妊娠及哺乳期应用常用广谱抗生素的参考资料

妊娠及哺乳期应用常用广谱抗生素的参考资料 药物在妊娠及哺乳期的药动学与药效学性质可能发生改变，从而影响药物疗效。脂溶性、相对分子质量低的药物能迅速穿过胎盘膜。妊娠0~18 d 时，干扰细胞分裂即产生细胞毒的药物会影响胚泡形成，继而引起胎儿死亡；妊娠2~8周是胎儿器官发生阶段，某些药物可导致胎儿先天性畸形。此外，某些能分泌至乳汁的药物，在母亲用药后可通过哺乳对新生儿产生毒副作用。据统计，美国每年约6%孕妇至少使用1次可能致畸的药物，总人数达数百万。假如每1 000名使用致畸药物的孕妇导致1例新生儿先天缺陷，那么，每年将有数百名因药物致畸的婴儿降生。出于对胎儿及新生儿发育的特殊考虑，妊娠及哺乳期妇女成为独特的“弱势群体”。其用药风险必须予以高度关注。 在可能致畸的药物中，抗生素是妊娠及哺乳期的常用药物之一，占12%。主要用于治疗围产期感染性疾病，如生殖道感染、泌尿道感染、结核、梅毒、李斯特菌病、弓形体病、疟疾、衣原体感染等。上述感染可能传播给胎儿，或由于高热、革兰阴性细菌内毒素、羊膜炎-宫内感染等引起自发性流产、早产、死胎、婴儿生长迟缓、先天性畸形、新生儿感染等不良结局，对胎儿构成严重威胁。例如，寄居于阴道或皮肤的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)可通过哺乳传播给婴儿，这已在早产儿及足月产儿中得到证实。4%~7%孕妇存在无症状性菌尿， 30%~60%未经治疗的孕妇无症状性菌尿进展为肾盂肾炎。一些学者认为，无症状性菌尿亦与早产及婴儿低体重有关，治疗无症状性菌尿可避免20%的早产。因此，围产期感染应用抗生素治疗是必要的。 另一方面，临床医生对妊娠哺乳期应用抗生素也存在忧虑与担心，因为动物试验已证实少数抗生素有致畸作用，不能排除其对人类也有致畸危险。个别抗生素可能通过哺乳对新生儿产生毒性作用。最近有人对抗生素治疗无症状性菌尿可避免早产的结论提出质疑。应用抗生素治疗妊娠期B族链球菌性菌尿GBS)，逻辑回归分析结果 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明，接受抗生素治疗的孕妇其早产危险的OR为2.7。妊娠期前32周应用甲硝唑治疗GBS，早产危险的OR为2.99。 推测抗生素使炎性介质自致病菌中释放，从而促发早产或胎膜早破；也可能是抗生素使阴道菌群发生变化，大肠埃希菌、肺炎链球菌等大量繁殖并侵袭上生殖道导致早产。可见妊娠哺乳期应用抗生素的风险-效益评估已成为亟待解决的重要课 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 。 1 阿莫西林 (1)对革兰阳性及阴性需氧菌、大部分革兰阳性厌氧菌、螺旋菌及放线菌属等有抗菌活性； (2)能穿过胎盘，转运至羊水及胎儿的浓度可达治疗水平； (3)少量分泌至乳汁。在给予治疗剂量后，平均乳汁浓度达0.1~0.6μg/mL，孕妇应用阿莫西林后，未见乳儿出现不良反应。一般认为阿莫西林是能与母乳喂养“相容的”药物。 (4)建议妊娠期应用阿莫西林时缩短给药间隔和(或)加大剂量。 (5)应用人类剂量3~7倍的阿莫西林后，实验鼠的先天性畸形危险未上升。 一项6935例有关畸形儿的病例对照研究中，妊娠期应用阿莫西林+克拉维酸的致畸优势比(OR)为1.4，即危险性未上升。 在丹麦进行的一项临床研究显示，401例初产妇在其妊娠期曾应用阿莫西林，其新生儿先天性畸形发生率为4%，10237例未用任何药物的对照组中先天性畸形发生率为4.1%。其他临床试验表明，孕妇在妊娠前3个月或妊娠各期单独应用阿莫西林+克拉维酸或与氨苄西林、丙磺舒合用，其新生儿的先天性畸形发生率均未升高。 但一项包括4826例孕妇的随机试验表明，妊娠前3个月应用阿莫西林+克拉维酸与婴儿坏死性小肠-结肠炎有关。依据TERIS评价标准得出的结论为：阿莫西林“不大可能致畸”。FDA将阿莫西林列为“妊娠期药物危险分级”B级。 2 环丙沙星 (1)对革兰阳性需氧菌、某些葡萄球菌等有抗菌活性。 (2)能穿过胎盘，并在羊水中浓缩。20例妊娠19~25周者，环丙沙星400mg，iv，q12h，3～4 h后羊水中环丙沙星浓度达(0.12±0.06)μg/mL。 (3)能排泌至乳汁，10例孕妇口服环丙沙星750mg，q12h，第3次用药后的2，4，6，9，12和24 h，血清浓度与乳汁浓度比例分别为1.84，2.14，1.6，1.7，1.67和0.85。以乳儿每日消耗150mg/kg计算，估计最大剂量为0.569mg/(kg·d)，约为批准的婴儿剂量[20mg/(kg·d)]的2.8%[14]。一般认为，环丙沙星是能与母乳喂养“相容的”药物。 (4)妊娠期氟喹诺酮类血药浓度低于未妊娠妇女，但有关环丙沙星在孕妇中的药动学资料缺乏。约0~70%环丙沙星自尿液排出；肾功能衰竭时环丙沙星血清半衰期明显延长。 (5)对鼠、兔、猴的试验未发现环丙沙星对幼崽产生致畸作用。一项观察研究表明，56例孕妇口服环丙沙星后继续妊娠，其胎儿先天畸形者占4%，自发性流产者占10.7%。另一项研究表明，妊娠期应用环丙沙星的自发性流产率、胎儿死亡率、出生后疾患、早产、宫内生长迟缓等与对照组相似。一项前瞻性对照研究表明，在妊娠前3个月内应用氟喹诺酮类药物的200例孕妇发生主要先天畸形危险的OR为0.85，未见婴儿骨胳、肌肉或发育异常。依据TERIS评价标准，环丙沙星“不大可能致畸”，但目前资料尚不足以肯定其不存在致畸危险。FDA将环丙沙星列为“妊娠期药物危险分级”C级。 3 克林霉素 (1)对革兰阳性及阴性厌氧菌、革兰阳性需氧球菌、链球菌、阴道加德菌、奈瑟菌属、动弯杆菌有抗菌活性。在治疗阴道菌群异常，即细菌性阴道病时疗效肯定。 (2)迅速穿过胎盘，静脉应用克林霉素后脐血浓度约为母血浓度的46%；口服克林霉素后脐血浓度约为母血浓度的25%；羊水中浓度约为母血浓度的0%。 (3)可分泌至乳汁，被认为是能与母乳喂养“相容的”药物。 (4)克林霉素的药动学在妊娠期无明显改变。 (5)于妊娠前3个月内应用人类剂量1~12倍的克林霉素，未发现鼠幼崽的先天畸形发生率升高。647例于妊娠前 3个月内应用克林霉素产妇，其婴儿中有31例(4.8%)发生重要的先天畸形(对照组4.5%)。应用克林霉素预防早产或习惯性流产、治疗疟疾等研究亦未发现克林霉素的致畸作用。依据TERIS评价标准，虽然不排除克林霉素有较小致畸危险，但无“高危”可能。FDA将克林霉素列为“妊娠期药物危险分级”C级。 4 多西环素 (1)对革兰阳性及阴性菌、立克次体、衣原体、支原体、螺旋体、放线菌属等有抗菌活性； (2)能穿过胎盘； (3)可排泌至乳汁，1周之内的短期哺乳可能是安全的，多西环素在乳汁内的浓度约为母血浓度的30%~40%[20]； (4)未专门研究多西环素在妊娠期的药动学，故尚不清楚妊娠期是否需要调整剂量； (5)应用2~6倍人类剂量的多西环素，实验鼠幼崽先天性畸形危险未上升；大于人类剂量17倍时，可见鼠胎骨胳异常，体重降低。应用2~17倍于人类剂量的多西环素，实验兔幼崽先天性畸形危险未上升，但胎儿体重下降，大剂量时死胎率上升。另一项研究显示，应用100倍于人类剂量的多西环素，实验鼠幼崽或猴幼崽先天性畸形危险未上升。给怀孕8~19 d的大白鼠腹内注射多西环素8mg/kg，可见胎儿长骨分化延迟。2项病例对照研究表明，妊娠期应用多西环素，婴儿先天畸形危险的OR为1.6，处危险性升高边缘；妊娠期应用多西环素未使胎儿心血管畸形、口腔裂、脊柱裂、多指(趾)畸形、尿道下裂的危险性升高。四环素族可能诱发某些孕妇肝坏死。妊娠期4~9个月应用某些四环素族时可使婴儿乳牙着色，珐琅质发育不良，胎儿骨生长出现可逆性抑制。依据TERIS评价标准，多西环素“不大可能增加致畸危险”，但尚不能得出无危险的结论。FDA将多西环素列为“妊娠期药物危险分级”D级。 5 庆大霉素 (1)对革兰阴性需氧菌、某些链球菌、金葡菌、分支杆菌等有抗菌活性。 (2)能穿过胎盘。2项研究结果显示，脐血浓度分别为母血浓度的34%和42%[23]。 (3)可排泌至乳汁。哺乳后，仅可在1/2乳儿的血清中检出庆大霉素，不会引起乳儿不良症状或体征。被认为是能与母乳喂养“相容的”药物。 (4)妊娠期庆大霉素血清半衰期缩短，母体血清浓度偏低，建议增加剂量。先兆子痫患者肾小球滤过率下降，导致庆大霉素清除率降低，应监测药物谷-峰浓度以调整用药剂量与间隔。 (5)应用1~12倍于人类剂量的庆大霉素后，实验鼠胎儿死亡率升高，幼崽先天畸形危险轻度上升，但无统计学意义；剂量加大至11~18倍时，幼崽出现剂量依赖性迷路系统超微结构损伤；应用人类剂量的9~25倍时，幼崽出现肾毒性。有22 865例婴儿先天畸形病例参与的对照研究表明，庆大霉素致畸危险的OR为1.7。在一项46例妊娠期应用庆大霉素者与92例对照组的比较试验中发现，2组间婴儿的听力无差异。据报道，1例怀孕7个月时应用庆大霉素者，其幼儿肾囊发育不良。虽然缺少庆大霉素治疗与肾毒性之间因果关系的证据，但不能排除这种可能性。根据有限的资料，“不能确定”庆大霉素增加致畸危险，但不排除有轻度危险。妊娠期不具应用庆大霉素指征者，其婴儿先天畸形的危险可能增加。FDA将庆大霉素列为“妊娠期药物危险分级”C级。 6 左氧氟沙星 (1)对革兰阳性及阴性菌等均有抗菌活性。 (2)能穿过__胎盘，并在羊水中浓缩。20例怀孕19~25周的妇女接受左氧氟沙星400mg(iv，q12h)；第2次给药后3~6 h，羊水中平均药物浓度为(0.25±0.11)μg/mL，羊水药物浓度与母血液浓度之比为0.67。 (3)以高浓度排泄至乳汁。10例孕妇口服左氧氟沙星400mg(q12h)，第3次给药后2，4，6，9，12，24 h乳汁中左氧氟沙星与母血药物浓度之比分别为0.98, 1.30, 1.39, 1.25, 1.12,和1.66。被认为是能与母乳喂养“相容的”药物。 (4)妊娠期左氧氟沙星血药浓度较非妊娠妇女偏低，但目前尚无资料支持妊娠期需调整剂量。 (5)给予实验鼠人类剂量9.4倍的庆大霉素(810mg/kg·d)或静脉注射人类剂量1.9倍的庆大霉素[160mg/(kg·d)]，未发现对其幼崽产生致畸作用，但胎儿体重下降，骨化迟缓，骨骼变异，死亡率升高。目前尚无有关左氧氟沙星用于妊娠哺乳期妇女的疗效及安全性评价方面的对照研究。依据诺氟沙星及环丙沙星的资料，左氧氟沙星“不大可能”使致畸危险增加，FDA将左氧氟沙星列为“妊娠期药物危险分级”C级。 7 青霉素G (1)对革兰阳性需氧菌、革兰阳性厌氧菌、螺旋菌、放线菌属、某些革兰阴性菌等有抗菌活性。美国疾控中心(CDC)建议，为预防新生儿GBS，分娩时首选青霉素G；若青霉素过敏，再根据临床及微生物资料选用头孢唑林、红霉素、克林霉素或万古霉素这4种药物之一。 (2)能穿过胎盘，转运至胎儿及羊水并达治疗浓度。 (3)少量排泄至乳汁。在母体血清浓度6~120μg/mL时，乳汁中的药物浓度为1.2~3.6μg/mL。被认为是能与母乳喂养“相容的”药物。 (4)青霉素主要由肾脏排泄，妊娠第4~9个月时，分布容积及肾清除均上升。妊娠期应缩短用药间隔或加大给药剂量，以获得与非妊娠妇女一样的血浆浓度。 (5)给予妊娠鼠或兔青霉素G，未发现致畸或流产危险升高。对22 865例先天畸形婴儿进行的病例对照研究表明，青霉素G致畸危险OR为1.3。7 171例妊娠期应用青霉素类衍生物的孕妇，产生致畸的相对危险度(RR)为0.92，未使危险性上升。对538例神经管缺陷婴儿与539例对照组婴儿的研究表明，妊娠前3个月应用青霉素G不会使婴儿神经管缺陷的危险性增加[31]。根据令人信服的资料，青霉素G“不增加致畸危险”。FDA将青霉素G列为“妊娠期药物危险分级”B级(表1)。 8 青霉素V钾 (1)对革兰阳性需氧菌、革兰阳性厌氧菌、革兰阴性菌等有抗菌活性。 (2)能快速穿过胎盘转运至胎儿及羊水，可达治疗浓度。 (3)少量排泄至乳汁。单次口服青霉素V钾1 320mg时，乳汁峰浓度达30~72μg/mL。被认为是能与母乳喂养“相容的”药物。 (4)与青霉素G相似，青霉素V钾主要由肾脏排泄，妊娠第4~9个月时，分布容积及肾清除皆上升。妊娠期应缩短用药间隔或加大给药剂量以获得与非妊娠妇女一样的血浆浓度。 (5)对鼠、兔的研究表明，青霉素对幼崽生育力无损害。2项病例对照研究均未发现妊娠期应用青霉素V钾使新生儿先天畸形的危险上升(OR分别为1.74和1.3)。根据令人信服的资料，青霉素V钾“不增加致畸危险”。FDA将青霉素V钾列为“妊娠期药物危险分级”B级。 9 利福平 (1)对分枝杆菌、奈瑟菌属、金葡菌、嗜血流感菌、军团菌、衣原体等有抗菌活性。 (2)能穿过胎盘，脐血浓度是母血浓度的12%~33%，给药后迅速达峰浓度。 (3)少量排泄至乳汁。单次口服利福平600mg时，乳儿每日摄入量约为母体剂量的0.05% (0.3mg/d)。被认为是能与母乳喂养“相容的”药物。 (4)有关妊娠期利福平的药动学研究尚未进行，是否需调整剂量还不得而知。 (5)对实验鼠应用人类剂量2.5~10倍的利福平时，未见致畸危险上升。应用人类剂量15倍以上的利福平时[>150mg/(kg·d)］，其幼崽脊柱裂、腭裂、骨骼损害的危险性上升，畸形率呈剂量依赖性。对实验兔应用200mg/(kg·d)的利福平时，未见致畸危险上升。但有报道显示，应用人类剂量20倍的利福平时，可见实验兔的骨发生缺陷及胚胎毒性。对15项研究进行的Meta分析结果表明，妊娠期应用利福平者自发流产率及新生儿先天畸形发生率不高于对照组[34]。其他的观察资料或病例对照研究也未发现利福平的致畸危险升高。根据有限的资料，认为利福平“不大可能增加致畸危险”，FDA将利福平列为“妊娠期药物危险分级”C级。 10 万古霉素 (1)对革兰阳性菌、金葡菌、表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌、梭菌、棒杆菌等有抗菌活性。万古霉素是FDA批准的治疗艰难梭菌性腹泻的唯一药物，而且可在妊娠期应用。 (2)能穿过胎盘，静脉注射后立即出现于脐血中，脐血万古霉素浓度与母血浓度相当，二者之比为0.76。 (3)静脉给药后可排泄至乳汁，口服给药则因胃肠吸收较差不可能对胎儿产生不良影响。 (4)尚无研究结果证实妊娠期应调整万古霉素用法。 (5)分别给予实验鼠或兔相当于1~5倍或1~3倍人类剂量的万古霉素，未发现致畸危险升高。10例怀孕<6个月或怀孕7～9个月的妇女接受万古霉素1g(q12h，iv)至少1周，其新生儿未发现先天畸形。依据非常有限的资料，“不能确定”万古霉素增加致畸危险。FDA将万古霉素列为“妊娠期药物危险分级”B级。