【doc】钙受体激动剂在继发性甲旁亢治疗中的研究进展

【doc】钙受体激动剂在继发性甲旁亢治疗中的研究进展 钙受体激动剂在继发性甲旁亢治疗中的研 究进展 '国外医学》泌尿系统分册2ll 钙受体激动剂在继发性甲航治舯的研究进展娩 , 摘要胞外c?通过激话甲状旁腺细胞表面柏钙敏感受体(c出)可独立,快速地调节甲 状旁腺散素'删)的释散.慢性肾衰 继发甲旁亢(s}研')时.甲状旁腺CaR的表达疃少.是引起甲状旁腺细胞过度分泌 PTH的直接原因之一.新问世的EaR 激动剂.可模仿甚至增强胞外c对CaR帕作用.韧步研究证实.它能降低s?叩患者 血PrH水平.动物实验还发现它 有改善骨骼病变的作用.因此具有良好的应用前景. 关键词继发性甲状旁腺功能亢进钙敏感受体钙受体激动剂 继发性甲状旁腺功能亢进(sec0I.dqhyperp哪t1】yrdi姗.SH. Pr)是慢性肾衰长期透析患者的重要并发症,可严重影响患者的 生活质量和长期存活.目前其药物治疗措施主要为补充ca剂, 礴结合剂和活性维生紊D(钙三醇),常不能控制病情韵发展,部 分患者易发生高钙血症,最终不得不冒手术风险通过切陈甲状 旁腺缓解症状,囡此s哪的治疗是长期以来肾科领域的一太难 题.初步研究证实,新问世CaR激动剂不但可以快速,有效地降 低册的分泌,抑制甲状旁腺组织增生,还对骨骼等其他靶器官 具有保护作用,因此有良好的应用前景,本文就这一领域的研究 作,综述 1钙受体的概况 1993年,B等首先发现牛甲状旁腺钙敏感受体(bne pa删}dcalcium-~',s/ngreceptor,肪pcaR)的cDN'~.长度为5 3Kb,编码含1085个氨基酸的蛋白质,它有三个主要结构区域: ?胞外亲水N末端区;?含7个疏水螺旋区的胞膜中心区域,属 于G蛋白偶联受体(0她?I1pledr睇,GPR)的超家族;? 位于胞质内的C末端区….此后,在人的甲状旁腙细胞,甲状腙 c细胞及其他与ca2平衡无关的多种细胞中均发现有CaR表 达【. 巳证实,甲状旁腺激素(Llrdhormone,Pm)合成完毕 后便储存在细胞的分泌颗粒中.当胞外c浓度升高,CaR被 激活,由c蛋白介导的1,4,5三磷酸肌醇()和二乙酰甘油 (DG)合成增加,促进胞内c动员和胞外c内流,从而使胞 质内c浓度迅速增高,抑制细胞释放册,同时还促进其在胞 内的降解.由于血循环中PrH的半衰期很短,所以CaR激活后, 血册水平迅速下降,反之,当胞外c浓度降低时,册分泌 增多_]J.由此可见,通过激活CaR,血c能独立,快速地影响 册的释放,从而调节甲状旁腺细胞的功能,维持机体钙平衡. 2继发性甲旁亢时甲状旁腺CaR表达变化及其意义 血c'水平与册分泌量间的反比关系常用浓度一反应 曲线来描述.在继发性甲旁亢时,此分婚曲线右移,"钙调定点 (set-p0im)增高(调定点"是指册的分秘量为最大值的50%时 对应的血Ca2浓度),即在相同的血Ca2浓度下,甲旁亢细胞分 泌的PrH较正常明显增高. 研究巳证实,s}?T时,甲状旁腺细胞CaR的mP,NA和蛋白 质表达均明显下降.6J,尤以结节性增生组织为着,与甲状旁腺 细胞过度分撼PrH的现象直接相关.还有学者提出,Call表达的 减少与甲状旁腺组织的增生密切相关】.由于单个细胞分泌异 常和细胞总数的增多是弓l起患者血哪水平上升的主要因素. 因此,甲状旁腺细胞CaR表达减少在s}?T的发病过程中占有重 要地位,上调CaR的表达或激活CaR的功能成为继发性甲旁 亢新的治疗目标. 3CaR激动剂的结构,分类及作用机理 钙受体激动剂也称"calcimimefics",它能模仿或增强胞外 c对CaR的作用I类catciamuetics是传统的受体激动剂,指 在生理状态下可与CaR结合的各种无机或有机的多价离子,与 CaR的作用部位主要为受体的胞外部分,由于它们在体内广泛 存在,因此作为治疗工具缺乏选择性和有效性.?类calcimimet, ics即通常所指的CaR激动剂,为苯烷基胺类化合物,以NPsR- 467及其衍生物NPsR-568为代表【.与I类calc/r-dme~s不同, 此类药物主要是通过与CaR的跨膜区结合而发挥作用. CaR激动剂在数分钟内即可抑制PTH的分泌,使患者 AllisonAC.et.Tr~sphmtPro,:,l993;25(a啊2):67—7o 瑚ahetaI【A.et.n蛐鞠tlma~no1.1998;6(4):25l,259 Lalar~t^F,at.E母H日,1~;24:59—67 ^|且lt调AhI,da1.JAm血Dis1996;28(5):63l一667 NBsEet1?lI1,Iq03;2~(i):ii一20 Penny?,et,JAmS0c?h.1998;9(12)~2272—2282 Hu啪M.ete1.W恤i帅,1998;66(12):l727—1731 ?KC.etalTraasp]~han,l996:&f9):l一l366 w蚰邑w.a1.1AInNl,199"/{8~A669 25}l哪!A.etalJAmSocN洲,1997;8:A496 25五skR..JAmsocH印}帅l,l998;9(11);2055—2066 27眦dPJ,etj}k越L-?蟮h明即I吕【,l9舛;t6(s):484—492 28CdmItH,d._n日D叩】柚删,1999;68(,):41l一418 29u蚶1Ada1.NDialn1997;16(5):58—63 30PaSo【Id虮Fj,etslNe~tmn,1999;82(3)232—237 31clln皿nPH,H.e1JAmSocNeph,1997;8:A448 32胡伟新等.肾脏病与透析肾移植杂志,1999;8(5):432434 (收稿日期19~9-O1.11] "他?舡篮 212卸00年第20卷5期 甲状旁腺细胞的浓度一反应曲线左移,而不影响PI'H分泌的最 大值.其效应与药物的浓度及立体相像有关,在一定范围内.药 物的作用呈剂量依帻性,巳证实NPsR-568的效力是sR-467 的2倍,此类化台物中R异构体的作用是S异构体的10—100 倍,因此前者是具有治疗作用的有效成分J. 正常情况下,胞外c通过激活甲状旁腺细胞的Call,引起 细胞内c动员和胞外c经电压不敏感通道内流,使胞浆内 c浓度迅速增高,随后缓慢持续上升.研究表明,Call激动剂 对甲状旁腺细胞的作用与上述过程相似,当用低浓度的阻 断胞外c的缓慢内流后.胞浆内ca浓度迅速升高的现象仍 然存在,说明在胞外低ca的情况下,Call激动剂所弓I起的胞 浆内c迅速增高是由于胞内c的动员所致.另外.此类药 物并不影响膜上其他与c蛋白相偶连的受体对胞浆内c的 作用,因此选择性较好.有报道Call激动帮I在胞内政乏Caz 的情况下就不能发挥作用,其确切的机制有待探讨. 4Call激动剂对继发性甲旁亢治疗作用的研究 4.1降低血PTH,ca2浓度及刺激降钙素分泌的作用 对正常大鼠的研究表明.NPs11,568可快速,剂量依赖性地 抑制PI'H分泌,大剂量时还可出现降钙素升高,血ct浓度降 低.低钙血症的程度及动力学特点与肾脏是否切除无关.因此 血钙降低不是由于肾脏的CaR激活而引起ca2排泄增加所致, 可能是通过激活甲状腺C细胞和甲状旁腺细胞上的CaR,使降 钙素分泌增加,PrH下降,从而导致从骨骼释放至血循环中的 c减少[10,11].对肾功能不全及低钙饮食所致甲旁亢大鼠的 研究也发现,NPsR.568可降低血Prft及c水平.但咖降低 的百分数与甲旁亢的严重程度及血c,P的水平无关_】. Lal~de等对培名健康的绝经后妇女研究证实【131,NPsR- 568能剂量依赖性地降低血PrH水平,在服药后1/2至2小时降 至最低,当剂量超过80rag时,PI'H抑制的最大值不再降低.达到 平台,但大剂量组的揶制时闻明显延长. Antonsen对7位继发性甲旁亢患者于血透开始时及24小时 后给予NPs11-568,发现血PI'H水平均立即下降,且在服药后1 — 2小时降至最低,说明透析本身对药物的吸收及作用投有影 响.同时还出现血降钙素水平的增高(服药后4—6小时达到高 峰),车实验中,即使是持续给药,所有患者的血降钙素亦很快降 至基线,而不象PrH的分泌能被持续抑制…J.对培养的甲状腺 C细胞研究也表明,刺激降钙素分泌的作用短暂,这可能是由于 不同组织的CaR激活后其作用机制各异,如ca2抑制PI'H的分 泌是部分通过降低删的ruA产生,c激恬甲状腺C细胞 分泌则与增加降钙素mRNA的合成无关. 实验还发现,部分服用高剂量NPs11-568的患者出现血 ca2水平下降,在持续服药的第二天尤为明显.但患者没有低钙 血症的症状和体征.由于此类药物作用快速,可逆并有剂量依 赖性,因此从理论上说,正常剂量的Call激动剂不会引起严重 的低钙血症l141. 4,2抑制甲状旁腺组织增生的作用 Wada等证实NPsR-568能剂量依赖性地减少肾功能不全大 鼠的血PI'H水平,并与血ca"下降及血礴升高的程度有关,但 不影响血循环中1.25({)2的水平".NPS11-568还可揶制 甲状旁腺组织增生,从而闻接证实cm表达碱少与甲状旁腺细 胞增生有关?J.由于药物治疗后,血中1,zs(oH)2水平不 变,P的水平还较对照组增高,因此药物的抗增生机制与二者无 关,P的增加可能是由于PI'H水平所致.另外,NPsR-568的抗 增生作用还具有组织特异性,小肠上皮细胞(CaR阴性)和甲状 腺C细胞(CaR阳性)均未受到药物的影响. 4.3对肾性骨病的洁疗作用 由于PI'H水平的降低可减少成骨和破骨细胞的活性,降钙 素分泌增加能降低破骨细胞的活性,减少骨骼的重吸收,因此 CaR激动剂可能对骨骼的重建带来有益的影响SIFT时常伴 有小粱周围的纤维化,皮质骨矿化密度和股骨中段的皮质骨硬 度下降,动物实验表明_】,NPsR.568能明显改善上述状况,其 作用机理可能是通过减少骨膜或骨内膜处骨骼的吸收而增加皮 质的宽度. 练上所述,CaR激动剂的研制成功,使不依籁血c浓度 的升高而抑镧PrH的分泌成为可能.从而避免了高钙血症等药 物副作用的出现,必将为继发性甲旁亢的内科治疗带来新的希 望,同时也为原发性甲旁亢,甲状旁腺肿瘤,骨质疏松等疾病的 治疗提供了有益的资料,但要全面认识机体钙平衡同络的作用 机制,客观评价CaR激动剂的长期疗效,还需要继续进行临床 和基础研究. 参考文献 IBT删F.M,C帅hG.瑚.阻曲D,el81Naba~,1993~366:575—580 2BmvmF.MAmJNed.1999;106:238—253 3C.bqmJw,g'L,G哪dm啪.吐Kid~3lnt,1999;56(13:s52 — 58 4同E,B—A.Du蝴A.矗|nk.1999;56(73):$14,19 5(J,ch日rnP,}hyB,d81击JnI,1997;51:328—336 6王奘云,王宁宁,景宏飞等.中华内分秘代谢杂志(持发表) 7B兀?m^J.1litterCS,r吐.dIIL.d.KidneyIm,1999;55:1284—1292 g王宁宁国外医学内分泌学分册,2O?;0{1):26—28 9Neme~,畸肛.H蚰廿l删l,d.PineNailA一USA 1998;95:加40—4045 10FoxJSlf,PettyBA.d81JPt砒n_.n时.1999;29D(2】:扔 ,479 IIJ,SIt.Cc~llnItL.d.JPt砒n_,1999;29o(2):480 — 4吕6 12FoxJ,L鹏SH-c叽UReI.do.1999;10(2):97—1113 13talon&IlL,&州咖IfJ.DA,d.CAinPh.1999;65: 柏一49 14AnI酣皿,DJ,An由棚DL.1(i如evInt.1998;53:223—227 15wM.Fl砌Y.曲mT丑JI-n81.JchInvest.1997il00:2977—2983 16WBM.N虹loN,FumyaY,dKidneyh.20DD;:50—58 17~"adaM,I~hilH.H哪Y.d81而Int.1998;53:448,453 [收稿日期:21111M14-13]