【doc】血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的临床应用

【doc】血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的临床应用 血管紧张素?受体拮抗剂的临床应用 中困药物与临床2005年1,J第5卷第1期ChineseR— emedies&Clinics,Jan— umT2005,Vol5,No.1 血管紧张素?受体拮抗剂的临床应用 浙江省绍兴市第六人民医院药剂科(312001~舒祝明 血管紧张素1I(Ang1I)受体拈抗剂(ARBs).是继血管 紧张素转换酶抑制剂(ACEI)之后的新一类作用于肾素一血 管紧张素系统(RAS)的重要药物,被越来越多地应用于高血压 的治疗.这类药物在预防心肌梗死后重塑,治疗充血性心力 衰竭,动脉硬化,糖尿病肾病等具有良好作用.与ACEI比较, 它作用于RAS的末端受体水平.更充分,更直接,更具选择性 地阻断RAS,且很少有干咳,血管神经性水肿等副作用.随着 ARBs类药物的不断涌现,临床应用El趋广泛,已被世界卫生 组织和国际高血压联盟列为6大类抗高血压药物之一. 1ARBs的作用回顾 1.1抗高血压作用:目前已知的AngII受体(AT)亚型有ATI. AT2,AT3,AT44种,ATI受体主要分布在人体血管.心脏, 肾脏,脑,肺及肾上腺皮质,其主要生理效应是介导咀管和心 肌收缩,垂体激素和醛周酮分泌,水钠重吸收及细胞增生肥 大等.目前认为AngII的生理作用均是由ATI受体介导的. 许多研究评价了血管紧张素?受体拈抗剂在轻中度高血压 或重度高血压患者中的降压疗效.对m管紧张素?受体拮抗 剂与ACEI,钙拮抗剂,B一阻滞剂以及利尿剂进行了比较.明 确了ATI受体拈抗剂在不同人群和不同年龄组中单用或与 利尿剂合用的疗效和耐受性.总的来说,这些研究结果显示, 6种血管紧张素受体拮抗剂与ACEI,钙拮抗剂,13一受体阻 滞剂和利尿剂一样有效.长期使用ARBs(如氯沙坦)具有缓 慢的降压作用,更适合老年人原发性高血压(EH)血压波动 较大的病人.单独用药时,ARBs在青年人和老年人,男性和 女性中的降压作用相似,但对黑色人种的降压效果差一些, 这与ACEI的情况比较相像;不过加用小剂量噻嗪类利尿刺 后,ARBs降压疗效大大增强.1,2级EH患者的血压昼夜曲 线与正常人类似,有节律性的变化,呈双峰一谷的构型,其节 律的维持与体力,脑力活动,交感神经平衡,压力感受器敏感 性及血管活性物质如内皮素,AngII等因素有关.昼夜节律消 失易导致脑卒中,左心室肥厚等靶器官损害【5_.氯沙坦可维持 正常的血压昼夜节律【2_.交感神经系统激活是EH的一个特 殊特征,其在心血管结构变化中起到重要作用.ATIRa可抑 制Ang?的促去甲肾上腺素释放作用,而降低交感活性,改善 交感神经系统和血管内皮功能,使m压平稳下降l3_.单江等研 究证实,伊贝沙坦75,150mg对1,2级EH有较好的降压 疗效,降低收缩压和舒张压谷/峰比值大于50%.每日1次即 能达到24h平稳降压的作用.替米沙坦40,8Omg/d能有效 地降低EH患者血压,与治疗前相比,收缩压和舒张压分别降 低了18.4mmttg和14.6mmHg.在服药2周时即能显着降 低血压,在4周左右能达到持续,稳定的降压效果,这与该药 ? 43? 竞争性地与ATI结合达到降压作用的 机制 综治信访维稳工作机制反恐怖工作机制企业员工晋升机制公司员工晋升机制员工晋升机制图 有关.总之, ATIRa在降压的同时可维持正常的血压昼夜节律及改善交 感神经功能,更能有效控制血压,减少靶器官损害. 1.2肾脏保护作用:肾损害是EH常见的并发症之一,EH早 期即可发生肾血管收缩,它是肾血管损害的前提和促进者, 长期服用降压药物,通过降低肾血管阻力可起到肾保护作 用.1998年国际高血压治疗协作组织的研究表明,血压控制 在139/83mmHg能有效防止高血压导致的器官损害.动物实 验和小规模临床研究发现,ARBs对肾脏的作用与ACEI相 似,因此ARBs似乎不影响肾小球滤过率(GFR),却能增加肾 血流量Pr3.从而降低滤过分数.ARBs还会引起利钠反应, Toto等l4评价氯沙坦对不同程度肾功能不全的EH患者的降 压疗效的安全性,其肌酐清除率,GFR,RPF均维持稳定.蛋白 尿是肾脏早期损害的重要指标之一,减少蛋白尿对延缓肾脏 病变的发展有益.Steen等比较氯沙坦和依那普利对糖尿病 肾病的作用,在减轻蛋白尿的作用方面效果相同.季洪赞等 在氯沙坦对老年EH患者尿白蛋白排泄量(UAER)与内生 肌酐清除率(Cr—C)的影响研究中发现,氯沙坦口服后具有 较长的半衰期和恒定的血药浓度,通过拈抗AngII受体扩张 出,入球小动脉,使肾小球血流量保持相对恒定,有效松弛系 膜细胞,改善肾小球基底膜通透性,从而使GFR,肾小管重吸 收功能增加,使UAER减少以及Cr-C提高?.系膜细胞是肾 小球形态和功能的重要组成部分.在病理情况下,肾小球系 膜细胞的异常增生可以导致细胞外基质合成增加,形成肾小 球硬化.动物实验证实,ATIRa及ACEI对改善肾小球硬化的 作用相似,并且发现ATIRa有可能具有独特的改善肾间质纤 维化,延缓肾小球硬化进展的作用.文晖等研究表明,缬沙坦 可下调转化生长因子一B表达,减少糖蛋白,胶原等细胞外 基质蛋白的表达和沉积,延缓肾脏肥大过程. 1.3对心血管肥厚的作用:研究表明,缬沙坦对以往未经治 疗的EH患者左室肥厚具有明显的逆转作用.在心力衰竭方 面,几个短期研究发现,ATI受体拮抗剂能够改善体循环血 流动力学,并且药物耐受性较好.基于这些情况,初步研究表 明ATI受体拈抗剂至少与ACEI同样有效,而且副作用更 少.氯沙坦在老年患者的应用评价(evaluationoflosartanin theelderly,ELITE)试验发现,有一项次级终点事件(心力衰 竭的联合病死率和住院率)在洛沙坦治疗组出奇地低.这些 初步的阳性结果在入选了更多病人的ELITEII研究中还未得 到证实.然而ELITEII确实发现洛沙坦治疗的患者副作用发 生率明显少于卡托普利用药组.RAS是涉及内环境稳定,调 控机体血压,影响EH病理生理学改变的重要心血管调节系 ? 44? 中国药物与临床2005年1月第5卷第1期 ChineseRemedies&Clinicsjanuary2005,Vol5No.1 统.其中Ang?能强效地收缩血管,增加心肌收缩力,刺激 醛固酮和加压素分泌,促进心脏和血管生长.当Ang?水平升 高时,它与存在于血管,心脏,脑等组织上的Ang?受体亚型 AT1结合,一方面,它促进动脉血管的收缩及血管平滑肌的 增生,使血管张力增加,血压增高;另一方面,它可在三磷酸 肌醇和甘油二酰酯的作用下,激活蛋白激酶C,使一些必需的 转录因子磷酸化,促发转录和合成新的收缩蛋白,促使心室 肥厚.因此Ang?有促生长因子作用,能使心血管细胞增生, 组织重塑,导致靶器官功能障碍.虽然AT1Ra使血浆和组织 中Ang?水平升高,但AT1Ra选择性阻滞了Ang?与AT1受 体的结合,故可阻断这一病理生理过程,抑制心血管细胞增 生,防止血管和心室肥厚.Chan等_8_研究表明,氯沙坦对老年 EH患者有良好的疗效,能有效地逆转左心室肥厚.杨霆等[9] 观察到AT1Ra对EH大鼠(SHR)的心脏重量和心肌细胞横 径与心肌湿重和体重比值均有明显下降.刘成伟等_lo]观察发 现,替米沙坦不仅能有效降低血压,同时还能显着降低EH左 室肥厚(LVH)患者的舒张期室间隔厚度,舒张期左室后壁 厚度和左室重量指数,且与治疗前相比左室舒张早期流速峰 值,舒张晚期流速峰值(PA/PE)比值明显下降,说明该药能逆 转LVH,并能改善患者的左室舒张功能.EH病人在早期即潜 在舒张功能异常,此阶段心脏尚无形态学改变,只要减轻后 负荷,减低室壁张力,心脏舒张功能将获得改善.脉冲多普勒 测定二尖瓣口血流速度是非创伤性评价左室舒张功能的良 好指标…].张天成等_l21的观察发现,EH患者小剂量比索洛尔 合并氯沙坦治疗6个月后PE和舒张早期流速积分明显增 高,PA明显降低,PA/PE显着下降,表明小剂量比索洛尔合并 氯沙坦治疗可明显改善左室舒张功能. 1.4对血管重构和内皮功能的影响:动物试验发现,AT1Ra 可逆转动脉的内皮功能障碍,改善冠脉血流并防止粥样硬化 斑块形成.临床研究发现,氯沙坦与雷米普利一样可改善非 胰岛素依赖型糖尿病以及高血压患者的内皮功能.Ang?与 AT1受体结合后,引起血管收缩.此结合被AT1Ra阻断后, Ang?与AT2受体结合,引起内皮细胞释放一氧化氮(NO), 而NO的释放可抗粥样硬化;此外,Ang?与AT2受体的结合 还可刺激超氧化离子产生而起保护作用.Ang?与炎症有重 要的联系,它与AT1受体结合后,依赖于NADPH氧化酶产 生O一,刺激平滑肌细胞,巨噬细胞合成白细胞介素(IL1—6,引 起动脉内的粥样斑块的炎症,使斑块破裂.此外,Ang?还增 加脂质的氧化,使纤维帽的压力增加,使斑块易于破裂. AT1Ra阻断Ang?与AT1的结合,使Ang?介导的炎症消 失,有利于斑块的稳定. 1.5对心力衰竭的作用:组织局部的RAS在心力衰竭的病 理机制中起重要作用.当心肌受到急性损伤时循环的RAS激 活,血浆中Ang?水平增高;当心肌处于相对稳定状态时,循 环中的RAS活性降低,但心肌组织的RAS仍处于持续激活 状态;心力衰竭时,心肌血管紧张素转换酶(ACE)活性增加. 血管紧张素原mRNA水平上升,Ang?受体密度增加.研究证 实,AngII引起培养心肌细胞合成纤维细胞DNA和蛋白质合 成.因而,组织局部的RAS在心肌重塑中起关键作用.AngII 对心脏重塑及心肌基因的改变与AT1表达水平高度相关,阻 断Ang?的病理生理作用被认为是治疗充血性心力衰竭 (CHF)的一项重要突破[13,14].然而,心脏内近20%的Ang? 通过转换酶途径,约80%是通过胃促胰酶,肽链内切酶等非 转换酶系产生,故ACEI不能完全阻断Ang?的生物学作用, 引起醛固酮逃逸_l5].AT1Ra可阻断经ACE和非ACE途径产 生的Ang?和AT1受体结合,与ACEI比较可更直接,更完 全,更具选择性地阻断RAS的末端,抑制.肾上腺,心脏,血管 的醛固酮合成和基因表达,不引起明显醛固酮逃逸.应用 AR1Ra后血清Ang?水平上升与AT2结合相对加强.可发挥 有利的效应.吴向明ll6]研究证实应用缬沙坦l8周后心力衰 竭症状明显缓解,左室射血分数,左室舒张末期容积,左室收 缩末期容积明显改善,6min步行距离明显延长,显着减少 CHF患者住院率,提高生活质量,是治疗CHF的又一新途 径. 2ARBs的副作用和耐受性[" 研究显示ARBs具有良好的耐受性.慢性.肾功能不全患 者对洛沙坦的耐受性良好,但应注意血钾情况;临床研究已 经证实洛沙坦,缬沙坦,坎地沙坦及依普沙坦的药代动力学 在轻,中度肝功能异常的患者变化不大. ARBs良好的耐受性源于其副作用的低发生率.常见的 副反应包括头晕,头痛,上呼吸道感染,咳嗽,胃肠道反应等, 但试验显示其发生率与安慰剂组相似.临床试验均未发现坎 地沙坦,依贝沙坦,洛沙坦,缬沙坦和依普沙坦等具有与药物 本身有明确关系的,与剂量有关的副作用. ARBs咳嗽发生率低,其出现概率与安慰剂组显着无统 计学意义.目前为止的临床试验中,尚未发现首剂低血压反 应,但在钠缺乏及血容量不足的患者仍需注意.血管神经性 水肿少见,虽有洛沙坦致血管神经性水肿的个别报道,但其 因果关系尚需核实.长期使用AT2受体拮抗剂可使血钾轻度 升高,特别是在.肾功能不全,糖尿病患者及与保钾利尿剂合 用时;事实上,在.肾功能正常的高血压患者,坎地沙坦,依贝 沙坦,缬沙坦和依普沙坦对的血钾的影响微弱.ARBs偶可使 血浆转氨酶升高,但通常是一过性的.有胎毒性,妊娠妇女忌 用.严重双侧肾动脉狭窄及弥漫性.肾小血管病变患者服用 ARBs可致急性.肾功能衰竭,应给予足够的重视. 3ARBs的临床应用及注意事项 ARBs可用于各型高血压,必要时合用利尿剂,ARBs作为 抗高血压第四阶梯用药,并能有效缓解心力衰竭.ARBs与 ACEI类的适应证与禁忌证完全相同.ARBs能在AT1受体水 平阻断血管紧张素?的作用,阻断作用完全,不像ACE1只能 阻断经典途径形成血管紧张素?,而不能阻断从旁道形成血 管紧张素?,所以ACEI类阻滞不够完全.ACEI类在抑制 ACE的同时同样抑制了激肽酶,使激肽酶降解减少,缓激肽 与P物质升高从而导致药物性咳嗽,而ARBs则没有这方面 的副作用.ARBs的降压作用对重度高血压疗效较ACEI类稍 逊,可以加用钙拮抗剂或利尿剂.为增强ARBs的降压疗效, 中国药物与临床2005年1月第5卷第1期 ChineseRemedies&Clinics,January200!o.1 可采用ARBs与小剂量双氢克尿噻合用(不与贮钾利尿剂合 用),或与硝苯吡啶缓释制剂组合.用ARBs治疗老年慢性难 治性心力衰竭时不仅要注意血压水平,还需注意血容量,特 别是首次加用噻嗪类利尿剂更应谨慎.妊娠高血压及妊娠6 个月后妇女与授乳的母亲不应使用ARBs,避免胎儿头颅畸 形及新生儿受损.有单侧或双侧肾动脉狭窄病人应用ARBs 持慎重态度.在胆道有梗阻或功能障碍患者亦应慎用. 4常用的ARBsL… 4.1洛沙坦losartan):洛沙坦为苯基四唑取代的咪唑类化合 物,是第1个在市场上销售的具有口服活性的AT1受体拮抗 剂.在体外,洛沙坦与血管紧张素?竞争性结合AT1受体,对 血管紧张素?50%结合率的抑制浓度(IC)为20nmol/L. 口服本品后快速从胃肠道吸收,生物利用度33%,半衰期2h, 降压作用可维持24h,洛沙坦的活性代谢产物EXP3174,静 脉注射时,EXP3174的活性要比洛沙坦强15—30倍,而且作 用持续时间也较长,但是EXP3174的口服生物利用度较低, 因此上市药物是洛沙坦,而洛沙坦的大部分效用都来自EXP 3174.洛沙坦及其代谢产物均由肾脏和胆汁排泌. 4.2缬沙坦(valsartan):缬沙坦是一种非杂环类拮抗剂,口服 可迅速吸收,生物利用度23%,血浆蛋白结合率94%,97%, 不必代谢即能发挥作用,可通过胆汁(70%)和肾脏(30%) 排泌. 4.3依贝沙坦(erbesartan):依贝沙坦是一种比洛沙坦和缬沙 坦作用更持久的AT1受体拈抗剂,对AT1受体亲和力较高而 不与AT2受体结合.口服可迅速吸收,生物利用度60%,80%, 血浆蛋白结合率90%.同洛沙坦相比,依贝沙坦没有活性代 谢产物,80%通过胆汁清除,20%经肾脏排泌. 4.4坎地沙坦(candesartan):坎地沙坦也是一种长效血管 紧张素?受体拮抗剂.为了克服口服吸收差的缺点,临床应 用的是其酯类前体药物,坎地沙坦被认为是最佳的口服抗血 管紧张素?活性药物.坎地沙坦酯口服后可被迅速吸收,在 体内被迅速完全转化为活性物质坎地沙坦.坎地沙坦的终末 半衰期接近9h,老年人中似乎更长一些,可达9,12h.坎地 沙坦60%主要经肾脏清除,40%通过胆汁排泄,在肾功能轻 度受损的病人中没有明显的药物积聚现象,严重肾功能障碍 患者中坎地沙坦使用剂量达到12m时可观察到药物积 聚.坎地沙坦的血液透析平均排出率较低. 4.5替米沙坦(telmisartan):替米沙坦是目前作用最持久的口 服血管紧张素?AT1受体拮抗剂,终末半衰期24h.替米沙 坦具有直接活性,很少转化,几乎完全随粪便排泄(98%). 4.6依普沙坦(eprosartan):口服本品1,2h可达血药峰值,半 衰期为5,9h,长期用药尚未发现积蓄作用,血浆蛋白结合率 98%,在体内很少被代谢,大部分以原形粪便排出.本品不 经细胞色素P450酶代谢. 现有确切证据表明,ARBs这类新药治疗轻中度高血压 患者的效果与ACEI,B一受体阻滞剂,钙拮抗剂以及利尿剂 同样有效.然而,ARBs的耐受性更好.血管紧张素?受体拮 ? 45? 抗剂在高血压,心力衰竭或肾脏病患者治疗中,在防止靶器 官损伤,减少心血管病发病和死亡中起到积极的作用. 参考文献 1MassabuauP,FourcadeJ,GallinierM,eta1.Ambulatorybloodpres- suremonitoringandleftventricularhypertrophy:correlationsand trialofpredictivevalues.ArchMalCoeurVaiss,1992,85:1173一l179. 2华琦.邢绣荣,刘荣坤,等.氯沙坦,福辛普利及硝苯地平控释剂 对原发性高血压患者诊断血压及24h动态血作用之比较.中国 循环杂志.2001,16(5):328—330. 3孙宁玲,洪婷婷,王鸿懿,等.原发性高血压交感神经活性的变化 及缬沙坦对其活性的影响.中国循环杂志,2001,16(6):331—333. 4TotoR,ShuhzP,Raij1,eta1.Efficiencyandtolerabilityoflosartan inhypertensivepatientswithrenalimpairment.Hypertension,1998, 31(12):684—691. 5SteenA,LiseT,PeterR,eta1.Renoprotectiveeffectsofan— giotensin1/receptorblockadeintypeIdiabeticpatientswithdia— beticnephropathy.KidneyInt,2000.57:60l一606. 6GoldbergAI,DunlayMC,SweetCS.Safetyandtolerabilityoflosartan potassium.anangiotensin?receptorantagonist.comparedwithhy— droclorothiazide,atenolol,felodipineER,andangl~otens-dlnn—coverting enzymeinhibitorsforthetreatmentofsystemichypertension.AmJ Cardiol,1995,772:773. 7OliverioMI,CoffmanTM.Angotensin一1Ireceptor:newtargetsfor antihypertensivetherapy.ClinCardiol,1997,20(1):3—6. 8ChanJC,CritchleyJA,LappeJT,eta1.Randomised,double-blind, parallelstudyoftheanti——hypertensiveefficacyandsafetyoflosar—— tanpotassiumcomparedwithfelodipineERinelderlypatientswith mildtomoderatehypertension.HumHypertens,1995,9:765. 9杨霆,胡作英,曹蘅,等.血管紧张素?受体I拮抗剂对自发性高 血压大鼠心肌肥厚的影响.中国病理生理杂志,1999,15(10): 951-952. 1O刘成伟,汪道文,邓又斌,等.替米沙坦逆转原发性高血压心肌 肥厚的作用.临床心血管病杂志,2002,18(6):251—252. 11杨华,陈中培,季家风.心室舒张早期充盈减射现象.中国超声 医学杂志.1996.12(6):37. 12张天成,赵改书,刘炬.小剂量比索洛尔,氯沙坦治疗对左室舒 张功能的影响.高血压杂志,2002.10(2):125—126. 13Advisorycouncilinimproveoutcomesnotionwideinheartfailure. 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