乙磺酸尼达尼布软胶囊（JXHS1700020-21）药品申请上市技术审评报告

乙磺酸尼达尼布软胶囊（JXHS1700020-21） 申请 关于撤销行政处分的申请关于工程延期监理费的申请报告关于减免管理费的申请关于减租申请书的范文关于解除警告处分的申请 上市技术审评报告国家食品药品监督管理总局药品审评中心2017年11月一、基本信息........................................................................................31.申请人信息..................................................................................32.原料药及制剂基本情况................................................................33.审评经过......................................................................................4二、核查与检验等情况........................................................................51.研制现场核查情况.......................................................................52.样品检验情况..............................................................................53.申请人获得申报剂型的GMP证书情况.......................................5三、综合审评 意见 文理分科指导河道管理范围浙江建筑工程概算定额教材专家评审意见党员教师互相批评意见 ................................................................................51.适应症..........................................................................................52.药理毒理评价..............................................................................63.支持上市申请的关键性临床数据及评价...................................8（1）临床药理学评价：..........................................................................8（2）有效性评价.....................................................................................9（4）风险分析与控制............................................................................13（5）获益与风险评估............................................................................13四、技术审评意见..............................................................................141.技术结论.....................................................................................142.上市后要求.................................................................................143.上市后风险控制.........................................................................144.提请注册司关注的相关问题......................................................142批准日期：2017年9月20日批准文号：H20170354H20170355乙磺酸尼达尼布软胶囊（JXHS1700020-21）申请上市技术审评报告一、基本信息1.申请人信息名称地址BoehringerIngelheimBingerStrasse173,55216企业名称InternationalGmbHIngelheimamRhein,GermanyCatalentGermanyEberbachGammelsbacherStrasse2,69412生产企业GmbHEberbach,Germany(德国)2.原料药及制剂基本情况通用名乙磺酸尼达尼布软胶囊英文名NintedanibEsilateSoftCapsules1H-吲哚-6-羧酸,2,3-二氢-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基]-2-氧-,甲化学名酯,(3Z)-,乙磺酸盐(1:1)3化学结构分子式：C31H33N5O4·C2H6O3S或C33H39N5O7S分子量：（乙磺酸盐）分子式/分子量649.76g/mol539.62g/mol（游离碱）新化学实体结构特征□已有化合物的成盐或酯等□其他：新作用机制/靶点：药理学分类□已有作用机制/靶点：□其他：软胶囊，按计算（）（）。剂型及规格C31H33N5O41100mg2150mg适应症本品用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。用法用量本品推荐剂量为每次150mg，每日两次。受理的注册分类5.1类完成的临床试验内Ⅰ期□Ⅱ期□Ⅲ期容其他：国际多中心临床试验批件号：临床试验的合规性伦理审查批件：有□无知情同意书：有□无特殊审批是□否优先审评是□否3.审评经过总局受理日期：2017年4月6日4药审中心承办日期：2017年4月17日二、核查与检验等情况1.研制现场核查情况进口品种未进行研制现场检查。2.样品检验情况中检院委托上海市食品药品检验所对质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 进行了复核，参照企业标准制定进口药品注册标准，编号JX20160186，两规格各三批产品检验结果符合规定。3.申请人获得申报剂型的GMP证书情况本品持证商为BoehringerIngelheimInternationalGmbH（德国），生产厂为CatalentGermanyEberbachGmbH（德国），包装厂为BoehringerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG（德国），注册代理为勃林格殷格翰（中国）投资有限公司。提供了EMA出具的CPP证书、委托注册 协议 离婚协议模板下载合伙人协议 下载渠道分销协议免费下载敬业协议下载授课协议下载 和代理人营业执照、专利不侵权声明。三、综合审评意见1.适应症特发性肺纤维化（IPF）是原因不明的、慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎的一种特殊类型，好发于老年人，病变局限于肺部，组织病理学和/或影像学（胸部高分辨CT）特征性表现为普通型间质性肺炎（UIP），UIP以慢性进行性肺实质损害和纤维化为主要特征，最终导致肺脏结构的严重破坏和肺功能的明显下降。IPF的发病机制被认为是由肺泡上皮细胞和间质成纤维5细胞功能和信号传导异常所引起的纤维组织异常增殖和组织重塑造成的。细胞信号传导途径通过酪氨酸激酶，如血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）激活参与了该病的发病机制。文献报道，全球的发病率大约为14-43/10万，普通人群中IPF的患病率为2-29/10万。据估计，在中国有182,000至550,000例IPF患者[1]。IPF属于罕见、但非常重大的致命性疾病。其预后差，确诊后中位生存期仅2-3年，5年生存率仅30％-50％。过去20年间，肺纤维化的死亡率逐渐增加，5年生存率比卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌等大多数常见癌症还要低。在全球范围内，获得各国药监部门许可用于IPF治疗的药物仅尼达尼布和吡非尼酮两个药物。在中国被批准的治疗IPF的药物仅吡非尼酮一个药物。尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括血小板衍生生长因子受体（PDGFR）α和β、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-3、以及血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3受体。尼达尼布是对吡非尼酮不耐受或无反应患者的一种新的治疗选择；此外，在安全性方面，尼达尼布没有光敏反应和皮疹等问题。本品乙磺酸尼达尼布软胶囊于2014年10月首先获得美国FDA批准，之后相继在2015年1月和8月在欧洲和日本获得监管当局的上市批准，目前已陆续在全球57个国家和地区获批上市。本次原研按5.1类申报进口注册，用于治疗特发性肺纤维化（IPF），本品推荐剂量为每次150mg，每日两次，给药间隔大约为12小时。2.药理毒理评价尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抗纤维化和抗炎活性。尼达尼布可抑制多种受体酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生长因子受体α6和β（PDGFRα、β）、成纤维细胞生长因子受体1-3（FGFR1-3）、血管内皮生长因子受体1-3（VEGFR1-3）及Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3），其中FGFR、PDGFR和VEGFR与IPF的发病机制有关，尼达尼布可竞争性结合于这些胞内受体激酶结构域上的三磷酸腺苷（ATP）结合位点，阻滞胞内信号传导，抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化。此外，尼达尼布还可抑制以下非受体酪氨酸激酶（nRTK）：Lck、Lyn和Src激酶。尚不清楚其抑制FLT3和nRTK对IPF药效的作用。尼达尼布Ames试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、体内大鼠微核试验结果均为阴性。大鼠经口给予尼达尼布100mg/kg/天（大鼠体内暴露量接近成人最大推荐剂量MRHD下AUC的3倍）可引起雌性生育功能损伤，可见吸收胎和胚胎着床后丢失数量增加、妊娠指数降低；未见对雄性生殖系统和生育力的不良影响。大鼠和小鼠经口重复给予尼达尼布，可见雌性卵巢内黄体数量和大小改变，仅在20mg/kg/天剂量下（暴露量相当于MRHD剂量下AUC的1倍）可见胚胎再吸收的雌鼠数量增加。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠和兔分别经口给予尼达尼布2.5mg/kg/天和15mg/kg/天（暴露量分别为＜MRHD剂量下AUC和相当于MRHD剂量下AUC的5倍）可引起胚胎-胎仔死亡以及血管、泌尿生殖系统和骨骼畸形。畸形主要表现为大血管缺失或增生；胸椎、腰椎和尾椎（半椎体、缺失或不对称骨化）、肋骨（分叉或融合）及胸骨（融合、分裂或单侧骨化）畸形；部分胎仔的泌尿生殖系统器官缺失。兔经口给予尼达尼布60mg/kg/天（暴露量相当于MRHD剂量下AUC的15倍）时，可见胎仔雌性性别比例显著增加（雌性vs雄性约为71%vs29%）。大鼠经口给予尼达尼布10mg/kg/天（母体暴露量＜MRHD剂量下AUC）可降低新生仔鼠产后47天内的存活率。约≤0.5%给药剂量的尼达尼布和其代谢产物可泌入大鼠乳汁。在2年致癌性试验中，小鼠和大鼠分别经口给予尼达尼布10mg/kg/天和30mg/kg/天（暴露量分别为＜MRHD剂量下AUC和相当于MRHD剂量下AUC的4倍）未见致癌性。3.支持上市申请的关键性临床数据及评价（1）临床药理学评价：尼达尼布的药代动力学（PK）特征在健康志愿者、IPF患者和癌症患者中相似。尼达尼布的PK呈线性。尼达尼布暴露量随着剂量的增加而增加（剂量范围50-450mg，每日1次；150-300mg，每日2次），证明了剂量比例关系。多次给药后，IPF患者的药时曲线下面积（AUC）蓄积量为1.76倍。在给药1周内达到稳态血药浓度。尼达尼布谷浓度保持稳定超过1年。尼达尼布的PK个体间变异程度为中度至高度（标准PK参数的变异系数在30%-70%的范围内），而个体内变异程度为低度至中度（变异系数低于40%）。尼达尼布在进食状态下以软胶囊口服给药后大约2-4小时达到最大血浆浓度（范围0.5-8小时）。剂量与尼达尼布暴露量增加成比例（剂量范围50-450mg每日一次和剂量范围150-300mg每日两次）。至少在给药后1周内达到稳态血浆浓度。与空腹状态服药相比，在饭后服药时尼达尼布暴露量增加了约20%（CI：95.3-152.5%），并且吸收延迟（空腹中位tmax为2.00小时；餐后：3.98小时）。在人体血浆中，尼达尼布的体外蛋白结合率较高，结合部分为97.8%。8尼达尼布的主要代谢反应为通过酯酶的水解分裂，产生了游离碱基团BIBF1202。BIBF1202随后通过UGT酶（即UGT1A1、UGT1A7、UGT1A8和UGT1A10）葡糖醛酸化为BIBF1202葡糖苷酸。尼达尼布仅在很小程度上经CYP途径进行生物转化，CYP3A4为主要的参与酶。由于尼达尼布、BIBF1202和BIBF1202葡糖苷酸在临床前研究中不抑制或诱导CYP酶。因此，尼达尼布与CYP底物、CYP抑制剂或CYP诱导剂之间不存在药物相互作用。口服给药后48小时内药物原形经尿液排泄大约为剂量的0.05%（31.5%gCV），肾脏清除率为20mL/min（32.6%gCV）。口服给予[14C]尼达尼布后药物相关的放射活性的主要消除途径为通过粪便/胆汁排泄（剂量的93.4%，2.61%gCV）。尼达尼布的终末半衰期为10至15小时（gCV%大约为50%）。群体药代动力学分析表明，性别（校正了体重）、轻中度肾损伤（通过肌酐清除率预估）、肝转移、ECOG体能状态评分、饮酒或P-gp基因型不影响尼达尼布暴露量。对尼达尼布暴露产生的中度影响取决于年龄、体重和人种。（2）有效性评价本品IPF临床试验包括：2项II期试验（剂量探索性试验1199.30、药代动力学和安全性试验1199.31）、2项III期试验（1199.32、1199.34）、3项开放长期试验（1199.33、1199.35、1199.40）、2013年11月开始了一项IIIb期试验（1199.187）。中国参与了其中5项试验（1199.30、1199.32、1199.33、1199.34、1199.35）。本品II期剂量探索试验情况：本品II期剂量探索试验考察了50mgqd、50mgbid、100mgbid和150mgbid与安慰剂相比的有效性情况。共有428名（白种人338例，亚洲人90例，其中包括中国人40例）随机，316名（亚9洲人53例，其中包括中国人30例））完成了为期52周的观察期。其选择的受试者人群特征、疗程、主次要疗效终点等设计关键点与之后的III期试验相同。整体人群的试验结果支持选择150mgbid作为III期试验的最高剂量，也支持在无法耐受150mgbid的剂量时允许减量至100mgbid的给药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 的合理性。本品III期国际多中心试验情况（试验1199.32和1199.34）：试验1199.32和1199.34是支持本品全球IPF适应症上市的关键注册III期试验，两试验是设计完全一致的双胞胎试验，最终将两试验结果合并进行统计分析。本品在美国和欧盟获批IPF适应症时也是基于试验1199.32和1199.34的合并数据。两试验的设计：双盲、安慰剂对照、疗效确证性III期试验；双盲治疗期52周；随机比例3:2；主要疗效终点“用力肺活量（FVC）的年下降率”；关键次要终点“52周时SGRQ总评分相对于基线的改变”和“52周期间首次出现急性IPF加重的时间”。主要入选标准：≥40岁，前5年内确诊IPF的男性和女性患者，并有前一年内的胸部HRCT，符合最新国际IPF指南的IPF诊断，依据HRCT影像和肺部活组织检查确定入选资格，基线一氧化碳弥散量（DLCO；经血红蛋白校正）在预测正常值的30%-79%范围内，基线FVC≥50%预测正常值。尼达尼布150mg每日两次，允许中断给药和/或降低尼达尼布剂量（150mgbid降至100mgbid），待不良事件消退后可增加剂量至150mgbid。试验1199.32和1199.34在全球24个国家入组，中国、法国、德国、印度、日本和美国在两项试验中均有入选患者，且在两项试验中入选的患者数量相似。合并两试验数据，整体随机1061名，随机比例3:2（尼达尼布组638名，安慰剂组423名），完成52周观察期的885名（尼达尼布组532名，安慰剂组353名）。东亚亚组（中国、日本、韩国）随机290名（尼达尼布组173名，安慰剂组115名），完成52周观察期的885名（尼达尼布组134名，安慰剂组95名）。中国亚组随机101名（尼达尼布组61名，安慰剂组4010名），完成52周观察期的75名（尼达尼布组43名，安慰剂组32名）。无论是在1199.32中还是在1199.34中，尼达尼布组和安慰剂组之间主要疗效终点（52周FVC的年下降率）的校正差异均具有统计学显著性，且两个试验中呈现的差异相似，两试验结果可以相互佐证。合并1199.32和1199.34数据后统计结果显示，整体数据两试验组（尼达尼布组、安慰剂组）间主要疗效终点（52周FVC的年下降率）的校正差异具有统计学显著性，并且，东亚亚组、中国亚组与整体具有一致的趋势。另外，按患者是否来自东亚与是否来自中国进行分组，组间的治疗效应的置信区间重叠，同样提示患者是否来自东亚与是否来自中国对尼达尼布的治疗效应没有影响。IPF的自然病程为肺功能进行性衰退，直至最终因呼吸衰竭或合并并发症而死亡，因此，尼达尼布降低主要疗效终点（FVC年下降率）提示其减缓IPF疾病进展的作用。52周FVC和FVC%相对基线的变化与FVC年下降率具有一致趋势，进一步支持尼达尼布对IPF疾病进展的延缓作用。关键次要疗效终点（第52周时SGRQ总评分相对于基线的改变）的试验结果存在试验间及亚组间的差异，需对结果进行解读。首先，患者生活质量的变化对评价新药的临床价值具有意义，虽然目前还没有直接适用于IPF患者生活质量的量表，但是SGRQ在呼吸疾病领域其他适应症中已被广泛使用，企业也在IPF患者中对该量表进行了信效度评估，因此，本试验中采用SGRQ测定是可被接受的。SGRQ总分越高提示生活质量越差，SGRQ总分下降提示生活质量有所改善。除了中国亚组分析结果外，所有分析结果均显示第52周SGRQ总分相比于基线变化的均值有所升高，安慰剂组升高幅度更大，但两组没有统计学显著差异，提示整体来看服用尼达尼布的患者相比服用安慰剂的患者其52周期间生活质量的恶化程度相对减缓。差异未达到统计学显著水平，这可能与主观评价量表的测试敏感性较低有关，也可能与治疗时间不足以呈现显著差异有关。对于IPF这种进行性恶化的疾病来说，显示出减缓生活11质量恶化的趋势已经可以作为说明药物治疗优势的支持性证据。中国亚组分析结果显示52周SGRQ总分相比于基线有所下降，且安慰剂组分数也呈现下降，结果与整体及东亚亚组结果不一致，考虑与中国亚组样本量较少有关，导致终点变异性较大，其数据不足以影响对整体结果的判定，也不足以得出中国亚组差异于整体人群的结论。整体和东亚亚组在关键次要疗效终点（52周内首次出现IPF急性加重的时间）方面趋势一致，均提示尼达尼布组相比于安慰剂组具有更低的IPF急性加重风险，并且种族对尼达尼布的治疗效应没有影响。中国亚组与整体和东亚亚组趋势不一致，但样本量太少，导致终点变异性大，其数据不足以影响对整体结果的判定，也不足以得出中国亚组差异于整体人群的结论。对于1199.32和1199.34试验单独的结果不一致的问题，经独立裁定委员会对研究者报告的加重事件进行裁定，确认尼达尼布组40%和安慰剂组60%的事件符合明确或疑似加重事件，用裁定后的数据进行敏感性分析，结果显示1199.32、1199.34和二者合并数据后尼达尼布组患者出现IPF首次急性加重的风险显著低于安慰剂组。生存期终点的分析结果显示，52周期间的总体死亡率尼达尼布组低于安慰剂组，其他所有生存期终点结果相似，风险比范围0.68-0.80。提示尼达尼布治疗可以降低IPF患者死亡风险。综上，尼达尼布通过减慢FVC下降率（主要疗效终点）在IPF患者中显示出有临床意义的疗效，具有减缓IPF疾病进展的作用。SGRQ总评分相对于基线的变化和首次出现急性IPF加重的时间方面（关键次要疗效终点）的结果也支持尼达尼布的疗效。尼达尼布治疗还可以降低IPF患者死亡风险。（3）安全性评价中国参与了其中5项试验，合并试验数据，整体、东亚亚组、中国亚组的尼达尼布安全性特征基本相似。服用尼达尼布的最常见不良事件为胃肠道12症状（腹泻、恶心和呕吐）、食欲减退和体重下降、肝酶和胆红素升高、高血压，发生率高于安慰剂，严重程度多为轻到中度，总体死亡率低于安慰剂组。长期安全性结果与52周期间观察到的尼达尼布安全性特征相似，肿瘤和IPF临床试验中观察到的尼达尼布安全性特征也相似。尼达尼布需特别关注的安全性风险包括：胃肠道反应（腹泻、恶心和呕吐）、食欲减退和体重下降、肝酶和胆红素升高、高血压是尼达尼布的重要已知风险，其中，食欲减退和体重下降应与胃肠道反应关联考虑。由于确证相关性的证据不足够充分，心梗、出血、胃肠道穿孔被认为是尼达尼布潜在重要风险。高风险人群用药时应做风险获益判断，谨慎用药，给药期间应做好监测和处理预案。综上，安全性方面，III期试验结果与II期试验结果基本一致，胃肠道反应（腹泻、恶心和呕吐）、食欲减退和体重下降、肝酶和胆红素升高、高血压是尼达尼布的重要已知风险，其中，食欲减退和体重下降应与胃肠道反应关联考虑。心梗、出血、胃肠道穿孔是尼达尼布潜在重要风险。中国亚组与东亚与整体人群的疗效结果具有一致的趋势，安全性特征类似。（4）风险分析与控制最常见不良事件包括腹泻、恶心和呕吐、腹痛、食欲减退、体重下降和肝酶升高。临床应用本品时应密切注意消化道，出现严重消化道不良反应时应及时停药。给药时应注意患者的肝功能情况，中度、重度肝损伤患者禁用本品。也需要注意出血、动脉血栓栓塞、静脉血栓栓塞、胃肠道穿孔等特别少见的不良反应。（5）获益与风险评估作为一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，尼达尼布的多项临床试验得出的结果一致表明，它可减少FVC年下降率达50%，从而减缓IPF疾病进展，有效性明确。此外，在提高患者生活质量和减少预防急性加重方面，尼达尼布同13样表现出了积极的治疗作用。中国患者在多国、多中心的临床研究中的数据表明：尼达尼布在中国患者中的有效性及安全性与研究整体人群保持一致，具有良好的获益-风险特征。结合国内外研究数据，尼达尼布能够满足中国现有治疗IPF患者的迫切临床需求。因本品已有大量临床研究数据，对本品的安全有效性数据已比较明确，不需要申请人开展上市后研究。四、技术审评意见1.技术结论经风险效益评估，支持本品用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。2.上市后要求注册标准执行所附进口药品注册标准保密内容，说明书和标签照所附执行。3.上市后风险控制按相关要求执行。4.提请注册司关注的相关问题（略）14