帕金森病治疗指南014035303

2. 多巴胺激动剂 z多巴胺激动剂—能够直接刺激多 巴胺受体的一类药物，其分子结 构可能部分与多巴胺相似。最初 作为 LD 的辅助用药用于晚期出 现运动并发症的患者。 z目前推荐在临床诊为PD后首先 使用激动剂 国际上常用的多巴胺激动剂国际上常用的多巴胺激动剂 药物 初始剂量（mg）常用剂量（mg/d） 溴隐亭 1.25bid-tid 7.5-40 培高利特 0.05qd 0.75-6 Pramlpexde 0.125tid 0.75-3 Ropinirol 0.25tid 9-24 Cabergoline 0.25qd 0.5-5 Lisuride 0.2qd 1-2 激动剂优点激动剂优点 z直接作用于受体 z循环中的血浆氨基酸不与激动剂 竞争性吸收，及转运到脑内。 z上市的激动剂半衰期长，提供持 续性刺激 z不进行氧化代谢，不产生自由基 溴隐亭溴隐亭 z第一个多巴胺激动剂，是麦角衍生 物 z作用于D2受体，对D1受体也有微弱 作用 z临床研究显示，作为LD辅助用药可 以改善晚期PD患者运动功能障碍， 减少异动症和运动波动。 溴隐亭溴隐亭 z另一项研究显示，溴隐亭等 药治疗在最初6个月内疗效与 LD相当，此后疗效低于LD 培高利特培高利特 zD1和D2受体激 动剂 z临床研究显 示，单药治疗 可以明显改善 临床症状 *P<0.001 有效是指UPDRS运动 评分减少30%或以上 0 20 40 60 80 100 培高利特 安慰剂 有 效 率 培高利特培高利特 可以减少并发症的发生。 一项研究显示，运动并发症发生 率： 培高利特组治疗一年后为 6.1%，3年后为16.3% LD组治疗一年后为18.5%，3年 后为32.9% 培高利特可以降低异动症发生率培高利特可以降低异动症发生率 治疗3年后异动症发生率 z培高利特组8.2% zLD组26% RopiniroleRopinirole z非麦角类D2和D3受体激动剂 z临床研究显示，疗效肯定，但略低 于LD。在早期PD患者中疗效与LD 相当 z50%的对Ropinirole单药治疗有满意 疗效的PD患者疗效可持续3年以 上，30%可持续5年以上 RopiniroleRopinirole zRopinirole起始治疗者不管是否 加用LD，异动症的发生率（20%） 明显低于LD（45%）起始治疗者。 z单用Ropinirole者异动症的发生 率（5%）明显低于单用LD组 （36%） PramipexolePramipexole z 非麦角类D2和D3受体激素 z 一项对比研究（2年，双盲随机） Pramipexole组最终平均剂量2.78mg/d 48%加用开放性LD剂量264mg/d LD组 平均剂量509mg/d （36%加用开放性LD） z 试验终点时运动波动发生率 Pramipexole组 28% LD组 51% z 试验终点时异动症发生率 Pramipexole组 10% LD组 31% DRDR激动剂减少并发症的机制激动剂减少并发症的机制 长效的激动剂提供了持续的多巴胺能 刺激 z长效的激动剂如溴隐亭、ropinirole 减少运动并发症的发生率 z间歇给予短效激动剂如quinpirole或 CY208能迅速引起异动症与LD类似 z短效激动剂持续给药时运动并发症 减少 DRDR激动剂保护作用机制激动剂保护作用机制 zPET研究： 88例早期PD患者分为 培高利特组和LD组 检查时间：基线，一年，3年。 结果显示：治疗3年后FDOPA的摄 取率下降了：壳核15%，尾状核 11%。两组无明显差别， 提示培高利特与LD相比并无特殊的 保护作用。 DRDR激动剂的神经保护作用激动剂的神经保护作用 实验室证据 z与LD相比，溴隐亭和Ropinirole明 显降低MPTP处理的猴模型异动症 的发生率和严重程度。 z激动剂能保护培养的多巴胺能神经 元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性 作用 zRopinirole 能保护黑质神经元增加 SOD转基因鼠的存活率 DRDR激动剂保护作用机理激动剂保护作用机理——假说假说 z减少了LD用量，使LD介导的氧化代 谢产物减少到最小程度 z刺激D2自身受体，减少了多巴胺合 成和代谢 z抗毒性作用和自由基清除作用 z提供了受体介导的抗凋亡作用 z恢复纹状体多巴胺能能力，减少 STN的谷氨酸的过度活动及其兴奋 性毒性 DRDR激动剂的副作用激动剂的副作用 z近期副作用----与LD相似 恶心、呕吐，直立性低血压 和精神症状，起始用药时出 现，数天至数周后逐渐消失。 近期副作用的处理近期副作用的处理 z胃肠道----吗丁啉 z直立性低血压----米多君，缓慢 改变体位 z精神症状----抗精神病药 DRDR激动剂罕见的副作用激动剂罕见的副作用 红斑性肢痛症，肺和腹膜后 纤维化，雷诺样现象，主要 见于麦角类激动剂 DRDR激动剂的副作用激动剂的副作用——睡眠发作睡眠发作 z近来在pramioexole和ropinirole 治疗的PD病人中出现不可控 制的睡眠发作，没有先兆， 甚至出现在驾车中，现已证 明所有激动剂甚至LD均可诱 发睡眠发作。 睡眠发作的机制睡眠发作的机制 z尚不清楚，可能为PD患者睡 眠障碍的一部分，与老龄、 药物的镇静作用等有关。 DRDR激动剂用药方法激动剂用药方法 z多数医生选择从小剂量开始 逐渐确定到适宜剂量，以避 免各种近期副作用。 多巴胺激动剂的优缺点（多巴胺激动剂的优缺点（11）） 优点 z单剂治疗或辅助LD治疗均有抗PD疗 效 z减少了LD相关的运动并发症的发生 率 z不产生氧化代谢产物 z减少LD用量或不用LD z可能的神经保护作用 多巴胺激动剂的优缺点（多巴胺激动剂的优缺点（22）） 缺点 z神经精神副作用（幻觉和精神失常） z激动剂特有的副作用--红斑性肢痛症等 z镇静作用 z不能完全防止LD相关的运动并发症 z不能改善PD的所有症状如：冻结、平衡 障碍、植物神经障碍、痴呆。 z不能阻止疾病进展 COMTCOMT--II的特点和药动学的特点和药动学 托卡朋 恩托卡朋 抑制COMT活性 80-90% 50-75 增加LD清除半衰期 50% 50% 增加LD曲线下面积 75% 75% LD峰浓度 下降 下降 达LD峰浓度时间 不变 不变 zCOMT-I的使用增加了LD平均血 浆浓度，但降低了峰浓度水平， 因此LD和COMTI合用产生了平 稳的血浆LD水平，与单用LD相 比，大脑获得更为持续的受体刺 激。 减少左旋多巴在外周的代谢减少左旋多巴在外周的代谢 合并使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺 中枢中枢外周外周 BBBBBB COMT DDC 左旋多巴单独使用 3-OMD Levodopa Dopamine COMT DDC 3-OMD Levodopa Dopamine 左旋多巴/DDC 抑制剂 中枢中枢外周外周 BBBBBB COMT DDC 3-OMD Levodopa Dopamine COMT DDC 3-OMD Levodopa Dopamine 减少左旋多巴在外周的代谢减少左旋多巴在外周的代谢((续续)) 左旋多巴/DDC抑制剂/ COMT抑制剂 中枢中枢外周外周 BBBBBB COMT DDC 3-OMD Levodopa Dopamine COMT DDC 3-OMD Levodopa Dopamine 中枢中枢外周外周 BBBBBB COMT DDC 左旋多巴/DDC抑制剂 3-OMD Levodopa Dopamine COMT DDC 3-OMD Levodopa Dopamine 加入 COMT抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为 3-OMD 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 0 90 180 270 360 450 540 630 720 常规治疗 加入恩他卡朋 (左旋多巴的剂量减少 30%) 时间 (min) 血 浆 中 的 左 旋 多 巴 ( n g / m l ) CDS的理念-持续性的多巴胺能刺激 Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127. 左旋多巴 正常 临床研究临床研究——运动并发症患者中运动并发症患者中 z加用托卡朋“开”的时间增加了 15-25%，“关”的时间减少了26- 40%，一天开的时间增加了1.5 小时。 z减少了LD用量约16% z临床研究—稳定的病人中，加用 托卡朋治疗，降低了ADL和运动 障碍积分，减少了LD用量。 z问题：是否在起始使用LD时就 加用COMTI以获得平稳的血浆 浓度，降低发生运动并发症的可 能性？ 可能性存在可能性存在 z在早期PD病人及PD猴模型 中，短效的激动剂比长效激 动剂更早出现异动症，提示 脉冲样刺激可能缩短从治疗 到出现运动并发症的时间 使用方法使用方法 z恩托卡朋由于半衰期短，应 随每次口服LD时服用，每次 均为200mg，每天不应超过8 片 COMTICOMTI的副作用的副作用 z与LD相似，可能出现恶心、呕吐、低血 压、精神症状 z异动症，主要出现于用药后的第一和第 二天，降低LD用量约15-30%后异动症可 被控制，不应减少COMTI的用量 z腹泻与便秘 z尿色改变—药品的代谢产物所致 z托卡朋有肝毒性，1-3%肝酶上升 COMTICOMTI的优缺点（的优缺点（11）） z优点 不需滴定，易于服用 减少“关”期，增加“开”期 在对LD有效病人中改善了运动和 ADL积分 如在起始服用LD时就加用COMTI 可能降低发生运动并发症的危险 COMTICOMTI的优缺点（的优缺点（22）） z缺点 多巴胺副作用，特别是异动症 尿色改变 托卡朋引起爆发性腹泻 托卡朋与肝毒性有关 国际上常用的多巴胺激动剂 激动剂优点 溴隐亭 溴隐亭 培高利特 培高利特� 培高利特可以降低异动症发生率 Ropinirole Ropinirole Pramipexole DR激动剂减少并发症的机制 DR激动剂保护作用机制 DR激动剂的神经保护作用 DR激动剂保护作用机理—假说 DR激动剂的副作用 近期副作用的处理 DR激动剂罕见的副作用 DR激动剂的副作用—睡眠发作 睡眠发作的机制 DR激动剂用药方法 多巴胺激动剂的优缺点（1） 多巴胺激动剂的优缺点（2） COMT-I的特点和药动学 减少左旋多巴在外周的代谢 减少左旋多巴在外周的代谢(续) 临床研究—运动并发症患者中 可能性存在 使用方法 COMTI的副作用 COMTI的优缺点（1） COMTI的优缺点（2）