线粒体脑肌病的研究进展

《临床荟萃》 2006年 月2O日第 鲞 整 塑 塑 !! !!』 些 !． ! ! ： Hypertens。1999，15(5)：537—544． Leger J，Oury JF，Noel M。et a1．Growth factors and intrauterine growth retardation Io serum growth hormone， insulin-like growth factor(IGF-I，IGF-Ⅱ)，and IGF binding protein 3 levels in normally grown and growth retarded human fetuses during the second half of gestation[J]．Pediatr Res， 1998．40 94． 丁晓春，冯星．IGF-I对新生儿生长发育的调控EJ3．中国实用 儿科杂志，2003，18(7)：402—404． Bezerra RM，de Caastro V，Sales T，et a1．The Gly972Arg polymorphism in insulin receptor substrate 1 is associated with decreased birth weight in a population-based sample of Brazilian newborns[J3．Diabetes Care．2002，25(3)：550-553． · 903 · Cambien F，Leger J。Mallet C，et a1．Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism modulates the consequences of in under growth retardation on plasma insulin in young adults EJ3．Diabetes。1998，47(3)l470—475． Young TK．Dean HJ，Flctt B，et a1．Childhood obesity in a population at high risk for type 2 diabetes口]．J Pediatr，2000， 136(3)：365-369． 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退变，并逐渐减少、脱失。病变周围有星形胶质细胞增生，并 且可以见到小血管异常增多，增生的血管管腔大小不等，厚 薄不均。Willis环和大脑前、中、后动脉主干未见异常。铁质 沉积常见部位为基底节、丘脑、齿状核和间脑。 与 MELAS不同，KSS很少发生灶状坏死，其特征性病理 改变为海绵状脑病、神经元退行性变和星形细胞增生l|]。海 绵状脑病表现为脑组织内多发空泡改变，呈蜂窝状 病变同 时累及大脑和小脑的灰、白质，其中灰质受累主要表现在脑 于。KSS的神经元的退行性变主要发生在脑于和小脑，很少 累及丘脑和基底节[5 ] MERRF的病理改变缺乏特异性，主要表现为神经元退 行性变、胶质细胞增生及有髓神经纤维束的变性。MERRF 中的神经元退行性变，多见于小脑、脑于和脊髓。 线粒体脑肌病的肌肉活检病理所见具有特征性改变 常 规恒冷冷冻切片 Gomory Triehrom染色可见不整红边纤维 (ragged-red fibers，RRF)。RRF存在于肌膜下和肌纤维之间 呈不规则红染颗粒状 ，是线粒体 DNA大量重排或线粒体转 移 RNA基因点突变产物。后天因紊所致线粒体基 因损伤， 如药物、某些毒物均可导致 RRF出现。RRF是影响线粒体 内蛋白质合成的线粒体 DNA受损伤的形态表现，但是并非 所有线粒体疾病均为 RRF阳性。而且 RRF也并非线粒体脑 肌病所特有，在低血钾性周期性麻痹和缺血性肌病中也可见 到。电镜观察可见数量和结构异常的染色体，一般大量异常 线粒体堆积在肌膜下和肌纤维间，其形态不一，大小不等，最 大者不超过 1 mI如可见晶格状结构形态异常的线粒体包涵 体 ，更具诊断意义口] 2 线粒体脑肌病的临床表现 线粒体脑肌病分为多种类型，部分类型的临床表现之间 有交叉。一般线粒体脑肌病的诊断依据为脑与肌肉受累、血 与脑脊液中乳酸及丙酮酸含量增高、肌活检组织形态学检查 及线粒体代谢生化测定异常 ]。 KSS多在 2O岁前发病 ，主要表现视网膜色素变性，心脏 传导阻滞和外眼肌麻痹。其他症状可有头痛发作、肢体无力、 矮小、智能低下，少数有内分泌功能低下。由于 KSS可表现 为睑下垂，眼球活动受限，肢体近端肌无力，易疲倦等症状， 临床上极易与重症肌无力混淆。MERRF的临床特点为运动 胡 钉 印 I=． 叩 '=l I= 维普资讯 http://www.cqvip.com ·904- 《临床荟萃》 2006年 6月 2O日第 21卷 第 12期 Clinical Focus，June 20。2006，Vol 21，No。12 不耐受 ，肌电图多为肌源性改变，并常有发作性头痛、呕吐，发 作性癫痫、意识障碍或发作性精神症状。脑卒中样发作表现 为偏盲、偏瘫、视物模糊等。多数患者身材矮小、低体质量、体 质差、易感冒 生化检查显示肌酶增高，且随病情变化而变 化，虎乳酸水平明显升高 ]。MERRF常见肌阵挛癫瘸发作， 小脑共济失调，乳酸血症，少数可见智能低下和痴呆。 3 影像学裹现 3．1 灰质病变 线粒体脑肌病是一种细胞能量代谢过程障 碍所导致的疾病 ，而一般灰质核团神经细胞的代谢活动较自 质神经纤维要强，所以灰质易于受累。深部灰质病变的形态 缺乏特异性 ，与脑血管病所致的基底节腔隙性梗死不易鉴别， 王霄英等发现有 3O 患儿合并导水管周围灰质受累，该征象 较具特征性_1 。Leigh病的CT和 MRI特征性所见为对称 性双侧基底节、丘脑、脑干等灰质核团损伤的异常信号。 3．2 白质病变 线粒体脑肌病白质病变早期多侵犯较新的 周围白质——皮质下和三角区后部白质，而溶酶体或过氧化 氢体异常所导致的其他白质病变多侵犯较旧的中央白质，该 征象可能有一定的鉴别作用。在 MRI检查中，KSS可见散在 的同时累及灰质和白质的异常长横向弛豫权重像(T2WI)信 号，边缘模糊。 3．3 脑梗死 线粒体脑肌病可以导致脑供血动脉血管内皮 细胞和平滑肌细胞肿胀，细胞内充满大量异常的线粒体，故脑 梗死的病因可能是线粒体疾病侵犯脑血管导致的。也有人认 为线粒体脑肌病的梗死多为非典型梗死，如多发迁移性梗死 性病变，不符合血管分布区的梗死、大脑半球后部的梗死，尤 其是易合并基底节 区病变，与血 管原因所 致的梗死不同 MELAS可见两侧半球后部即颞、顶、枕叶皮层多发卒中样异 常信号，但其特点不按解剖血管分布，累及皮层和皮层下白 质，可见皮层的层状异常信号，Alpers病亦常见到上述征象。 杨小平等u1 研究发现，脑内病灶在 MR强化时无明显强化表 现，提示局部的血脑屏障没有破坏。 3．4 磁共振波谱(MRS) MRS可以反映组织的代谢产物， 可以对多种疾病的诊断提供帮助。文献报道 MRS可以显示 线粒体脑肌病的病灶内乳酸含量增高，另外在MRI表现正常 的区域内也可发现乳酸含量增高，对诊断帮助很大。 3．5 弥散加权成像和弥散张量成像 Majoie等的研究发现 弥散加权成像和弥散张置成像技术对于在普通 T2WI上高信 号的区域可以进一步分析其原因。患者颞顶部的弥散加权成 像和弥散张量成像显示该部位发生了血管源性水肿和神经纤 维的破坏及髓鞘丢失_1 。 4 线粒体脑肌瘸的治疗 虽然本病属于 DNA基因突变，但是基 因治疗 目前并未 得到广泛开展 所以目前的治疗仍只能根据已经发现的酶缺 陷，采取酶调解药物治疗：①辅酶 Q1O可使血乳 酸和丙酮酸 水平降低，部分患者得到改善；②核黄素对累及脂质代谢的线 粒体患者有较好疗效；③维生素 K。对影响复合体 E的线粒 体疾病有较好效果；④激素可减轻患者乳酸中毒的症状，对 线粒体疾病并发脂质沉积病也有一定疗效}⑤二氯乙酸钠可 使 MELAS患者幻昕、幻视等症状消失。 Berbel—Garcia等报道大剂量辅酶 Q1O对 MELAS有一定 的疗效，配合维生素 B 、维生素 B2、维生素 c、维生紊 K 、细 胞色素 C、肉毒碱等合并治疗可控制病情的发展 。 在宋东林等追踪随访的 21例线粒体肌病和脑肌病患者 中，存活最长者已达 12年。有 4例分别在病后 3、4、6、8年死 于肺内感染、癫痫持续状态和多脏器功能损害。并且线粒体 肌病和脑肌病在其发展过程中可以转型，由线粒体肌病发展 为线粒体脑肌病 总之，线粒体脑肌病是一种少见的疾病，其临床表现和相 关的化验室和影像检查缺乏特异性表现，给本病的诊断带来 一 定的困难 。随着研究的进展，对该病的认识也更深入，特别 是分子生物学和基因治疗的飞速发展给本病的诊治带来新的 希望。 参考文献： [1] Mikol J，Polivka M．Mitochondrial encephalomy0pathies[J]。 Ann Patho1．2005，25(4)l282-291． [23 Fukuhara N，Tokiguchi S，Shirakawa K．et al。Myoclonus epilepsy associated with ragged—red fibres (mitochondrial abnormalities)：disease entity or a syndrome?EJ]．J Neurol 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