关疾病继发引起的血小板减少，早中孕期血小板减少最常见的原因为妊娠期血小板减少或者特发性血小板减少。在晚孕期或者产后突然发生的血小板明显减少时，应该考虑先兆子痫，血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征、急性脂肪肝以及DIC，尽管ITP也可有此临床表现。652020/1/27孕妇原发性免疫性血小板减少鉴别诊断GT孕中晚期随孕周增加升高是ITP任何时间与孕周无关是妊娠期起病时间发病率排除性诊断＜100×109血小板计数50～100×109（＜50×109可能性更大）随孕周PLT下降非妊娠期发病是否否是无关是新生儿血小板减少产后自动恢复可能可能McCraeKR.BloodReviews,2003,17(1):7-14.662020/1/27治疗指征产科医生意见孕妇血小板计数是否有出血表现权衡治疗相关不良反应（孕妇、胎儿）血小板计数＜30×109/L出血倾向NicolescuA.Maedica,2013,8(2):182.672020/1/27治疗指征分娩方式：阴道分娩:PLT＞50×109/L剖宫产：PLT＞80×109/L麻醉方式：全身麻醉：PLT＞50×109/L硬膜外麻醉：PLT＞75-80×109/LNicolescuA.Maedica,2013,8(2):182.682020/1/27治疗方案选择TherapeuticoptionsforITPinpregnancyGernsheimerT.Blood,2013,121(1):38-47.692020/1/27治疗方案选择HD-Dex体液免疫60%-70%2-14dHD-IVIg体液免疫60%-80%1-3d作用机制有效率起效时间费用低廉昂贵不良反应高血压、糖尿病、骨质疏松、股骨头坏死、急性胃黏膜病变过敏反应禁忌症乙型病毒性活动期IgA缺乏、糖尿病、肾功能不全GernsheimerT.Blood,2013,121(1):38-47.702020/1/27治疗方案选择CorticosteroidscomparedwithintravenousimmunoglobulinforthetreamentofimmunethrombocytopeniainpregnancyIVIG组（n=47）激素组（n=51）新生儿中位血小板计数孕妇治疗有效率6977p=0.71P=0.8538%39%Blood,2016,128(10):1329-1335.712020/1/27切脾治疗败血症（死亡率12.%）复发（6月内）孕早期：流产孕中期行切脾治疗有效率70%-75%孕晚期：胎儿死亡新生儿“被动ITP”GriffithsJ.JObstetGynaecolCan,2005,27(8):771-774.722020/1/27关于rhTPO疗效及安全性的多中心研究（NCT02391272)•纳入标准：1.18-50岁且妊娠＞12周；2.对一线治疗无效和/或输注血小板无效；3.PLT＜30×109/L且有出血倾向；4.患者自愿并签署知情同意书.•一般情况：入组病例31例,中位年龄为26岁（19-39岁）,90.6%(29/31)为初产妇中位妊娠时间为24周（12-38周）中位基线PLT10×109/L（1-29×109/L）ZhangyuanKong.Blood,2016,128:865.732020/1/27总结妊娠相关免疫性血小板减少症依然是除外性诊断，需要详尽的病史、家族史、体格检查，用药情况以及血压、是否有脾增大、病毒血清学检查以及合适的实验室辅助检查。妊娠相关免疫性血小板减少症无优先推荐最佳治疗方案，应遵循MDT模式，综合血小板计数、出血情况、危险评估、以产科及血液科为主导的多学科参与。742020/1/27Thanks！752020/1/27