之七篇：皮肤色斑及祛斑疗法和功效成分研究进展

研究与应用 l Research Application 高效药用透皮载体一纳米乳及其低碳制备技术用于 医学美容及皮肤抗衰老高端新型系列化妆品领域 编者按：由于编者I作失误 本期补千lJ登了克祥教授系 硼文章中的篇t。下期正常干lj登篇十一。 之七篇： 皮肤色斑及祛斑疗法 和功效成分研究进展 文／丁克祥教授生物医药和皮肤美容抗衰老纳米乳研究团队 杨永鹏 董 萍 丁克祥 左夏林 朱晓亮 丁 宇 梁 虹 广h 肤色斑是一种常见的色素沉着性疾病，真正病因不明，随着年龄 的增长，皮肤出现色斑 的概率也 明显增加，其组织学特点 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现为 表皮中黑素小体数增加，黑素细胞活性增强。目前认 为内分泌变化为色 斑形成的主要原因，并与遗传、种族、肝脏疾病、某些药物、化妆品、紫外 线、情绪等因素有关。皮肤色斑虽然没有给患者带来痛苦，但却影响美 观 ，使患者产生心理负担，是长期以来困扰人类皮肤的一大问题。但由 于色斑形成跟很多因素有关，所以任何一种治疗方法都不可能将色斑在 短期内祛除，祛斑是一个循序渐进的过程，需要长期的治疗和预防。为 了达到理想的祛斑效果，国内外的化妆品专家一直致力于新型功效成分 和各种产品的研发，在一定程度上解决了许多的皮肤色斑问题，但要真 正解决皮肤色斑问题，还需长期的研究和努力。 通讯作者：丁克祥教授 dingkxdingyu@126．corn 020-62789279 88 CHlNA CO SMETlCS REVIEW 一◆皮肤色斑的种类疋其肜 成的原圜 1、皮肤色斑的种类 皮肤内色素增多而使得皮肤 上 出现褐色、黄褐色、黑色等小斑点， 统称为皮肤色斑，在一定意义上包 括 很多种类的斑 ，如黄褐斑、蝴蝶 斑 、黑斑、老年斑等。黄褐斑，是一 种发生于面部 的色素代谢异常、沉 着性皮肤病。多见于中年妇女，其主 要表现为面部出现大小形状不一的 黄褐色或灰黑色斑，常对称分布于 额 、面、颊、鼻和上唇等部位，不高 出皮肤 ，边界清楚，病程缓慢 ，长期 存在，数年不褪，日晒后往往加重， 主要原因是女性内分泌失调 ，精神 压 力大，外用化学药物等引起 的； 雀斑，一般分布于脸部 容易受日光 作■简介：丁克祥，1958年出生，中华人民共和国国务院政府特殊津贴专家，国家授予 的 “国家级有突出贡献中青年科技专家”，团中央、全国青联授予的 “首届中国青年科 学家科技创业奖获得者”，美国baylor col lege of medicine细胞和基因治疗中心博士 后，南方医科大学教授，中国海军抗衰老研究中心首任主任，中山大学医学部研究生导 师，博士导师梯队成员。同时担任美国生物医学技术研究院首席科学家和研究教授， 在国内外多家专业机构和学术刊物担任重要职务。 酪氨酸酶结构示意图 (来源于Q剑 Scientific inc．) 照射到的区域 ，主要由遗传原 因造 成的；黑斑，也叫蝴蝶斑 ，集中于两 颊，看起 来就像一只展开的蝴蝶 ， 主要原 因是过度的紫外线照射，皮 肤受刺激 ，引起皮肤底层黑色素细 胞的增殖，产生过多的黑色素，形成 黑斑； 老年斑，一种老年性皮肤病 变，在医学上叫做脂漏性角化症 ；晒 斑，是阳光过度照射后，皮肤发生红 斑、水肿 ，出现的皮肤色素沉着；除 了这些色斑外，还有其他一些色斑， 如由于长期使用含汞化妆 品，导致 皮肤发黑，称为汞斑 ；由于怀孕而产 生的妊娠斑，等等。 2、皮肤色斑 形成的原因 皮肤色斑的颜色主要取决于皮 肤细胞 中的黑素的含量与分布。在 黑素合成过程中，可受以下相关酶 的 影响：首先是酪氨酸酶的活性，此酶 为含铜的氧化酶，其活性与铜离子含 量成比例，体 内生化过程和物理环境 的改变可对酪氨酸酶的活性产生影 响。从酪氨酸向多巴转化和多巴向多 巴醌转化中，都是由酪氨酸酶催化进 行的，酪氨酸酶直接控制着黑素合成 的起始及速度，决定了后续步骤是否 能够进行下去。当各种因素作用于酪 氨酸酶使其活性升高时，黑素合成增 多，酪氨酸酶活性被抑制时，黑素合成 减少。黑素合成 过程 中除酪氨酸酶 起作用外，还有两种酶对黑素的合成 也起着不容忽视的作用，即多巴色素 互变酶和5，6一二羟基吲哚一2一羧酸 氧化酶。即酪氨酸在酪氨酸酶、多巴 胺色素互变酶、5，6一二羟基吲哚一2一 羧酸氧化酶的作用下形成多巴、多巴 醌、多巴色素、二羟基吲哚等，最后 形成黑色素。在内外因素刺激下，会 影响黑素形成相关酶的活性，导致黑 素过多累积就会形成色斑。 内源 性因素主要包括 ：内分泌 失调、遗传、自身压力及机体代谢问 题。内分泌失调 ，女性荷尔蒙雌激 素，会刺激黑色素细胞的分泌色素而 形成不均匀的斑点。另外女性避孕药 里所合的激素也会导致色素沉着， 出现斑点；在遗传因素上，一般父母 中有长斑的 ，那么本人长斑的概 率 就较高 ，这种情况下要注 意避免引 发斑重要因素之一的紫外线照射；当 自身压力过大，就会代偿促进机体 89 CHlNA COSM ETICS REVlEW 研究与应用 I Resea rch Application 分泌肾上腺素，如果长期受到压力， 人体新 陈代谢 的平衡就 会遭到 破 坏，皮肤所需的营养供应趋于缓慢， 色素母细胞就会变得很活跃；此外， 当肝的新陈代谢功能不正常或卵巢 功能减退时也会 出现斑 。因为新陈 代谢不顺畅、或内分泌失调 身体处 于敏感状态下。使色素问题加剧。 外源性因素中，主要包括长期紫 外线的照射、服用某些药物、不当化 妆品的使 用以及生活习惯等。紫外 线照射 时，人体为了保护皮肤，会在 基底层产生很多黑色素。所以为了保 护皮肤会在敏感部位聚集更多的色 素。经常裸露在强烈的阳光底下不 仅促进皮肤的老化，还会引起黑斑、 雀斑等色素沉着的皮肤疾患；使用 了不适合 自己皮肤 的化妆品，导致 皮肤过敏 ，在治疗的过程 中如过量 照射到紫外线 ，皮肤会 为了抵御 外 界 的侵害，在有炎症 的部位聚集黑 色素，这样会出现色素沉着的问题； 以及不良的生活习惯使皮肤变得敏 感，刺激皮肤，当皮肤敏感时，人体 为了保护皮肤 ，黑色素细胞会分泌 很多色素，当色素过剩时就出现了色 斑、瑕疵等皮肤色素沉着的问题。 =．皮肤色斑的圭蔓疗法及 其疗效机制 1、主要物理疗法： 物理疗法主要采用仪器 (光子 嫩 肤仪 、激 光仪 )、磨削治疗等 物 理方法清除皮肤表面的色素沉着， 达到祛斑的效果。 光子嫩肤仪祛 斑 ：其原理是利用光子嫩肤仪中强 脉冲光穿透 皮肤 ，使组织中的色素 颗粒优先吸收，电光能转化为热能， 从而使 得色素颗粒破坏分解，一部 9O CHINA COSMETfCS REVIEW 皮肤表皮黑素细胞 分从表皮脱落，表现 为皮肤表层形 成黑色薄痂 ，另一部分 由吞噬细胞 吞噬后转运排出体外，从而使色斑 颜色减淡或恢复到正常肤色，另外 光子嫩肤仪还可作用于皮肤的胶原 层，使深层的胶原纤维和弹力纤维 重新排列组合，恢复皮肤弹性和光 泽 ，由此皮肤 显得细腻光洁。 激 光疗法：激光疗法包括红宝石激光、 二氧化碳激光 、铜 蒸汽 激光等，利 用光辐射作用到皮肤所产生的热效 应、光化效应等原理破坏黑素，原理 与光子嫩肤 类似 ，但激光的能量更 强，且可通过波长调节来控制治疗 深度，激光治疗只破坏色素颗粒或 色素细胞 ，邻近的正常细胞不被或 较少被破坏 ，一般不主张激光治疗， 因为可能潜在激发色素增多、复发等 不利因素。 皮肤磨削术也叫磨皮 术：是利用磨头或纳米级石英微粒 将皮肤表皮角质层去除 ，使沉积其 中的色素沉着部分或全部除去而达 到去色素的目的，但此疗法如果掌握 不好及磨削过深 ，较易发生皮肤屏 障功能严重破坏、甚至出现瘢痕、色 素沉着加深等副作用 。 2、常用西医疗法 西医治疗包括西医全身治疗 和 局 部治疗。全身治疗可 以口服或注 射 维生素C(E)及其衍生物 ，谷胱 甘肽、止血环酸、植物提取物等，局 部治疗可以外用氢醌、维甲酸、壬二 酸、曲酸、果酸、SOD膏剂等。 全身治疗：1)维生素C和维生素 E：维 生素C能抑制多巴的氧化 ，并 使皮肤 中已形成的黑色素还原 为无 色物质。维生素E可抑制过氧化脂质 的生成 ，可口服、静注及用离子透入 疗法。维生素C与维生素E合用有协 同作用。2)谷胱甘肽 ：谷胱甘肽是 由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸3种氨 基酸构成的三肽化合物。其分子中 含活性巯基 ，后者通过抑制酪氨酸 酶的活性，抑制黑素的形成 ，并减少 不饱和脂肪酸的抗氧化作用，清除自 由基。3)植物提取物 ：很 多的植物 提取物具有很强的祛斑作用，且毒 副作用小 ，比化学物质更安全。如绿 茶的提取物——儿茶素，实验证实具 有很强的抗氧化活性，其清除 自由 基作用比维生素C、维生素E等抗氧 化剂强。有报道 口服儿茶素胶囊每 黑 素 颗 粒 的 转 移 示 意 图 (M = 黑 素 细 胞 ， m ：黑 素 小 体 ) 次100 mg，每N3次；并用3％儿茶素 外搽患处 ，每 日2次 ，2个月后，效果 与复方氢醌霜接近；葡萄籽提取物， 其抗氧化作用为胶 原蛋 白、维生素 E、维生素C的20倍以上 ，能使色斑 得到明显改善。 局部治疗：其成分主要通 过抑 制黑素的形成 ，加速表 皮剥脱 、促 进 表 皮剥 脱等 ，达 到改善皮 肤 色 斑 的作用。1)氢醌 ：是 目前公认最 有效 的治疗 黄褐 斑 药物之 。其 疗 效与制剂浓度、基质和化学稳定性 有关，浓度与效果和刺激度均成 正 比。与酪氨酸酶的底物酪氨酸结构 相似 ，可竞争性抑制酪氨酸酶的活 性，从而抑制酪氨酸转化 为黑素而 阻碍黑素的生物合成；抑制黑素颗 粒 形成 或增 加其降解或 二者均存 在 ；抑制黑素 细胞 DNA和 RNA的 合成 。高浓度氢醌可造成皮肤永久 性脱色，常用外用浓度需低于5％。 2)维 甲酸 ：维甲酸可抑制酪氨酸酶 活性 ，阻止黑色素向角质形成细 胞 转运 ，并能减 少细胞间粘合度 ，溶 解角质，促进药物渗透。外用浓 度 0．05％～0．1％ ，从低 浓度起 用逐 渐增至0．1％，以免引起红斑 刺激现 象。其起效 时间比较慢 ，有致畸 作 用，所 以育龄期妇女避免使 用或慎 用。3)壬二酸既是酪氨酸酶的竞争 性抑制剂，直接干扰黑素的生物合 成 ，同时对过度活跃或异常的黑素 细胞有选择性的细胞毒作用。通过 破坏线粒体呼吸和细胞的DNA合成 而抑制酪氨酸酶的活性，减少黑素 的生成，达到脱色素作用。 3、常用中医疗法及中西医结合疗法 中医祛斑是 当前发展 的一个趋 势，因为通过中医的治疗，可以达到 91 CHINA COSMETlCS REVlEW 内调外治的作用，起 到治标本的效 果 。中医祛斑治疗，通过 药物 的调 理，并辅以经络、穴位按摩等方法， 达到综合的祛斑 作用。内治法主要 在中医理论指导下，运用中药 (如桃 仁、红花、香附、郁金、鹿角胶、枸杞 子、当归等)调理脏腑、平衡阴阳，因 症施治 ，以达到祛斑 目的的治疗方 法。~t-：：fl法主要有中药面膜、开穴刺 血及压籽治疗、中药贴脐、中医针灸、 气功疗法、中药熏洗热敷法等。 在西医祛斑治疗上，一般多为外 部治疗法，以治标为重，疗效快，但效 果不稳定，且副作用明显；而中医祛 斑因采用内调法治疗，以治本为主， 虽然毒副作用小，疗效也相对稳定， 但是疗效缓慢 。中西医结合治疗，能 取长补短，充分发挥中医和西医疗法 的优势，外治内调，达到更好的祛斑 效果。如在服用中药时，可以同I~,-J-N． 用西药；外用中药时，也可配合西药 外用；但多数中西医结合疗法还是以 中药 (西药)内服同时配合外用。 兰．皮肤祛斑作用机删及相 关功效成分 根据黑素生成的机制及 内外诱 发因素，祛斑功效成分主要通过以 下几个方面产生祛斑的作用。一是抑 制酪氨酸酶(Tyrosinase，TYR)的活 性，酪氨酸酶(TYR)是黑素生成的关 键酶，对TYR活性的调节可直接影响 黑素的合成，如氢醌 、维甲酸、熊果 苷、氢醌一。c一糖甙、曲酸、甲基龙胆 酸盐、L一抗环血酸一2一磷酸镁、壬二 酸、蔷薇科植物提取物、半胱氨酸、 4一硫代雷琐辛、3一氨基酪氨酸、5一 羟基一2—2羟甲基一-y一吡啶酮、长春 花及甘草提取物等可以抑制TYR的 92 CH1NA CoSMETICS REVlEW 活性，能有效 的治疗各种色素增多 性皮肤病；二是阻止色素细胞增生， 如4一羟基苯甲醚、N一乙酰基一4一S 半胱胺 基酚 (NASC)通过 选择性 地引起黑素细胞中毒而引起脱色作 用；抑制色素小体的形成和促使其 分解。从抑制黑素细胞活性及增殖、 防止黑素形成及加速黑素降解等方 面人手，同时尽量避免和减少诱因。 三是抗氧化剂清除自由基，当人体清 除自由基的功能降"fk~B'l-，自由基会与 机体发生迅速作用造成强烈损伤， 其中氧自由基对脂质生物膜关系最 大，过氧化酯质(LPO)I~P体 内细胞膜 结构 中多价不饱和脂肪酸受氧 自由 基作用生成脂质过氧化物，SoD为 体内天然的氧 自由基清 除剂 ，可使 超氧阴离子的歧化反应大大加速， 使之 无害。LPO过量生 成和SoD 活性降低均可造成膜脂质过氧化， 使膜结构和功能受损，引起多种疾 病。有报道对黄褐斑患者血中LPO 和SOD含量测定 ，发现LPO明显增 多(42．9O)／o)，SOD显著降1'1~(82．9％)， SoD／LPo比值下降；另有研究测 得黄褐斑患者血中不饱和脂肪酸含 量明显低 于正常人，亚油酸及花生 四烯酸含量低于正常人，提示黄褐 斑患者体 内氧化与抗氧化之间平衡 发生紊乱 ，脂质过氧化反应增强 ， 抗氧化酶 的保护功能减弱，由于体 内黑素的形成是酪氨酸经一系列氧 化反应 的结果 ，患者可能因多种因 素导致SOD酶活性降低，氧化反应 加速，黑色素形成过多，细胞衰老、 破坏。因此抗氧化治疗对此病有效。 常用的抗氧化剂有，VC、VE、茶多酚 制剂、碧箩芷；四是化学剥脱剂 ，果 酸、羟乙酸、雷琐辛、水杨酸、柠檬 H H H 积 雪 草 苷 结 构 式 酸、乳酸、三氯乙酸等通过创伤表皮 再形成来去除色素沉着达到祛斑的 效果；五是遮光剂，紫外线是引起黑 素增加的因素之～，其中又以中波紫 外线最为重要。UVB会 增加活性氧 组分，使得黑素合成能力增加。在祛 斑化 妆品中添加遮光剂能吸收、散 射及反射紫外线的能力，减少上紫外 线的有害影响。常用的遮光剂有，对 氨基苯甲酸 (PABA)酯类、肉桂酸 酯类、邻氨基苯甲酸酯类、二苯甲酮 类，目前研究的芦荟、海藻、芦丁、黄 芩、银杏、等天然动植物的提取成分 具有较强的防晒作用，且对皮肤有 很 好的相容性 ，不产生刺激过敏等 副作用，是祛斑遮光剂的选择方向； 但 总的来说 ，黑素细胞中的酪氨酸 酶 在黑素合成中起到关键作用，研 究该酶的反应活性及其影响因素， 减少或促进色素的生成 为目前色斑 研究 的基础。以下对几个祛斑功效 成分作个简单的介绍。 1、维生素及其衍生物： 维 生素C可 以一直酪氨酸酶的 活性 ，同时还能将氧化性黑色素还 原 为无色的还原性的黑色素，其祛 斑效果较好，但由于它极为不稳定， 目前应 用越 来 越多的是它 的衍 生 物。如左旋维维生素C磷酸镁， 是 一 种稳定型的维他命C衍生物，安定 性较高，不易跟空气氧化。它具有相 当强的还原能力，有抗 自由基作用， 可保护皮肤细胞受损 ，能使邻醌化 合物还原为二羟苯化合物，而使黑素 形成减少。抑制色素在皮肤的沉着， 达到祛斑作用。 2、烟酰胺 ： 烟酰胺作为B族维生素的一员， 其一直 以抗衰老 的功效为医学、美 容界所共知。被 广泛地应用于临床 防治糙皮病、舌炎、口炎、光感性皮 炎和化妆性皮炎的治疗。它作为祛 斑功效成分，其作用机制明显有别于 传统 的祛斑功效成分，它通过抑制 黑色素颗粒的形成，及其黑色素颗粒 在向表皮细胞上行至角质层，影响皮 肤颜色或形成色斑这阶段前起很大 的作用，有效抑制黑色素向角质细胞 传递，当有部分黑色素不可避免地达 到表层皮肤后，烟酰胺又能通过加速 皮肤细胞的更新速度从而促进含有 黑色素的细胞脱落，从内到外，实现改 善肤质，达到祛斑的效果。 3、内皮素拮抗剂： 日本学者发现在紫外线的照射 下，角质细胞会释放一种细胞分裂 素，可以刺激黑素细胞增殖，提高酪 氨酸酶活性。而内皮素桔抗剂进 入 皮肤，可以和黑色素细胞膜的受体结 合，使内皮素失去作用。Hachiya等 发现 o[一内皮素转化酶(a—ECE)6~,阻 93 CHfNA COSMETICS REVIEW