5种瘙痒性皮肤病患者皮肤点刺试验变应原检测结果分析(5)

·继续医学教育· 分子生物学发展简史与皮肤性病学 高天文　李春英 1 　分子生物学的发展简史 本世纪分子生物学的理论与技术的迅 猛发展 ,推动了整个生物学及医学领域的 巨大飞跃。分子生物学时代起始于 DNA 双螺旋结构被阐明的 1953 年 ,DNA 双螺旋 结构的阐明之所以成为生命科学中最辉煌 的里程碑 ,不仅仅是因为它开辟了分子生 物学这门新的分支学科 ,而且更重要的是 赋予了分子生物学的科学含义———探讨生 命的遗传本质和 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现真谛。围绕这一科学 命 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ,半个世纪以来 ,在解读遗传密码和遗 传信息流向、基因克隆、重组、表达和调控、 大分子结构与功能、信号传递、疾病和重要 生命现象发生的分子机制等方面的研究 中 ,取得了很大的进展。1958 年 Crick 提出 分子遗传的“中心法则”,1961 年 Jacob 和 Monod 提出了操纵子学说 ,并设想了 mRNA 的功能 ;同年 Nirenberg 和 Muhei 破译了遗 传密码。1985 年 ,美国 PE - Cetus公司人类 遗传研究室的 Mullis 等发明了具有划时代 意义的 PCR 技术 ,特别是 1988 年 Erlich 发 现耐高温 DNA聚合酶以后 ,PCR技术、DNA 重组技术等以惊人的速度广泛应用于生命 科学的各个领域 ,成为当代分子生物学发 展史上的又一个里程碑。由基因工程、细 胞工程、酶工程和发酵工程组成的生物技 术 , (biotechnology ,又称生物工程) ,其产品 (蛋白质、酶 、单克隆抗体和药物) 使医学 的诊断、治疗和保健水平提高到一个新的 阶段。 尽管分子生物学从 20 世纪 50 年代创 立以来 ,取得了辉煌成就 ,成为生命科学的 领头学科 ,但就其思维模式来讲 ,仍属于 “线性思维”,即把某一表型 (疾病) 与某一 种或某几种基因相对应 ,事实上任何生命 现象都涉及一系列基因的变化 ,因此必须 变线性思维为整体综合思维 ,在基因组水 平上鸟瞰相关基因的变化谱 ,才能全面正 确的阐明生命现象发生的机制 ,更好的为 医疗服务。这就是由医学科学家首先建议 而后启动的最富挑战性的人类基因组计划 (HGP) 。该计划 1986 年由诺贝尔奖获得者 作者单位 :第四军医大学西京医院全军皮肤性病 中心 ,西安 ,710033 Dulbecco提出后 ,1990 年在美国被率先通 过。旨在阐明人类基因组 DNA 的全部序 列 ,发现人类全部基因并确定其在染色体 上的位置和功能 ,从整体上破译人类的遗 传信息。随着大规模测序能力的提高、计 算机技术的应用和各国科学家的通力合 作 ,大大加快了 HGP的进程。仅用了 10 年 时间 ,于 2000 年 6 月 26 日顺利完成了人类 基因图谱的测序工作。人类基因图谱的完 成 ,标志着人类第一次在分子水平上重新 认识自我 ,对防治疾病 ,提高健康水平有着 划时代意义。如果说过去所进行的实验室 作坊式的研究仅仅限于单个基因遗传信息 表达的检测 ,现在则形成了一门新的分支 学科———基因组学。为适应基因组学研究 要求 ,微阵列技术、基因芯片技术、新的质 谱技术、无凝胶电泳技术、单细胞基因扩增 技术等新技术发展了起来1 ,2 。 2 　分子生物学基本原理 分子生物学已成为生命科学中的带头 学科 ,分子生物学水平的发展代表了认识 生命科学的新层次。分子生物学的基本原 理概括来讲 ,主要包括以下几方面原理 : (1)结构与功能关系 ; (2) 表型与基因型关 系 ; (3)效应与信号转导之间的关系。 结构与功能的关系是现代分子生物学 远未阐明的问题。其研究的重点是生物大 分子的结构与功能。生物大分子的功能不 仅与一级结构相关 ,还与二级、三级和四级 结构相关 ,除此以外 ,功能不仅与整体结构 相关 ,还与分子中的区域性结构或者位点 结构相关 ,因而异常复杂。生物信息学和 计算机生物学方法的发展将对这一研究领 域做出巨大的贡献3 。 表型和基因型关系的研究在生命科学 中具有普遍意义。任何一种蛋白质或 RNA 的结构、表达或功能的异常都可以追溯相 应的基因改变。而基因的改变又可以包括 基因结构的改变和基因表达调控的改变。 基因结构的改变通常引起遗传信息传递过 程的改变 ,从而引起表达产物数量或者性 质的改变。基因也存在量效效应关系 ,表 达量过高或过低都会产生相应的效应。研 究表明 ,疾病都是与特定的基因相关联的 , 因此目前研究疾病相关基因是医学家和生 物学家共同关心的问题。 效应与信号转导的关系是近年来在生 命科学中逐渐形成和确立的理论体系。这 一理论的目的就是为了阐明细胞内外信号 通过何种分子途径、与何种靶分子相互作 用而产生了怎样的生物学效应。信号转导 一般包括以下三个阶段 : (1)受体作用 ; (2) 信号放大 ; (3)效应器发挥效应。目前在真 核生物细胞中已知存在 5 种重要的信号转 导系统 ,与离子通道、第二信使、蛋白激酶、 核内受体等密切相关。近年来 ,信号转导 的研究重点逐步趋向于信号分子的相互作 用 ,仅仅用简单的信号转导知识来解释生 物学效应已经远远不够了。 3 　分子生物学发展的展望 今后 ,医学分子生物学将继续围绕它 的主要目标进行深入研究 ,并以更新的观 念和更贴近社会的需求去发展本学科的内 涵。毫无疑问 ,由于生命大分子 (核酸、蛋 白质、糖等)在决定遗传本质和生命表现方 面起关键性作用 ,因而其结构、功能及两者 之间的关系的研究成为至关重要的主题4 。 核酸结构的研究已经遥遥领先 ,所涉及的 内容包括组成研究、一级结构、结构单元、 结构域和基序 (motif) 、基因结构和克隆、基 因突变、重组和合成等。对核酸结构的分 析和操纵已经达到了相当精细的程度 ,庞 大的人类基因组全序列的测定工作已经全 部完成。但就结构研究而言 ,仍然存在许 多“盲区”。如基因和基因组结构比较学 (包括种属间和种属内) 、基因的高级结构、 核酸局部结构与整体结构的关系、核酸大 分子中编码序列和非编码序列的信息学和 进化学等。对于蛋白质和糖类等生物大分 子的结构 (特别是高级结构) 研究 ,则落后 于核酸结构的研究。 任何一种表型和疾病 (特别是复杂性 状疾病) 都牵涉相应的“基因组型”和基因 表达谱 ,它们又涉及在时空上的调控和分 子间相互作用等复杂过程 ,这就是说 ,无论 从结构还是功能角度讲 ,任何一种表型和 疾病的发生发展不仅仅是某个或某几个基 因事件的集合 ,因此必须从基因组这个“整 体”上去考虑问题之所在。这是分子生物 学研究观念上的一种飞跃和升华 ,21 世纪 86 China J Lepr Skin Dis. Feb 2004 ,Vol. 20 ,No. 1 将会成为分子生物学完成这种飞跃和升华 的关键世纪和黄金世纪。 以分子生物学理论为基础 ,以基因工 程为主导的生物技术 , 正以其巨大的活力 推动着社会生产力的飞速发展。21 世纪 将是以生物技术为代表的生命科学时代。 在 1999 年 7 月召开的中美生物医学发展 战略研讨会上 ,时任美国 NIH 院长的 Var2 mus在谈到 21 世纪初NIH重点研究领域和 方向时 ,提出如下 4 个重点支持方向 : (1) 功能基因组学研究 ; (2) 生物信息学研究 ; (3) 重大疾病发生发展机制和防治研究 ; (4)生物医学中的伦理学研究。这些方向 基本符合生物医学研究的现状和发展趋 势。 4 　分子生物学与皮肤科学的发展 皮肤分子生物学是随着分子生物学的 飞速发展而发展起来的 ,逐渐渗透到皮肤 性病学科的各个领域。在遗传性皮肤病的 诊断、治疗和预防 ,以及感染性皮肤病 (如 病毒和真菌性皮肤病、皮肤结核、麻风等 , 特别是性传播疾病)病原学的快速、准确诊 断方面等发挥着极其重要的作用。分子生 物学已渗透到炎症性皮肤病、银屑病、结缔 组织病、大疱性皮肤病等的发病机制研究 , 以及诊治的每个方面。值得一提的是 ,得 益于分子生物学技术的发展 ,使遗传性皮 肤病和皮肤肿瘤的基因诊断和基因治疗逐 渐深入 ;对阐明艾滋病的发病机制 ,并为其 诊断、治疗及预防提供了有力的保障。但 是分子生物学技术在皮肤性病学领域中还 需有关基础研究强有力的支持 ,在皮肤性 病学中的应用尚缺乏系统性的深入研究。 随着研究的不断深入 ,今后可能将在 几个方面有较大的进展 : (1) 基因组研究、 基因表达调控研究、结构分子生物学研究 及信号传导等几个前沿领域的深入研究 , 其成果无疑将促进皮肤性病学的发展。功 能基因组学研究也将成为 21 世纪生物医 学的盛事。由于人类基因组研究发端于对 复杂性状疾病研究的反思 ,功能基因组学 的研究成果必将反哺生物医学 ,为解释和 阐明疾病 , 特别是为重大疾病的发生发展 机制提供科学依据 ,并将直接为疾病的防 治和诊断 (特别是早期诊断和预测) 服务。 届时 ,由基因组学研究而带动的皮肤科学 研究将会成为朝阳产业 ,产生巨大的社会 效益和经济效益5 。(2)功能基因组学研究 的重要方面之一是蛋白质组的研究。蛋白 质组研究就是从“整体”水平上研究细胞在 一定发育时期正常或异常功能状态的全部 蛋白质组成及其活动规律 ,从而揭示蛋白 质之间复杂的相互作用的网络关系 ,进而 为了解生命现象及疾病发生机制提供理论 依据。因此 ,作为功能基因组学研究的充 实和延伸 ,蛋白质组学研究势在必行。研 究蛋白的功能 ,对于阐明结缔组织疾病的 发病机制及探索治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 、皮肤恶性肿瘤 的治疗等将具有重大的意义6 。(3)细胞是 生命的基本单位。分子生物学研究的另一 特色是将分子水平和细胞水平、整体水平 甚至群体水平结合起来。“一切生物学关 键问题必须在细胞中找寻”。在分子、细 胞、整体水平的研究得到和谐的统一 ,使表 型和基因型的关系得到客观准确的解释 , 这也将从根本上完善对某些皮肤病发病机 制的认识 ,为彻底解决其诊治起到推动作 用。(4)随着生物高新技术的不断发展和 完善 ,特别是近几年发展起来的 DNA 芯片 技术等 ,将使皮肤性病学在应用分子生物 学技术的诊断及治疗方面有一个崭新的面 貌和改观。现在已经采用了一些新的研究 方法 ,比如用基因芯片和生物芯片检测整 体或细胞生命活动过程中的基因或生物分 子的结构及功能变化的动态谱 ;在细胞或 整体水平上将靶基因定向和定位地敲除或 插入 ,以研究靶基因表达与在细胞或整体 上所表现的功能之间的关系等。(5) 生物 技术必须实现产业化并不断创新 ,才能更 好地为人类造福。生物高新技术将在皮肤 性病学领域找到新的、更有力的支撑点 ;如 皮肤病转基因动物的建立 ,基因工程抗体 在皮肤性病学诊治方面的应用 ,感染性皮 肤病 (尤其是性传播疾病、艾滋病等) 、结缔 组织病、大疱性皮肤病等的诊断试剂盒的 开发 ,遗传性皮肤病、皮肤肿瘤的基因诊断 及基因治疗等等诸方面 ,将使生物技术在 皮肤性病学领域大有用武之地。 参 考 文 献 1 Tinkle MB , Cheek DJ . Human genomics : challenges and opportunities. J Obstet Gyne2 col Neonatal Nurs 2002 ;31 :178 - 187. 2 Hayashi R. High pressure in bioscience and biotechnology: pure science encompassed in pursuit of value. Biochim Biophys Acta 2002 ; 1595 :397 - 399. 3 Rey - Gayo A , Calbo Torrecilla F. Protein structure : Folding and prions Enferm Infecc Microbiol Clin 2002 ;20 :161 - 167. 4 Jones DT. Protein structure prediction in genomics. Brief Bioinform 2001 ;2 :111 - 125. 5 Ganguly NK, Bano R , Seth SD. Human ge2 nome project : pharmacogenomics and drug development. Indian J Exp Biol 2001 ;39 :955 - 961. 6 Gabrielson E , Berg K, Anbazhagan R. Func2 tional genomics , gene arrays and the future of pathology. Mod Pathol 2001 ;14 :1294 - 1299. 继续医学教育思考题 : 1.分子生物学的基本原理是什么 ? 2.生物技术 (biotechnology ,又称生物工程) 包括哪些内容 ? 3.皮肤分子生物学已渗透到皮肤性病学科 的各个领域 ,请将目前已涉及到的皮肤 病种类列述出来。 4.今后分子生物学研究的重点有哪些 ? (收稿 :2003 - 05 - 28) ·经验交流· (上接 67 页) 　　讨论　婴儿湿疹又称奶癣 ,临床皮疹 典型 ,较易诊断 ,但婴儿湿疹合并其他菌感 染时易被临床医生所忽视。我们介绍的 5 例患儿就是因医生缺乏临床经验而被漏 诊 ,患儿皮损多表现为潮红、湿润、有红色 毛囊性丘疹、水疱和渗出液 ,父母口述按湿 疹治疗后 ,疗效不显著 ,有的面积在扩大。 对此 ,我们挑取脓头分泌物作革兰氏染色 镜检并接种于橄榄油琼脂培养基培养 ,结 果确定是马拉色菌感染 ,经抗真菌药物治 疗后痊愈 ,复查镜检、培养均阴性。马拉色 菌是嗜脂性 ,存在于正常皮肤表面 ,当皮肤 环境改变时 ,感染皮肤角质层引起花斑癣 ; 若侵犯毛囊则引起马拉色菌性毛囊炎 ,多 在青春后期发病 ,男性明显多于女性 ,但婴 儿少见 ,与婴儿湿疹混合感染时更易被忽 视。因此 ,提醒皮肤科医生对上述合并感 染的婴儿湿疹要作马拉色菌的实验室检 查 ,以免漏诊。 (收稿 :2003 - 02 - 20) 96中国麻风皮肤病杂志　2004 年 2 月第 20 卷第 1 期