头孢呋辛钠在水溶液中的降解动力学

2013年1月Jan．2013化学工业与工程CHEMICALINDUSTRYANDENGINEERING第30卷Vol．30第1期No．1收稿日期:2012－05－04基金项目:天津市自然科学基金(10JCYBJC14200;11JCZDJC20700)。作者简介:刘川(1987－)，男，硕士研究生，主要从事药物结晶技术的研究。联系人:赵颖颖，电话:(022)60202241，E-mail:zhaoyy0328@gmail．com。文章编号:1004－9533(2013)01－0008－06头孢呋辛钠在水溶液中的降解动力学刘川1，赵颖颖1，2*，尹秋响1，谢闯1，王静康1(1.天津大学化工学院国家工业结晶工程技术研究中心，天津300072;2.河北工业大学海水高效利用化工技术教育部工程研究中心，天津300130)摘要:应用HPLC分析仪系统研究了多种因素对头孢呋辛钠去离子水溶液稳定性的影响，包括初始浓度、温度、离子强度、pH值及螯合剂EDTA·2Na等。结果显示:头孢呋辛钠去离子水溶液的降解符合一级反应动力学;其稳定性随着温度的升高而降低;在5、15、25、35、39和45℃的保存温度下，其t0.9(有效期)分别为65.1、25.8、15.8、5.6、3.9和2.0h;得到了头孢呋辛钠水去离子溶液降解反应活化能为62.27kJ/mol;随着离子强度增大，降解速率加快;在pH值接近7.0的条件下头孢呋辛钠水溶液最为稳定，降解速率在酸性的条件下随pH值变化较慢，在碱性条件下随着pH值增大迅速增大;研究还发现，螯合剂EDTA·2Na虽可减缓溶液颜色变化，但并未减慢其降解速度。以上结果可为优化生产、制剂、存储和应用提供依据。关键词:头孢呋辛钠;HPLC法;降解动力学;稳定性中图分类号:TQ013.2文献标志码:ADegradationKineticsofCefuroximeSodiuminAqueousSolutionLIUChuan1，ZHAOYin-yin1，2*，YINQiu-xiang1，XIEChuang1，WANGJing-kang1(1.SchoolofChemicalEngineeringandTechnology，StateKeyLaboratoryofChemicalEngineering，TianjinUniversity，Tianjin300072，China;2.EngineeringResearchCenterofSeawaterUtilizationTechnologyofMinistryofEducation，HebeiUniversityofTechnology，Tianjin300130，China)Abstract:ViaanHPLC，thestabilityofcefuroximesodiumindeionizedaqueoussolutionwasinvestigatedsystematically，includingfactorssuchasinitialconcentration，temperature，ionicstrength，pHvaluesandEDTAdisodiumsaltsolution．Theresultsrevealedthatthedegradationkineticsmatchedwellwiththefirstorderreaction．Itsstabilitydecreasedwiththeincreasingoftemperature．Theperiodofvalidityofce-furoximesodiumwasabout65.1，25.8，15.8，5.6，3.9and2.0hwiththestoragetemperatureof5，15，5，35，39，45℃respectively．Itsactivationenergywasabout62.27kJ/mol．Thedegradationrateincreasedwiththeincreasingofionicstrength．AsfortheeffectsofthepHvalues，itrevealedthatcefu-roximesodiumwasrelativelystableinneutralconditionswithalowestdegradationrate．Andthedegrada-tionratechangedslowlyinanacidiccondition，butincreasedrapidlyinthealkalineenvironment．Al-thoughthechelatingagent(EDTAdisodium)couldslowdownthecolorchangeofthecefuroximesodiumdeionizedaqueoussolution，thedegradationratewasnotdecreased．Alloftheresultscouldprovidetheo-reticalbasisfortheoptimizingproduction，preparation，storageandusageprocess．Keywords:cefuroximesodium;HPLC;degradationkinetics;stabilityDOI:10.13353/j.issn.1004.9533.2013.01.002第30卷第1期刘川，等:头孢呋辛钠在水溶液中的降解动力学临床应用的大多数头孢菌素类药物由于β-内酰胺酶的水解失活而显现出低的抗革兰氏阴性菌活性，并存在与血清蛋白较高结合能力的缺陷，据报道头孢呋辛钠可以克服上述缺点［1］。头孢呋辛钠，化学名为(6R，7R)-7-［2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基］3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸钠盐，属第2代合成头孢菌素类抗生素，具有抗菌谱广、疗效显著和良好的药代动力学特性等优点，是β-内酰胺类抗生素类中的佼佼者［2］。头孢菌素以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为母核，3位和7位为两个主要活性取代基，当头孢菌素发生碱水解或胺解反应时，最终大多生成以7位侧链为主的降解产物［3］。头孢呋辛钠也有类似性质，其分子结构式如图1所示，但是7位的取代基2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基分子式的空间位阻较大，可以阻碍亲核试剂或亲电试剂的进攻，减缓7位侧链的胺解反应，从而增加了头孢呋辛钠的稳定性。图1头孢呋辛钠结构式Fig.1Chemicalstructureofcefuroximesodium头孢呋辛钠为热敏性药物，其原料药及制剂产品应在遮光、阴凉、干燥处密封保存。在湿度较高的环境中，固态的头孢呋辛钠也会发生降解反应。前人曾对头孢呋辛钠在水溶液中的稳定性进行了初步研究［4-6］。Wang等［4］认为头孢呋辛钠在缓冲盐溶液中稳定性最适宜的pH值范围为4.0～7.0，缓冲盐对头孢呋辛钠水解没有明显的水解作用，在醋酸钠缓冲溶液中与纯水溶液中的降解动力学均符合一级反应。吴玉玲等［7］考察了头孢呋辛钠注射液在室温下与初始质量分数为0.9%的NaCl配伍稳定性。饶春意等［8］的研究结果 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明，与纯水相比，0.05mol/LEDTA·2Na溶液更适合作为测试头孢呋辛钠颜色变化的溶剂，它可减缓颜色的变化。本研究的主要目的是采用HPLC离线测定头孢呋辛钠水解过程含量的变化［9］，提供足够的数据以预测多种因素对头孢呋辛钠纯去离子水溶液稳定性的影响，包括不同初始浓度、温度、离子强度和pH值及螯合剂EDTA·2Na等，同时分析了其降解动力学。本实验工作可为优化头孢呋辛钠生产工艺、储存条件和临床使用提供理论依据。1药物降解动力学模型1.1反应级数的确定及有效期计算药物的稳定性受多种因素的影响，Higuchi等［10］认为可采用化学反应动力学方法研究药物的稳定性。药物降解速度与浓度的关系可以用式(1)表达。dcdt=kcn(1)当为一级降解反应时，n=1。积分式(1)得:lncc0=－kt(2)式(1)和(2)中:c0为时间t=0时头孢呋辛钠的物质的量浓度，c为降解反应至某一时刻t时的头孢呋辛钠的物质的量浓度。一般将药物降解10%所需的时间作为药物的有效期，记作t0.9。对于一级降解反应，由式(2)可得到t0.9=0.1054/k。同理，当n分别为0、1、2和3时，可分别推导出降解动力学方程式及t0.9，如表1所示。因此，根据表1处理药物降解过程中药物浓度随时间的变化数据，即可确定该药物降解反应的级数及反应速率常数k值。表1不同级数的降解反应动力学方程式［11］及t0.9表达式Table1Degradationkineticmodels级数n反应速度方程式微分式积分式t0.90－dcdt=kc=c0－kt0.10c0k1－dcdt=kclnc=lnc0－kt0．1054k2－dcdt=kc21c=1c0+kt0.1111kc03－dcdt=kc31c2=1c20+2kt0.1173kc201.2反应活化能的计算药物降解反应的活化能可以根据Arrhenius方程计算:k=k0exp(－Ea/RT)(3)方程两边同时取对数可得:9化学工业与工程2013年1月lnk=lnk0－Ea/RT(4)Ea即为表观反应活化能。根据lnk与1/T的线性关系，即可求出Ea值。2实验部分2．1实验药品及试剂头孢呋辛钠来自ACSDobfar公司(意大利，纯度大于99.8%);乙腈、甲醇为色谱纯试剂，均购自天津化学试剂三厂;去离子水，市售。2.2实验方法采用高效液相色谱(HPLC)测定了不同初始浓度、温度、离子强度和pH值、以及是否加入EDTA·2Na等条件下头孢呋辛钠在去离子水溶液中的降解动力学数据。具体方法是配制特定的头孢呋辛钠水溶液100mL，密封并置于特定温度的水浴中，每隔一定时间取样5mL分析其中剩余的头孢呋辛钠含量，其中溶液pH值是采用浓度均为0.2mol/L的醋酸和醋酸钠溶液配制而成。所用液相色谱仪型号为Agilent2000，C18色谱柱(250mm×4.6mm;5μm);以醋酸钠缓冲液(取醋酸钠0.68g和冰醋酸5.8g，加水稀释成1000mL溶液，用冰醋酸调节pH值至3.4)为流动相A，乙腈为流动相B［m(A)∶m(B)=10∶1］，流速为1.5mL/min，检测波长为273nm;进样量为20μL;柱温:25℃。3结果与讨论3.1头孢呋辛钠降解反应级数及反应速率的测定在313.15K条件下，采用HPLC分析仪分别测定了初始质量浓度为0.527、1.011和1.506g/L头孢呋辛钠纯去离子水溶液的降解动力学数据。对于初始浓度为1.506g/L头孢呋辛钠纯去离子水溶液，根据表1所列反应动力学模型，分别按0、1、2、和3级反应，对降解动力学实验数据进行线性拟合，拟合结果分别为:n=0时，c=1.34674－0.01786t(R2=0.94302)(5)n=1时，ln(c)=0.45665－0.02013t(R2=0.99082)(6)n=2时，1/c=0.33078+0.05101t(R2=0.92521)(7)n=3时，1/c2=0.24150+0.04705t(R2=0.91971)(8)由此可知，按一级反应动力学模型处理头孢呋辛钠在去离子水溶液中的降解动力学数据，拟合相关系数最大。图2为不同初始浓度的头孢呋辛钠水溶液在313.15K下的降解动力学数据及一级反应动力学模型计算结果。头孢呋辛钠在去离子水溶液中的降解过程基本符合一级反应动力学模型。图2313.15K下不同初始浓度头孢呋辛钠去离子水溶液的降解曲线Fig．2Degradationcurvesofcefuroximesodiumindeionizedaqueoussolutionwithdifferentinitialconcentrationsat313.15K3.2温度对头孢呋辛钠降解速率的影响对于初始质量浓度为1.5g/L的头孢呋辛钠纯去离子水溶液，采用HPLC分别测定了278.15、288.15、298.15、308.15、312.15和318.15K下头孢呋辛钠的降解动力学数据。分别按一级反应动力学方程式(2)回归处理不同温度下的降解动力学数据，结果如表2和图3所示。表2不同温度下头孢呋辛钠去离子水溶液中降解动力学拟合方程及相关参数Table2DegradationkineticparametersofcefuroximesodiumindeionizedaqueoussolutionunderdifferenttemperaturesT/K动力学方程R2k×104/h－1278.15ln(c/c0)=－0.00162t0.9418416.2288.15ln(c/c0)=－0.00409t0.9525740.9298.15ln(c/c0)=－0.00665t0.9299766.5308.15ln(c/c0)=－0.01879t0.95653187.9312.15ln(c/c0)=－0.02687t0.99602268.7318.15ln(c/c0)=－0.05397t0.99942539.7根据Arrhennius方程(4)，以表2中不同温度下的降解反应速率常数lnk对1/T作图，可得如图4所示的直线，其对应的拟合方程为:01第30卷第1期刘川，等:头孢呋辛钠在水溶液中的降解动力学lnk=20.40－7489.329T(R2=0.98127)(9)由此可以得到头孢呋辛钠在纯去离子水溶液中的降解反应表观活化能Ea=62.27kJ/mol。图3不同温度下头孢呋辛钠在去离子水溶液中的降解曲线Fig．3Degradationcurvesofcefuroximesodiumindeionizedaqueoussolutionatdifferenttemperature图4头孢呋辛钠在去离子水中降解反应速率常数与温度关系Fig．4Relationshipbetweendegradationrateconstantofcefuroximesodiumindeionizedaqueoussolutionandtemperature当水解反应为一级反应时，药物有效期t0.9满足公式t0.9=0.1054/k。由此式及表2数据可计算得到不同温度下的t0.9值，结果见表3。可见头孢呋辛钠去离子水溶液在较低温度下较为稳定，278.15K下t0.9为65.1h，当温度升至318.15K时，t0.9仅为2.0h。故头孢呋辛钠再在制备及保存过程中应避免较高的温度或尽量缩短较高温度的操作时间。3.3离子强度对头孢呋辛钠降解速率的影响通过在头孢呋辛钠纯去离子水溶液中加入一定量NaCl的方法考察离子强度对头孢呋辛钠降解速率的影响。对于NaCl物质的量浓度为0、0.2、0.5和表3头孢呋辛钠在去离子水溶液中降解10%所需时间Table3Timefortheconcentrationofcefuroximesodiumtodecomposeto90%oftheinitialunderdifferenttemperaturesindeionizedaqueoussolutionT/K278.15288.15298.15308.15312.15318.15t0.965.125.815.85.63.92.01.0mol/L，头孢呋辛钠初始质量浓度为1.5g/L的去离子水溶液样品，在313.15K下采用HPLC分别测定了头孢呋辛钠的降解动力学数据。分别按一级反应动力学方程式(2)回归处理不同NaCl含量下的降解动力学数据，结果如表4和图5所示。表4不同离子强度头孢呋辛钠在去离子水中的降解速率常数Table4DegradationrateconstantofcefuroximesodiumindeionizedaqueoussolutionswithdifferentionicstrengthcNaCl/(mol·L－1)μ/(mol·kg－1)k×103/h－1R20017.410.998870.20.011616.860.998790.50.028420.640.998611.00.055222.030.99929图5不同离子强度头孢呋辛钠在去离子水溶液中的降解曲线Fig．5Degradationcurvesofcefuroximesodiumindeionizedaqueoussolutionswithdifferentionicstrength离子强度是影响药物稳定性处方的因素之一，它对药物降解速度的影响可用式(10)［12］说明。lgk=lgk0+1.02ZAZB槡μ(10)其中:k为降解速率常数;k0为未经电解质调整离子强度的药物降解速率常数;ZA、ZB为药物或离子所带的电荷;μ为离子强度［11］，定义为:μ=12∑bBZ2B(11)其中，bB为离子的质量物质的量浓度，单位mol/kg。11化学工业与工程2013年1月按式(10)拟合表4中的数据，得:lgk=2.81012+1.09776槡μ(R2=0.7126)(12)可见，在实验条件范围内，lgk与槡μ基本呈正相关关系，即头孢呋辛钠在纯去离子水溶液中的降解速率常数k随离子强度增大而增大。3.4pH值对头孢呋辛钠降解速率的影响头孢呋辛钠是β-内酰胺类抗生素，此类药物易受H+或OH－的催化而降解，因此头孢呋辛钠在水溶液中的降解速率与溶液pH值有关。本研究对于头孢呋辛钠初始质量浓度为0.5g/L，pH值为4.00、5.01、6.00、6.99、7.49、7.97和8.42的水溶液样品(溶液pH值采用醋酸钠缓冲溶液调节)，在298.15K下采用HPLC法分别测定了头孢呋辛钠的降解动力学数据。分别按一级反应动力学方程式(2)回归处理不同pH值条件下的降解动力学数据，结果如图6所示。图6不同pH值条件下头孢呋辛钠在醋酸钠缓冲溶液中降解曲线Fig．6RelationshipbetweentheresidualconcentrationsofcefuroximesodiumandtimeinHAc/NaAcbuffersolutionatdifferentpHvalues头孢呋辛钠在醋酸钠缓冲溶液中的降解速率常数与pH值的关系如图7所示。可见，pH值是影响头孢呋辛钠稳定性的重要因素之一。在偏中性水溶液中其稳定性最高，在偏酸性的条件下降解速率随着pH值降低变化较为缓慢，然而在偏碱性的条件下随着pH值增大降解速率迅速增大。因此，在生产和储存过程中头孢呋辛钠溶液的pH值应控制在6.0到7.0左右。另外，由2.2中实验结果和图7可知，温度为298.15K时，在纯去离子水中k=0.0065h－1，当pH=6.99时，醋酸钠缓冲溶液中k=0.0028h－1，由此可知，纯去离子水中降解速率比醋酸钠缓冲溶液中快，这与Wang等［4］提到的去离子水中的降解速率与缓冲溶液中降解速率几乎一致不符合。这是因为头孢呋辛钠去离子水溶液中的pH值随着降解时间增大而逐渐增大(实验中还发现，室温下，对于浓度为1.5g/L的头孢呋辛钠去离子水溶液初始pH值为6.8左右，2d以后pH值为8.3)，且由上述结果可知，在偏碱性的条件下，头孢呋辛钠降解速率会快速增大，由于降解过程中缓冲溶液中pH值保持不变，因此去离子水溶液中降解速率常数比缓冲溶液中所测得的降解速率常数较大。图7不同pH值条件下头孢呋辛钠在醋酸/醋酸钠缓冲溶液中的降解速率常数Fig．7RelationshipbetweendegradationrateconstantofcefuroximesodiuminHAc/NaAcbuffersolutionsatdifferentpHvalue3.5EDTA·2Na对头孢呋辛钠降解速率的影响根据中国药典(2010)［13］，往头孢呋辛钠去离子水溶液中加入一定量的EDTA·2Na，有减缓溶液颜色变化的作用。为了明确研究EDTA·2Na对头孢呋辛钠在EDTA·2Na去离子水溶液中的降解的影响过程，对含有EDTA·2Na的头孢呋辛钠去离子水溶液的降解动力学进行了定量研究。分别配制100mL头孢呋辛钠质量浓度为1.5g/L的去离子水溶液2份，其中1份溶液在配制过程中加入了一定量的EDTA·2Na，其物质的量浓度为0.05mol/L。将配制好的溶液密封，分别置于312.15K恒温水浴中，采用HPLC每隔一定时间取样分析其中头孢呋辛钠的含量，并拍摄记录溶液样品的颜色变化。所得数据分别按一级反应动力学方程式(2)回归处理，结果如图8和表6所示。图821第30卷第1期刘川，等:头孢呋辛钠在水溶液中的降解动力学中分别示出了3个不同时刻2个样品的照片(A和B样品中EDTA·2Na的物质的量浓度分别为0.05和0mol/L)。图8EDTA·2Na对头孢呋辛钠在去离子水溶液中的降解过程的影响Fig．8EffectofEDTA·2Naondegradationofcefuroximesodiumindeionizedaqueoussolution表6不同浓度EDTA·2Na条件下头孢呋辛钠降解动力学拟合方程Table6DegradationkineticfittedequationofcefuroximesodiumunderdifferentconcentrationofEDTAdisodiumEDTA·2Na/(mol·L－1)动力学方程k×103/h－1R20.05ln(c/c0)=－0.02604t26.040.994350ln(c/c0)=－0.02531t25.310.99275结果表明，与不含EDTA·2Na的对照实验相比，虽然溶液颜色虽然显著不同(0h时颜色均为黄绿色1号，30h时纯水溶液的颜色更深)，但其降解曲线几乎保持不变，说明EDTA·2Na并未不能阻止减缓头孢呋辛钠的降解反应。溶液变色的减缓，可能是因为EDTA·2Na可以与头孢呋辛钠有颜色的降解产物进行螯合耦合，生成了无色物质所致。4结论头孢呋辛钠去离子水溶液的降解为一级降解动力学，初始浓度、温度、离子强度和pH值均不改变动力学级数。降解速率常数k随着温度的升高而增大，有效期t0.9随温度升高而缩短。根据Arrhenius方程得到头孢呋辛钠去离子水溶液降解反应活化能Ea为62.27kJ/mol。随着离子强度的增大，降解速率也增大。在pH值接近7.0时头孢呋辛钠水溶液相对较为稳定，降解速率在pH值减小时变化较慢，但在pH值增大时迅速增大，保持头孢呋辛钠缓冲溶液稳定的pH值应控制在6.0到7.0左右为宜;同时初始pH值相同时，头孢呋辛钠在去离子水中的降解速率比醋酸钠缓冲溶液中快;定量的降解动力学表明，EDTA·2Na并不能改变头孢呋辛钠的降解速率，但可以减缓颜色的变化。本研究结果可为头孢呋辛钠的生产、储存、制剂和应用过程优化提供理论基础。参考文献:［1］O'callaghanCH，SykesR，RyanD，etal．Cefuroxime:Anewcephalosporinantibiotic［J］．TheJournalofAntibi-otics，1976，29(1):29－37［2］JakubowskaM．Kineticsofcefuroximesodiumsaltdecayinsolidphase［J］．ReactionKineticsandCatalysisLet-ters，2001，73(2):325－331［3］江晓玲，刘昆，邓俊丰，等．头孢菌素类抗生素中高分子杂质的研究进展［J］．国外医药抗生素分册，2007，28(6):264－269［4］WangD，NotariRE．Cefuroximehydrolysiskineticsandstabilitypredictionsinaqueoussolution［J］．Journalofpharmaceuticalsciences，1994，83(4):577－581［5］ZajacM，StaniszB．Akineticstudyonthemechanismofcefuroximedegradation［J］．ACTAPoloniaePharmaceu-tica，1998，55:111－116［6］GuptaVD．Chemicalstabilityofcefuroximesodiumafterreconstitutionin0.9%sodiumchlorideinjectionandstorageinpolypropylenesyringesforpediatricuse［J］．InternationalJournalofPharmaceuticalCompounding，2003，7(4):310－310［7］吴玉玲，陈奇．头孢呋辛钠与常用输液配伍的稳定性观察［J］．广东医学院学报，2001，19(3):240－240［8］饶春意．头孢呋辛钠溶液颜色测定方法的研究［J］．广东药学，2003，13(5):27－28［9］祁少芳，高丽琼，舒文娟，等．盐酸阿莫罗芬在水溶液中的降解动力学研究［J］．药学进展，2010，34(11):518－522［10］HiguchiT，HavingaA，BusseL．Thekineticsofthehy-drolysisofprocaine［J］．JournaloftheAmericanPhar-maceuticalAssociation，1950，39(7):405－410［11］王正烈．物理化学(下册)［M］．北京:高等教育出版社，2001［12］毕殿洲．药剂学［M］．北京:中国医药科技出版社，2000［13］覃志高．《中国药典》中容量法测定装量若干问 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