肿瘤抑制剂行业品牌企业加科思调研分析报告2

肿瘤抑制剂行业品牌企业加科思调研 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 报告西部证券公司深度研究|加科思-B2021年03月07日索引内容目录投资要点..................................................................................................................................5关键假设.............................................................................................................................5区别于市场的观点..............................................................................................................5股价上涨催化剂..................................................................................................................5估值与目标价......................................................................................................................5加科思核心指标概览................................................................................................................6一、专注于“不可成药”靶点的生物科技公司.............................................................................71.1加科思：快速成长的临床阶段制药企业.......................................................................71.2股权结构集中，高管团队为公司实控人.......................................................................71.3管理层阵容豪华，行业 经验 班主任工作经验交流宣传工作经验交流材料优秀班主任经验交流小学课改经验典型材料房地产总经理管理经验 丰富..................................................................................81.4专注于“不可成药”靶点SHP2，管线布局全球领先......................................................91.5多轮融资募集金额达1.1亿美元，资金使用效率更高................................................11二、打造SHP2专利护城河，联合用药打开广阔市场空间....................................................112.1作用机制....................................................................................................................112.2SHP2抑制剂市场空间广阔，联合疗法适应症广泛....................................................132.2.1JAB-3068/JAB-3312单药疗法具备显著抗肿瘤活性..........................................132.2.2SHP2抑制剂与靶向药物联合疗法.....................................................................162.3SHP2抑制剂竞争格局................................................................................................192.4SHP2抑制剂有望成为重磅炸弹..............................................................................20三、布局KRAS抑制剂，与SHP2抑制剂联用打开市场空间...............................................213.1作用机制....................................................................................................................213.2KRAS突变广泛存在...................................................................................................223.3KRAS抑制剂竞争格局...............................................................................................233.4JAB-21000的竞争优势..............................................................................................243.4.1显示出更强的生化和细胞活性以及更优秀的PK特性.......................................243.4.2体内抗肿瘤效果显著.........................................................................................253.4.3良好的安全性....................................................................................................253.5KRAS抑制剂销售额预测.........................................................................................25四、新型强效BET抑制剂JAB-8263....................................................................................264.1作用机制....................................................................................................................264.2BET抑制剂治疗领域广泛........................................................................................274.2.1实体瘤...............................................................................................................284.2.2血液癌...............................................................................................................284.3BET抑制剂竞争格局..................................................................................................282|请务必仔细阅读报告尾部的重要声明西部证券公司深度研究|加科思-B2021年03月07日4.4JAB-8263的竞争优势................................................................................................284.4.1高亲和性和强抑制作用......................................................................................284.4.2显著的抗肿瘤活性和良好的安全性....................................................................304.5BET抑制剂销售额预测..............................................................................................30五、盈利预测与估值..............................................................................................................315.1关键假设....................................................................................................................315.2相对估值....................................................................................................................315.3绝对估值....................................................................................................................32六、风险提示.........................................................................................................................32图表目录图1：加科思核心指标概览图..................................................................................................6图2：加科思股权结构.............................................................................................................8图3：公司研发管线...............................................................................................................10图4：加科思、RMVD、RLAY融资金额对比........................................................................11图5：SHP2涉及的两类信号通路..........................................................................................12图6：SHP2蛋白结构............................................................................................................12图7：SHP2抑制剂的设计关键是稳定非活性构象中的SHP2蛋白.....................................13图8：JAB-3068和JAB-3312在KRAS突变型及RTK驱动肿瘤模型（RAS信号通路）中表现出抗肿瘤活性.....................................................................................................................14图9：JAB-3068和JAB-3312在免疫肿瘤动物模型（PD-（L）1信号通路）中的抗肿瘤活性...............................................................................................................................................15图10：JAB-3312在EMT6模型肿瘤微环境免疫学变化.......................................................15图11：MIAPaCa-2(KRASG12C)PDAC异种移植.............................................................16图12：SW620(KRASG12V)结肠癌异种移植......................................................................17图13：JAB-3068-MC38结肠癌同系基因模型与JAB-3312-EMT6乳腺癌同系基因模型.....18图14：2019年主要癌症类型中PD-(L)1无应答者的数量....................................................19图15：正常细胞中RAS信号传导通路.................................................................................22图16：RAS亚型突变于常见癌症分布..................................................................................22图17：KRAS抑制剂与SHP2抑制剂联合治疗研究.............................................................24图18：JAB-21000与AMG510及MRTX849抗肿瘤活性对比............................................25图19：BET蛋白的域结构.....................................................................................................27图20：BET抑制剂作用机制.................................................................................................27图21：JAB-8263在NCI-H526、MOLP-8和MV-4-11异种移植瘤模型中的抗肿瘤活性.....30表1：公司发展历程.................................................................................................................7表2：公司高管介绍.................................................................................................................8表3：2019年晚期实体瘤患者（新增）................................................................................163|请务必仔细阅读报告尾部的重要声明PBjXcZlXcXlZcZjWbR9R8OsQoOsQrQiNrRnOeRmMvNaQqQyQxNmOoQuOqMoP西部证券公司深度研究|加科思-B2021年03月07日表4：2019年初步诊断为局部晚期或转移性NSCLC患者（新增）.....................................17表5：2019年携带KRAS12C/D/V突变的NSCLC、CRC、胰腺癌发病人数......................17表6：处于临床阶段的SHP2组合以及其主要全球竞争对手的开发状态...............................19表7：SHP2抑制剂国内销售额预测......................................................................................20表8：2019年中国与美国KRASG12C/D/V突变亚型估计患病人数....................................23表9：单药疗法KRASG12C抑制剂.....................................................................................23表10：JAB-21000与AMG510、MRTX849临床前数据对比..............................................24表11：JAB-21000与AMG510、MRTX849在猴子体内PK数据对比................................24表12：JAB-21000与MRTX849安全性对比........................................................................25表13：公司KRASG12C抑制剂国内销售预测.....................................................................26表14：全球BET抑制剂临床阶段在研情况...........................................................................28表15：JAB-8263与BMS-986158体外溴结构域蛋白结合对比............................................29表16：JAB-8263与BMS-986158体外细胞增殖检测对比...................................................29表17：公司BET抑制剂国内销售预测..................................................................................30表18：公司主营业务收入拆分（单位：百万元）.................................................................31表19：绝对估值假设及结果..................................................................................................32表20：现金流预测（单位：百万元）...................................................................................324|请务必仔细阅读报告尾部的重要声明西部证券公司深度研究|加科思-B2021年03月07日投资要点关键假设1.SHP2抑制剂预计2025年在国内上市，年治疗费用预计为12万/年，后降至10万/年；海外上市后年治疗费用为100万/年。公司将获得SHP2抑制剂全部的国内额以及12%的海外销售额（假设royalty提成率为12%）。预计SHP2抑制剂2030年将会为公司贡献37.67亿的营业收入。2.公司的KRAS抑制剂预计2025年在国内上市，治疗费用预计为12万/年，后降至10万/年；预计于2026年在海外上市，年治疗费用为20万/年。预计公司KRAS抑制剂2030年国内销售额达到10.84亿元，海外销售额达到10.81亿元。3.根据公司和Abbvie签订的合作协议，公司在2020年拿到一笔4500万美元的首期付款（upfrontpayment），并在后续有机会获得不超过8.1亿美元的里程碑支付（milestonepayment）。预计公司2021-2026年取得的里程碑收入分别为4000、5000、6000、7000、8000、8000、8000万美元。区别于市场的观点我们看好公司在SHP2靶点上的布局，以及未来KRAS抑制剂与SHP2抑制剂联用的市场前景。公司科学家团队阵容豪华，研发实力强劲，研发管线的靶点布局不输国际大厂，并且有希望做出真正意义上“first-in-class”的创新药。区别于其他生物科技公司，公司资金利用能力高效，在建立丰富研发管线的同时，可以基本实现资金的“盈亏平衡”。这主要得益于公司的全球发展战略，与制药巨头Abbvie早早达成战略合作，共同开发和商业化生产SHP2抑制剂，该合作约定早期临床研究由加科思开展，而相关费用由Abbvie承担。在国内药企同质化竞争激烈化下，公司进军国际市场的同时还有希望获得可观的全球市场分成。股价上涨催化剂新药研发进展超预期，临床数据出色，SHP2抑制剂更多联合用药方案获批临床，里程碑收入超预期。估值与目标价预计公司2020-2022年营收分别为2.97/2.64/3.30亿元，归母净利润0.31/-0.59/-0.69亿元。根据DCF估值模型，我们认为公司的股权价值为185.75亿港元，对应股价为24.09港元/股，首次覆盖给予“买入”评级。5|请务必仔细阅读报告尾部的重要声明西部证券公司深度研究|加科思-B2021年03月07日加科思核心指标概览图1：加科思核心指标概览图 资料 新概念英语资料下载李居明饿命改运学pdf成本会计期末资料社会工作导论资料工程结算所需资料清单 来源：公司官网，西部证券研发中心6|请务必仔细阅读报告尾部的重要声明西部证券公司深度研究|加科思-B2021年03月07日一、专注于“不可成药”靶点的生物科技公司加科思是一家专注于创新肿瘤疗法的临床阶段制药公司。目前公司的产品管线包括两个临床阶段的SHP2抑制剂JAB-3068和JAB-3312、创新变构剂KRAS抑制剂JAB-21000、BET抑制剂JAB-8263等。其中核心产品JAB-3068于2020年9月已获美国食品药品监督管理局（FDA）用于食道癌治疗的孤儿药认证，目前正在中国进行临床IIa期试验，预期于2021年下半年进行全球临床IIb期试验。1.1加科思：快速成长的临床阶段制药企业加科思是一家临床阶段制药公司，2015年7月成立，专注于创新肿瘤疗法的自主发现和开发。创始人是王印祥博士，任执行董事、首席执行官兼董事长。2017年胡邵京博士以董事的身份正式加入北京加科思，同视为加科思创始人。加科思于2018年6月1日在开曼群岛注册成立为豁免有限公司；同年主要附属公司JacobioUS在美国注册成立；2019年1月，加科思在马萨诸塞州建立研发中心。2020年5月，加科思与AbbVie就若干SHP2抑制剂（包括JAB-3068和JAB-3312）的研发及商业化签订许可及合作协议；核心产品JAB-3068于2020年9月已获美国食品药品监督管理局（FDA）用于食道癌治疗的孤儿药认证；同年12月港股上市。表1：公司发展历程年份里程碑2015年7月北京加科思新药研发有限公司注册成立，入驻北京经济技术开发区生物医药园。2017年12月向FDA提交核心品JAB-3068的IND申请。2018年1月获得FDA对JAB-3068的IND批准。2018年1月向国家药监局提交JAB-3068的IND申请。2018年4月在美国启动JAB-3068的I期临床试验。2018年5月获得国家药监局对JAB-3068的IND批准。2018年11月在中国启动JAB-3068的I期临床试验。2018年12月JacobioUS在美国注册成立。2019年1月在马萨诸塞州建立研发中心。2019年2月FDA批准JAB-3068治疗食道癌的适应症（孤儿药）。2019年7月7月获得FDA对JAB-3312的IND批准。2019年9月在美国启动JAB-3321的Ⅰ期临床试验，获得国家药监局对JAB-3312的IND批准。2019年10月10月在中国启动JAB-3068的Ⅰ/Ⅱa期临床试验的Ⅱa期阶段。与AbbVie就若干SHP2抑制剂（包括JAB-3068和JAB-3312）的研发及商业化签订许可及合作2020年5月协议。2020年7月JAB-8263治疗实体瘤的IND申请获得美国FDA批准。2020年8月向国家药监局提交用于治疗实体瘤、MF及AML的JAB-8263的IND申请。2020年9月美国FDA授予了JAB-3312治疗食管癌的孤儿药资格认定。资料来源：公司官网，西部证券研发中心1.2股权结构集中，高管团队为公司实控人公司股权结构清晰且高度集中。公司实控人及其一致行动人合计持股高达36.48%。2015年至今加科思进行了5轮融资，最后一轮于2020年2月进行，完成后估值达约4.55亿美元。公司强大的研发能力吸引了众多知名机构的关注，股东包括中国台湾药企晟德大药厂、启明创投、礼来亚洲基金（LAV）及透过HHSPR-III持股的高瓴资本等。7|请务必仔细阅读报告尾部的重要声明西部证券公司深度研究|加科思-B2021年03月07日图2：加科思股权结构资料来源：招股 说明 关于失联党员情况说明岗位说明总经理岗位说明书会计岗位说明书行政主管岗位说明书 书，西部证券研发中心1.3管理层阵容豪华，行业经验丰富公司高管团队实力雄厚，管理经验丰富。王印祥博士任职公司的董事长及首席执行官，为贝达创始人，曾任贝达药业（深圳证券交易所证券代码：300558）董事及总裁。胡邵京博士任职公司的研发总裁，曾任贝达药业首席化学家。多年来，胡博士已经作为第一作者及共同作者发表大量化学领域的学术论文。王晓洁女士任职公司的副总裁，在医药行业拥有17余年的经验，曾任贝达药业副总裁。表2：公司高管介绍姓名职位简介王印祥董事长、首席执行官阿肯色大学医学院生物化学及分子生物学博士、美国耶鲁大学Koleshe实验室博士后研究员。贝达创始人，曾任贝达药业（深圳证券交易所证券代码：300558）董事及总裁。中国药学会抗肿瘤药物专业委员会副主任委员，2017年至2019年间曾任中国药促会新药研究专业委员会副主任委员。胡邵京研发总裁加拿大西蒙弗莱塞大学化学博士。在制药行业及学术研究方面拥有丰富的经验。曾任贝达药业首席化学家。多年来，胡博士已经作为第一作者及共同作者发表大量化学领域的学术论文。王晓洁行政总裁大连工业大学食品工程系学士、北京大学经济学院EMBA。在医药行业拥有17余年的经验。曾任贝达药业副总裁。2015年与合伙人共同创办北京加科思新药研发有限公司。胡云雁高级副总裁兰州大学分析化学专业学士，中国科学院兰州化学物理研究所硕士。曾在2004年加入贝达药业，曾任贝达药业北京研发中心副主任、药物分析室主任、质管部部长。在制药行业拥有16余年的经验。周文来高级副总裁澳大利亚墨尔本大学分子生物学博士，美国加州大学圣地亚哥分校医学院博士后。曾担任美国诺华生物医学研究中心肿瘤事业部实验室主任及研究员。王宜CMO兼高级副总裁美国阿肯色州立医学院医学博士和分子生物学博士。自2007年起，一直为美国内科医学委员会（ABIM）认证的肿瘤学专家。拥有超过10年的肿瘤临床科研和开发经验。庄宏CMC高级副总裁北京大学理学学士和硕士，美国犹他大学药学与药物化学博士。曾就职于多家跨国药企与生物技术公司的重要岗位，具有20年药物研发与生产的经验。如曾任美国礼来制药高级研究员/首席研究员，成功主导了上市产品万古霉素的CMC工作；曾在美国TurningPointTherapeutics公司药品CMC担任高级总监，NewlinkGenetics公司担任CMC总监。在制剂与药物化学发面，拥有多项专利并发表多篇同行评议论文。龙伟化学副总裁北京工业大学有机化学博士，北京大学博士后。曾任贝达药业研发中心主任助理，化学部主任，负责8|请务必仔细阅读报告尾部的重要声明西部证券公司深度研究|加科思-B2021年03月07日药物化学、化学工艺开发和生产工艺转移及项目管理。在创新药研发领域有10余年从业经历，具有丰富的药物产业化经验。谢阳生物副总裁耶鲁大学生物化学博士，诺华制药总统博士后研究员，FormaTherapeutics资深科学家。具有10+年新药研发经验，专注于靶点开发验证、药物筛选、转化医学研究。作为项目负责人主导了多个创新药项目从靶点确立到临床前开发的工作。科研成果多次以第一作者身份在国际主流期刊发表（Nature，EMBO,Genes&Dev等），总引文数2000+。李乔生物统计与数据科学副总裁英国东安格利亚大学计算科学博士，伦敦帝国理工博士后。CSCO生物统计学专家委员会委员。曾任安斯泰来(中国)生物统计及编程负责人，诺和诺德(中国)生物统计负责人，默沙东亚太区生物统计部门资深科学家。具有丰富的药物临床研究经验。丁瑜莉临床运营副总裁中国药科大学本科，内蒙古医科大学药理学硕士，在新药临床研究领域工作18年，曾在葛兰素史克、强生、四环医药等国内外制药公司担任免疫治疗领域负责人及临床开发中心负责人等职务，负责了30多个创新药及仿制药的国际多中心及在中国上市临床研究工作。曾作为全球项目经理在强生（荷兰和比利时）工作。王燕萍药理副总裁南京大学生物学学士，生理学硕士。曾任贝达药业研发中心药理部主任，负责临床前药理、药代动力学和毒理学研究。在创新药研发领域有15+年从业经历，在创新药物成药性评价、临床前开发和IND申报方面具有丰富的经验。竺添BD副总裁美国伊利诺伊大学芝加哥分校生药学博士。曾任贝达药业研发中心新药早期研发部助理主任。具有丰富的药物研发与产业化转化、国际合作及管理经验。康健专利副总裁中国协和医科大学医学博士，北京大学生命科学院本科教育。曾为国际知名事务所Spruson&Ferguson合伙人，在拜耳中国担任高级专利顾问，具有中国专利代理师资格以及法律职业资格。拥有16年的专利执业经验。资料来源：招股说明书，公司官网，西部证券研发中心1.4专注于“不可成药”靶点SHP2，管线布局全球领先癌症生物学在过去几十年取得巨大进步，发现了癌症中的若干关键细胞信号通路，包括KRAS、MYC和RB以及若干免疫检查点（如PD-(L)1检查点），涉及超过50%的癌症发病人数。然而，由于药物发现面临众多挑战，许多在肿瘤形成中起到重要作用的相关信号通路（包括蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2及GTP酶KRAS）的已知靶点直至最近还被认为“无成药性”。加科思所做研究的工作，就是把这些“无成药性”的已知靶点做成“药”。目前，加科思处于研究领先的项目主要是两个处于临床阶段的变构SHP2抑制剂：JAB-3068和JAB-3312。9|请务必仔细阅读报告尾部的重要声明西部证券公司深度研究|加科思-B2021年03月07日图3：公司研发管线即将来临的里程产品靶点疗法适应症INDⅠ期Ⅱa期Ⅱb/Ⅲ期全球合作伙伴商业权利碑（预期）单药疗法实体瘤美国实验ESCC、HNSCC全球Ⅱb（2021年下半JAB-3068SHP2磷酸酶单药疗法abbvie中国、香港及澳门、NSCLC中国实验年）PD-1mAb的ESCC、HNSCCIND批准（2020年12联合疗法、NSCLC中国实验月）单药疗法实体瘤美国实验单药疗法实体瘤中国实验KRASG12X突变，KRASamp，第3类全球Ⅱa（2021年第一单药疗法BRAF/NF1LOF突全球试验*季度）变实体瘤JAB-3312SHP2磷酸酶abbvie中国、香港及澳门临床PD-1mAb的NSCLC、HNSCC全球Ib/Ⅱa（即将开全球试验+联合疗法、ESCC始）KRAS突变性MEKI联合疗全球Ib/Ⅱa（即将开NSCLC，CRC，法全球试验+始）胰腺癌KRASG12CiKRASG12C突变全球试验+全球Ⅰb/Ⅱa（2021年第的联合疗法性NSCLC，CRC三季度）单药疗法实体瘤美国实验JAB-8263BET单药疗法实体瘤中国实验全球单药疗法MF及AML中国实验IND批准（2021年上半JAB-21000KRASG12C/NSCLC，CRC全球全球试验年）IND批准（2021年下半JAB-2000AuroraA/RB1缺失肿瘤全球全球试验年）PD-（L）1耐药的待启动IND批准（2021年上半JAB-BX100CD73mAb/CRC、黑色素瘤及全球试验全球年）CRPCINDIND批准（2021年下半JAB-6000FGFR4/HCC全球全球试验年）附注：*代表一旦获得IND批准，就直接启动IIa期临床研究；+代表一旦获得IND批准，直接启动Ib/IIa期研究。资料来源：公司公告，招股说明书，西部证券研发中心◼JAB-3068全球第二个获美IND批准进入临床开发的SHP2抑制剂候选药物：JAB-3068是公司第一个自主开发的口服高效和高选择性的SHP2抑制剂，已在中国完成临床I期剂量探索部分及在美国完成I期试验剂量递增小组患者入组，正在中国IIa期阶段评估JAB-3068对三类实体瘤（NSCLC、ESCC和HNSCC）的临床疗效，预计2021上半年完成IIa期临床试验。继2017年5月诺华公司TNO-155作为全球首个SHP2抑制剂获FDAIND批准，公司自研产品JAB-3068于2018年1月获批，同时JAB-3068也获得美国FDA用于食道癌治疗的孤儿药认定。◼JAB-3312潜在药效更佳的SHP2抑制剂：基于公司变构抑制剂研发平台，在JAB-3068基础上，公司于体外试管试验和临床前细胞及动物模型研究中，验证得出JAB-3312相比JAB-3068具有相对良好的生物利用度和PK活性，可被肠道快速吸收，是加科思推出的第二款高效和高选择性SHP2变构抑制剂。与JAB-3068聚焦于单药疗法不同，JAB-3312有更多联合用药的可能。目前JAB-3312与PD-1抗体、MEK抑制剂的联用方案IND已经获批，后续将直接启动临床Ib/IIa期研究，与KRASG12C抑制剂的联用预计在今年下半年开启临床研究。◼全面布局KRAS通路抑制剂：公司目前在KRAS信号通路布局4款在研产品，其中KRASG12C抑制剂JAB-21000于2021年拟申请IND，JAB-22000/JAB-23000目前正处于临床前研究阶段，旨在治疗KRASG12D/V突变型瘤种，此外JAB-BX300为大分子单抗KRAS靶点抑制剂，加科思已布局现技术可实现的所有KRAS抑制剂。未来公司计划利用自身产品SHP2和KRAS抑制剂的联用治疗方案开拓市场，预计该联合用药将成为RAS信号通路突变型瘤种的潜在治疗趋势。10|请务必仔细阅读报告尾部的重要声明西部证券公司深度研究|加科思-B2021年03月07日1.5多轮融资募集金额达1.1亿美元，资金使用效率更高近四年以来，公司凭借自身前沿技术平台及多元研发管线备受投资者青睐。公司上市前共募集1.1亿美元。2020年上半年，加科思研发投入金额达5千万美元，同步进行核心产品SHP2抑制剂国内临床IIa期和在美I期临床试验。国际药企如RevolutionMedicines（RMVD）和RelayTherapeutics（RLAY）2020H1研发投入分别为1.39亿美元和2.08亿美元，与之相比加科思研发成本效率显著更高，其内在原因可能是作为国内创新药企，加科思临床试验成本费用、CXO服务费用等较国际知名药企相对可控，成本优势得以充分凸显。图4：加科思、RMVD、RLAY融资金额对比资料来源：公开资料整理，西部证券研发中心二、打造SHP2专利护城河，联合用药打开广阔市场空间SHP2是体内众多信号通路的关键节点，在不同细胞均有表达，已被证实与多条确证的肿瘤通路有协同作用，抑制SHP2对抑制肿瘤生长、转移和耐受存在重要作用。公司核心产品JAB-3068和JAB-3312为SHP2的口服小分子抑制剂，可作为RAS信号通路及PD-(L)1信号通路引发的癌症的潜在治疗。作为国内首家SHP2抑制剂开发药企，公司在诺华TNO155开启临床试验的同年，即向FDA提交JAB-3068临床试验申请。在SHP2抑制剂核心资产专利布局上，公司在成立之初即以优先权形式对SHP2抑制剂开始专利申请，充分持有产品先发优势。同时公司与AbbVie签订战略合作，目前正在跨区域临床试验中评估两个SHP2产品作为单药疗法和与其他药物联合使用的效果。2.1作用机制◼RAS信号通路：SHP2位于细胞质中，可被RTK募集以诱导细胞信号传导，并参与多个细胞内致癌信号传导级联反应，例如Jak/STAT，PI3K/AKT，RAS/Raf/MAPK，PD-1/PD-L1，以及mTOR途径（下图A）；另一方面，在获得性耐药中SHP2对RAS信号激活促进了信号通路的代偿性激活（如MEK的负反馈调节激活RTK，活化SHP2从而激活下游通路），在这种情况下，对SHP2的抑制作用可以消除RAS/Raf/ERK途径的重新激活，并代表一种潜在的治疗策略，作为一种新的解决RTK耐药问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 的策略。11|请务必仔细阅读报告尾部的重要声明西部证券公司深度研究|加科思-B2021年03月07日◼PD-(L)1信号通路：在免疫微环境中，PD-1通过ITIM/ITSM结构域募集SHP2可以阻止T细胞通过TCR和共刺激CD28激活T细胞活化信号，从而抑制下游通路以降低肿瘤负荷。SHP2的抑制作用通过降低细胞因子表达和T细胞活化、增殖、存活而抑制T细胞依赖性免疫反应（下图B）。因此可以通过抑制SHP2从而恢复Th1细胞免疫应答和活化T细胞，进而激活肿瘤微环境中的免疫应答，鉴于抗PD-(L)1治疗药物的成功，SHP2抑制剂与免疫检查点抑制剂联合用于癌症免疫治疗具有潜在可能性。图5：SHP2涉及的两类信号通路资料来源：QianqianLiu,JianQuetal.TargetingSHP2asapromisingstrategyforcancerimmunotherapy，西部证券研发中心SHP2蛋白含有2个串联的Src同源结构域（N-SH2/C-SH2）、催化位点结构域（PTP）和2个磷酸化酪氨酸位点的C-末端尾部。在非活性状态下，N-SH2结构域与PTP结构域之间的分子内相互作用，SHP2处于自抑制状态，催化活性较低。而在生长因子、细胞因子或验证因子等刺激下，位于PTP结构域上的活性位点将更易于暴露于底物，从而导致SHP2蛋白活性增加，发挥将底物去磷酸化的功能。图6：SHP2蛋白结构资料来源：GrossmannKS,RosárioM,BirchmeierC,etal.ThetyrosinephosphataseShp2indevelopmentandcancer，西部证券研发中心基于SHP2蛋白结构特征，SHP2小分子抑制剂期初的研究方向是催化位点抑制剂，靶向作用SHP2PTP催化域而抑制其去磷酸化活性，由于PTP催化域高度保守，催化位点抑12|请务必仔细阅读报告尾部的重要声明西部证券公司深度研究|加科思-B2021年03月07日制剂普遍缺乏选择性，此外磷酸酪氨酸活性位点倾向于结合带负电荷的化合物，而带负电荷化合物通常细胞膜通透性较低，抑制剂在体内的有效性和口服利用度差。SHP2催化位点抑制剂经过十几年发展仍未达到理想的体内疗效，研究者将重点转向SHP2的变构模式，开启了SHP2变构抑制剂研究的新阶段。有效SHP2变构抑制剂设计的关键是稳定非活性构象中的SHP2蛋白以抑制其活性。2016年诺华首次报道作用于SHP2的3个结构域界面的变构位点抑制剂，改变以往针对PTP结构域的设计策略，与活性位点不同，变构位点在紧密相关的蛋白质物种中的保守性通常较活性位点更低，且差异更大；另一方面，变构药物靶向的变构位点通常是未知的，其调节作用难以预测。因此，对于研发人员而言，要在同一个变构位点（即使是已知位点）上工作是具有挑战性的。图7：SHP2抑制剂的设计关键是稳定非活性构象中的SHP2蛋白资料来源：招股说明书，西部证券研发中心加科思利用自身设计的变构结合位点药物设计平台，设计了JAB-3068和JAB-3312两款SHP2小分子变构抑制剂，能够有效特异性结合及稳定非活性构象中的SHP2。临床前研究显示，变构调节剂基于结构的设计使其能够选择性地结合并抑制SHP2磷酸酶。SHP2变构抑制剂并非旨在与PTP家族成员SHP2的活性位点结合，而是同时与SHP2的三个结构域相互作用，将其锁定在封闭的非活性构象中，在体外药理学研究中表现出对SHP2的高效选择性抑制。JAB-3068和JAB-3312通过对SHP2的抑制作用，有可能抑制RAS信号通路异常激活所促进的肿瘤生长，恢复已被癌细胞抑制的抗肿瘤免疫应答。2.2SHP2抑制剂市场空间广阔，联合疗法适应症广泛SHP2蛋白与导致许多癌症发展和生存的RAS信号通路和PD-(L)1信号通路的异常激活高度相关，无论是单药疗法还是与其他靶向治疗联用，抑制SHP2活性给多种类型的癌症提供了全新的治疗方案，市场潜力巨大。2.2.1JAB-3068/JAB-3312单药疗法具备显著抗肿瘤活性由于SHP2是通过RAS信号通路传递RTK信号分子的中心节点，因此抑制SHP2功能对于治疗由异常RTK信号分子或RAS信号通路节点突变引起的肿瘤是一种有前景的治疗方法。临床前研究表明，JAB-3068主要靶向由RTK驱动的癌症类型，包括NSCLC、ESCC及HNSCC，在具有EGFR扩增的多种临床前肿瘤模型中，JAB-3068表现出抑制肿瘤生长的能力；JAB-3312对携带RTK改变或KRASG12、第3类BRAF及NF1突变13|请务必仔细阅读报告尾部的重要声明西部证券公司深度研究|加科思-B2021年03月07日的肿瘤(如NSCLC、CRC及胰腺癌)显示出抗肿瘤活性。图8：JAB-3068和JAB-3312在KRAS突变型及RTK驱动肿瘤模型（RAS信号通路）中表现出抗肿瘤活性资料来源：招股说明书，西部证券研发中心除了在介导RAS信号通路中发挥核心作用外，SHP2是PD-(L)1信号通路下游抑制T细胞刺激的关键信号分子，可调节肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，尤其是致癌(M2)巨噬细胞。因此，SHP2越来越被公认为是免疫肿瘤疗法的关键靶点。临床前研究表明在成熟的免疫肿瘤研究动物模型中，JAB-3068具备优秀的抗肿瘤活性。在结肠癌MC38同系基因模型及LLC肺癌同系基因模型中JAB-3068可显著抑制肿瘤生长；同样在体内外试验中，JAB-3312在恢复先天性机制及恢复抗肿瘤免疫上显示出相似的临床疗效。在MBT-2同系基因模型和EMT6小鼠乳腺癌同系基因模型中中，JAB-3312具有显著的抗肿瘤活性，此外在EMT6模型中发现，使用JAB-3312治疗导致T细胞（尤其是CD8+T细胞）良性增加，M2巨噬细胞消耗而引起M1巨噬细胞和M1/M2比率显著增加。14|请务必仔细阅读报告尾部的重要声明西部证券公司深度研究|加科思-B2021年03月07日图9：JAB-3068和JAB-3312在免疫肿瘤动物模型（PD-（L）1信号通路）中的抗肿瘤活性资料来源：招股说明书，西部证券研发中心图10：JAB-3312在EMT6模型肿瘤微环境免疫学变化资料来源：招股说明书，西部证券研发中心SHP2抑制剂单药疗法适应症为各类基因突变引起的晚期实体瘤。据弗若斯特沙利文数据估计，截至2019年，在所有类型的实体瘤中，全球及中国可能受益于以SHP2靶向抑制剂作为单药疗法的晚期患者的全年发病总人数分别为118万人和39.5万人。15|请务必仔细阅读报告尾部的重要声明西部证券公司深度研究|加科思-B2021年03月07日表3：2019年晚期实体瘤患者（新增）类型全球（千人）中国（千人）EGFR扩增519.2235.2KRAS扩增157.338KRASG12C突变178.343KRASG12A突变52.412.7第三类BRAF突变4210.1NF1LOF突变230.755.7合计1179.9394.7资料来源：招股说明书，西部证券研发中心2.2.2SHP2抑制剂与靶向药物联合疗法临床前数据显示SHP2抑制剂可与多种靶向癌症疗法产生协同效应，有望成为治疗RTK改变或RAS信号通路突变型癌症和PD-(L)1无应答及难治性患者的联合治疗中的骨干药物。➢治疗RAS信号通路突变型癌症联用策略临床前研究发现公司自研KRASG12C抑制剂JAB-21000与JAB-3312联合用药显示出促进协同抗肿瘤活性。在MIAPaCa-2KRASG12C突变型胰腺导管腺癌(PDAC)异种移植模型中，经治疗21天后，联合用药与单独使用其中任何一种相比显著提高了抗肿瘤活性。图11：MIAPaCa-2(KRASG12C)PDAC异种移植资料来源：招股说明书，西部证券研发中心在RAS信号通路中，MEK抑制剂单药疗法在RAS信号通路突变型癌症上的临床效果往往受限于适应性耐药机制。曲美替尼和考比替尼等MEK抑制剂获FDA批准用于BRAF突变型黑色素瘤和NSCLC的治疗，但仅用于联合疗法。就KRASG12D/V突变型癌症而言，鉴于技术挑战，目前尚无已获批的药物可以直接靶向KRASG12D/V蛋白。公司内部临床前研究发现经27天的治疗后，JAB-3312与考比替尼联用在SW620KRASG12V突变型结肠癌异种移植模型中显示出显著的协同抗肿瘤活性，如下图所示。16|请务必仔细阅读报告尾部的重要声明西部证券公司深度研究|加科思-B2021年03月07日图12：SW620(KRASG12V)结肠癌异种移植资料来源：招股说明书，西部证券研发中心由于SHP2是体内众多信号通路的关键节点，因此SHP2抑制剂可以与多种靶向疗法（如靶向KRAS、EGFR、ALK、MET、HER2等的疗法）产生协同作用，达到“1+1>2”的临床效果。以NSCLC为例，包括KRASG12C突变、EGFR突变、ALK突变等引起的NSCLC均可能受益于SHP2抑制剂和其他靶向疗法的联合使用。表4：2019年初步诊断为局部晚期或转移性NSCLC患者（新增）地区全球（千人）中国（千人）KRASG12C突变140.8