免疫治疗最新进展

免疫治疗新进展 PD-1/PD-L1抑制剂——Nivolumab——Pembrolizumab——Atezolizumab——MEDI4736等 CAR-T疗法——开启精准治疗时代Nivolumab对比多西他赛用于经治晚期或转移性非小细胞肺癌鳞癌III期临床研究：CheckMate017Brahmeretal.NEnglJMed,2015;373(2):123-135NivolumabimprovesOScomparedtoDocetaxelinAdvancedSquamous-CellNSCLCBrahmeretal.NEnglJMed,2015;373(2):123-135 Nivolumab Docetaxel Hazardratio（95%Cl） P-value N 135 137 0.59（0.44,0.79） 0.00025 Numberofdeaths 86 113 MedianOS，Month（95%Cl） 9.2（7.3,13.3） 6（5.1,7.3） 1-yearOS（95%Cl） 42（34-50） 24（17-31）NivolumabimprovesPFScomparedtoDocetaxelinAdvancedSquamous-CellNSCLCBrahmeretal.NEnglJMed,2015;373(2):123-135 Nivolumab Docetaxel Hazardratio（95%Cl） P-value N 135 137 0.62（0.47,0.81） 0.0004 Numberofevents 105 122 MedianPFS，Month（95%Cl） 3.5（2.1,4.0） 2.8（2.1,3.5） 1-yearPFS（95%Cl） 21（14-28） 6（3-12）Treatment-RelatedAdverseEventsReportedinatLeast5%ofPatientsBrahmeretal.NEnglJMed,2015;373(2):123-135 Nivolumab Docetaxel Numberofevents 131 129 AnyGrade 76 111 Grade3or4 9 71PD-L1expressionwasneitherprognosticnorpredictiveofefficacyinpatientswithsquamous-cellNSCLCBrahmeretal.NEnglJMed,2015;373(2):123-135结论 Nivolumab是第一个证实在经治晚期NSCLC鳞癌中总生存获益明显优于多西他赛的PD-1抑制剂。－降低41％死亡风险(HR0.59;P=0.00025)－1年OS率：42％vs24%-中位OS:9.2月vs6.0月 所有次要终点中一致性观察到Nivolumab较多西他赛的优效性。－ORR：20％vs9%(P=0.0083)－1年PFS率：21％vs6.4%;中位PFS：3.5月vs2.8月(HR0.62;P=0.0004) Nivolumab疗效获益与PD-L1 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达水平无相关性。 Nivolumab安全性良好，优于多西他赛，与以往研究数据一致。 美国FDA2015.3.4日批准Nivolumab用于转移性NSCLC鳞癌一线含铂双药化疗后进展的二线适应症。Nivolumab对比多西他赛治疗晚期非鳞NSCLC的随机III期临床研究：CheckMate057试验结果LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109主要终点：OSLuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109OS:根据基线PD-L1表达量LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109次要终点：PFSLuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109客观缓解率ORRLuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109治疗安全性及汇总LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109总结 Nivolumab是第一个显示与多西他赛相比对于既往接受治疗的晚期非鳞NSCLC患者能显著提高OS的PD-1抑制剂—死亡风险下降27%(HR=0.73;P=0.0015) 与多西他赛相比，Nivolumab显著提高ORR(P=0.0246) PD-L1从最低的表达水平(1%)开始即对nivolumab疗效有预测价值在不同的PD-L1表达组中均显示,Nivolumab组中位OS几乎是多西他赛组两倍不表达PD-L1的患者两组OS无差异表达PD-L1的患者Nivolumab组ORR几乎是多西他赛组三倍 Nivolumab安全性优于多西他赛,与既往研究保持一致 CheckMate057是第二个显示对于晚期NSCLC患者Nivolumab疗效优于多西他赛的III期临床研究LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109Pembrolizumab:第二个获准进入临床应用的PD-1抑制剂PD-L1表达与Pembrolizumab的疗效关系GaronEB,etal.NEnglJMed,2015;372(21):2018-2028结论：以PD-L1阳性>50%来选择晚期非小细胞肺癌患者，可以提高Pembrolizumab的治疗效应其他CheckPoint抑制剂Atezolizumab阿斯利康的MEDI4736以及国内厂家开发的checkpoint抑制剂（目前尚无临床数据）Alexander,etal.ASCO2015Abstract8010对比Atezolizumab（MPDL3280A）和多西他赛用于NSCLC二三线治疗的随机II期研究（POPLAR）的疗效、安全性和预测标志物结果 Efficacy,SafetyandpredictivebiomarkerresultsfromarandomizedPhaseIIstudycomparingatezolizumab(MPDL3280A)vsdocetaxelin2L/3LNSCLC(POPLAR)Alexander,etal.ASCO2015Abstract8010结论： 随机II期研究POPLAR显示出一种趋势:PD-L1表达增加与生存延长相关 使用高敏感性和高特异性的SP142IHC 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 检测肿瘤细胞（TC）和肿瘤浸润细胞（IC）上的PD-L1，并且证实其可作为Atezolizumab在NSCLC的预测性诊断标志物 与化疗，Atezolizumab耐受性良好，且安全性数据同之前研究一致Alexander,etal.ASCO2015Abstract8010CAR-T疗法 CAR-T CD19 针对急性淋巴细胞白血病（ALL）， CAR-T CD20针对弥漫大B细胞淋巴瘤（ DLBCL） CAR-T CD30治疗霍奇金淋巴瘤 相对安全、可行、有效对多种类型的化学疗法抵抗的白血病有显著的治疗效果。此前解放军总医院韩教授研究团队已公布的关于CAR-T CD19 针对急性淋巴细胞白血病（ALL），CAR-T CD20针对弥漫大B细胞淋巴瘤（ DLBCL）以及CAR-T CD30治疗霍奇金淋巴瘤的三项I期临床数据，初步显示了CART细胞靶向肿瘤免疫疗法相对安全、可行和有效*CART-EGFR治疗肺癌和其它实体肿瘤的临床研究数据即将公布！中国人民解放军总医院韩为东教授已获得第18届欧洲癌症大会、第五届国际癌症治疗大会两个著名国际会议的正式邀请，将正式公布他们团队在CAR-T细胞治疗实体瘤方面的临床研究数据，即“靶向表皮生长因子受体（EGFR，Epidermal Growth Factor Receptor）CART细胞针对肺癌和其它实体肿瘤免疫治疗的临床研究”。这将是中国科学家首次在国际会议上发布针对CART-EGFR治疗肺癌和其它实体肿瘤的临床研究数据，具有重大的学术意义。*CAR-T治疗存在的问题1.插入突变：CAR技术将外源性基因序列整合到T细胞内，理论上正常T细胞可能发生基因突变继发肿瘤。 2.脱靶效应：若CAR针对的抗原不仅表达于肿瘤细胞，而在正常组织中亦有表达，则CAR-T细胞将同时攻击正常组织，造成组织脏器损伤、自身免疫性疾病或免疫缺陷。 3.炎症反应：CAR-T细胞输注后在体内肿瘤抗原的刺激下活化，分泌大量IFN-r和TNF-a等炎症因子，形成细胞因子风暴，致使脏器损伤。 4.CAR-T细胞的归宿：另一重要问题就是CAR-T细胞在体内长期存在可能对机体造成损伤，所以在肿瘤被清除后如何清除CAR-T细胞也是学者们关注的。Wendell Lim团队：颠覆常规研究思路，开启精准免疫治疗时代9月24日，发表在《科学》杂志上的一项研究中，加州大学旧金山分校的研究员 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 出一个能够严格控制T细胞行为的“分子开关”；这一突破成果有望解决T细胞治疗严重副作用的重大障碍。*两大优势实现细胞免疫疗法的精准治疗1.激活时间可控制2.药物剂量可控制CAR-T细胞治疗是指从患者的血液中分离出T细胞，再通过基因工程手段使T细胞携带能够靶向患者肿瘤的CARs，然后再回输到血液中。一旦CAR-T细胞进入体内，除了直接攻击肿瘤外，它还会释放一些细胞因子，招募额外的T细胞来对抗肿瘤。回输到血液中的CAR-T细胞到达身体预定的部分之前，它会经过心脏和肺，从而对这些器官造成伤害。Lim研究小组开发的这种可远程控制的CAR-T细胞让医生能够控制T细胞的活性状态，如等到心脏和肺所受的副作用很小时，再激活T细胞的活性。事实上，就算CAR-T细胞只攻击正确的靶标（癌细胞），副作用还是会发生。在肿瘤溶解综合症中，大量的肿瘤细胞快速、连续的死亡会释放出身体不能承受的毒性物质。另一种副作用被称为“细胞因子风暴”；这种危及生命的恶性循环会招募无数的T细胞到癌症部位，这些新来的T细胞又会释放自己的细胞因子。现在，通过这种新型的CAR-T系统，医生可以通过使用合适的控制药物剂量调节免疫反应的水平，从而精确管理副作用，满足不同病人的个体化需求。*此前解放军总医院韩教授研究团队已公布的关于CAR-T CD19 针对急性淋巴细胞白血病（ALL），CAR-T CD20针对弥漫大B细胞淋巴瘤（ DLBCL）以及CAR-T CD30治疗霍奇金淋巴瘤的三项I期临床数据，初步显示了CART细胞靶向肿瘤免疫疗法相对安全、可行和有效*中国人民解放军总医院韩为东教授已获得第18届欧洲癌症大会、第五届国际癌症治疗大会两个著名国际会议的正式邀请，将正式公布他们团队在CAR-T细胞治疗实体瘤方面的临床研究数据，即“靶向表皮生长因子受体（EGFR，Epidermal Growth Factor Receptor）CART细胞针对肺癌和其它实体肿瘤免疫治疗的临床研究”。这将是中国科学家首次在国际会议上发布针对CART-EGFR治疗肺癌和其它实体肿瘤的临床研究数据，具有重大的学术意义。*9月24日，发表在《科学》杂志上的一项研究中，加州大学旧金山分校的研究员设计出一个能够严格控制T细胞行为的“分子开关”；这一突破成果有望解决T细胞治疗严重副作用的重大障碍。*CAR-T细胞治疗是指从患者的血液中分离出T细胞，再通过基因工程手段使T细胞携带能够靶向患者肿瘤的CARs，然后再回输到血液中。一旦CAR-T细胞进入体内，除了直接攻击肿瘤外，它还会释放一些细胞因子，招募额外的T细胞来对抗肿瘤。回输到血液中的CAR-T细胞到达身体预定的部分之前，它会经过心脏和肺，从而对这些器官造成伤害。Lim研究小组开发的这种可远程控制的CAR-T细胞让医生能够控制T细胞的活性状态，如等到心脏和肺所受的副作用很小时，再激活T细胞的活性。事实上，就算CAR-T细胞只攻击正确的靶标（癌细胞），副作用还是会发生。在肿瘤溶解综合症中，大量的肿瘤细胞快速、连续的死亡会释放出身体不能承受的毒性物质。另一种副作用被称为“细胞因子风暴”；这种危及生命的恶性循环会招募无数的T细胞到癌症部位，这些新来的T细胞又会释放自己的细胞因子。现在，通过这种新型的CAR-T系统，医生可以通过使用合适的控制药物剂量调节免疫反应的水平，从而精确管理副作用，满足不同病人的个体化需求。*