营养不良对宫内胎儿发育迟缓动物模型影响的研究进展

营养不良对宫内胎儿发育迟缓动物模型影响的研究进展吴秋珏1,2,吕佳琪1,王恬1(1.南京农业大学动物科技学院,江苏南京210095;2.河南科技大学动物科技学院,河南洛阳471003)摘要:作者综述了在母体缺氧和营养不良时对动物模型生长性能和器官发育的影响。在胎儿生长发育的过程中,缺氧和营养不良会影响胎儿的生长,以及心脏、脑、肝、肾等器官的机能和机体的代谢。不论是氧气,还是营养因素都对动物器官机能的正常维持和胎儿的生长发育起重要作用。关键词:宫内胎儿发育迟缓;缺氧;营养不良;胎盘功能不全中图分类号:S857.2+1文献标识码:A文章编号:16717236(2011)02023204胎儿宫内发育迟缓(intrauterinegrowthretardation,IUGR)是产科中一个最突出的问题,它也是引起围产期发病和致死的一个最主要因素,其围产儿的死亡率较正常儿高6~9倍,存活者出生后可出现智力、体格发育迟缓,成年后代谢综合征的易感性也明显增加。要让胎儿充分发挥它的生长潜力,必须保证胎盘能长期提供足够的养分和氧气(James等,2008;Bernstein等,2000;Fowden等,2006)。当胎盘不能供给胎儿充分的氧气和营养基质时,胎儿生长就会受到抑制,生长速度就会减慢,产生IUGR,此类型IUGR称之为PIIUGR(uteroplacentalinsufficiencyIUGR)。1产生PIIUGR的因素1.1营养不良低蛋白质饮食是营养不良较常见的病因。饮食受限也可以导致新生儿肾上腺重量下降,基础皮质酮水平降低,糖皮质类固醇激素受体和促肾上腺皮质激素释放激素基因mRNA水平下降。出现这种情况最有可能的 机制 综治信访维稳工作机制反恐怖工作机制企业员工晋升机制公司员工晋升机制员工晋升机制图 是胰岛素信号通路蛋白表达及葡葡糖代谢发生变化(James等,2008;Chaddha等,2004)。1.2胎盘营养输注减少胎盘营养输注减少是引起宫内发育迟缓较常见的一个原因(James等,2008)。许多试验结果表明,此类型的动物会出现子收稿日期:20100714作者简介:吴秋珏(1979-),女,河南人,讲师,博士生,主要从事动物营养与饲料利用研究。通信作者:王恬,男,教授,博导,主要从事动物生长的营养调控、饲料源生物活性物质(饲料添加剂)的开发与应用、新生动物营养生理及发育生理研究工作。基金项目:国家重点基础研究发展计划(973)(2004CB117500)。代体重下降,成年时出现典型的2型糖尿病(Chaddha等,2004);同时,该模型还表现出肾小球数量减少、肾小球体积代偿性增大,蛋白尿增多等(Gagnon,2003)。1.3缺氧许多流行病学资料表明,子代的缺氧状态与其成年后心血管疾病发生率的增加有关(James等,2008;Gagnon,2003)。在人上的研究结果发现,孕期低氧会引起胎儿缺氧及低体重,继发红细胞增多,也可以引起胎儿肺动脉功能障碍及心脏功能下降,成年后心肺疾病发生风险增大(Christopher等,2006)。在啮齿类动物上的研究结果也证实,出生前慢性缺氧状态可导致子代低体重,成年后心脏对缺血再灌注损伤的敏感性显著增加,心肌梗死面积增大,左心室功能复原能力下降(Bergeron等,2000)。2PIIUGR动物模型的建立目前,最常用的IUGR动物模型有大鼠、小鼠、豚鼠、绵羊和猪等,这些动物模型经常被用来研究缺氧、缺营养时对IUGR动物模型的器官及功能的影响。试验中诱发IUGR的方法也很多,但它们共同的机理都是通过使胎盘发生一系列的病理和生理变化,从而造成胎儿缺血缺氧及缺乏相应的营养要素,导致IUGR的发生。现常见的PIIUGR模型建立方法有:外科手术法:通过外科手术对子宫动脉、脐动脉等进行结扎,减少对胎儿的供血量,影响胎儿的发育,从而促使IUGR发生(Daniel等,1999;Bassan等,2000)。母体营养不良:孕期全程或部分时期,总食物限制或特殊营养物质限制,如蛋白质、VA和微量元素等来导致IUGR。妊娠母体营养缺乏不仅限制了其供给胎儿营养物质的量,而且限制232经验交流中国畜牧兽医2011年第38卷第2期了胎盘的生长和功能,从而影响了胎儿的生长发育(Schoknecht等,1993,1997;Davis等,1997)。亚硝基左旋精氨酸甲酯法:通过食用和注射亚硝基左旋精氨酸甲酯来抑制一氧化氮的合成,而一氧化氮是血管舒张的有效因子。含有亚硝基左旋精氨酸甲酯的日粮将导致胎盘血管的收缩,降低子宫胎盘间的血流量,减少营养物质的交换,最终导致了IUGR(Thaete等,2001)。更生霉素的注射:更生霉素能与DNA形成化合物,选择性抑制RNA和蛋白质的合成,抑制细胞的增殖。从而直接影响胎儿和胎盘中细胞的生长发育,引起胎盘功能不足,减少对胎儿营养物质的供给,导致IUGR的发生(张为远等,1989)。组织缺氧:长期停留在高温环境下导致的缺氧,将影响子宫、胎盘和胎儿正常的有氧代谢并阻碍子宫胎盘脉管中DNA合成的增加,导致胎儿宫内发育迟缓(Regnault等,2007)。自然选择法:动物一胎中产生多个子代,一窝中存在1~2个或多个弱子,根据动物初生重的经验数据和IUGR的判断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ,来选择IUGR动物(Bauer等,2000a;Cooper等,1978)。此外,还有被动吸烟法(柯志勇等,2000;张秀泉等,1993)、基因 工程 路基工程安全技术交底工程项目施工成本控制工程量增项单年度零星工程技术标正投影法基本原理 法(Schroder,2003)和血小板活化因子法等(Thaete等,2003)都可导致胎盘功能不全型宫内生长发育迟缓。3对动物模型的影响3.1缺氧型PIIUGR对动物模型的影响3.1.1对生产性能的影响当动物模型母体缺氧时,胎儿的生长发育就会受到限制,导致其初生小猪体重减轻,成年后其生产性能下降。Regnault等(2007)报道,高温诱导的缺氧型IUGR小猪的胎盘和胎儿重量极显著低于正常小猪的重量(P<0.001);但所有胎儿的体重指数较接近。Burke(2006)等报道,在缺氧小猪中,IUGR小猪体重极显著降低(P<0.001)。3.1.2对器官发育和功能的影响3.1.2.1对脑、肝的影响诸多试验结果表明,氧气对脑的发育起着非常重要的作用。当缺氧时,就会造成脑局部缺血,从而引起大脑细胞凋亡,学龄或学前儿童神经发育困难。Lane等(2001)在IUGR鼠上用生物化学标记物进行细胞凋亡现象研究时,结果发现在生长限制的胎儿中,缺氧能促进细胞的凋亡、Bax基因表达水平及脂质过氧化作用和半胱天冬酶3的浓度增加;并认为这个结果可以帮助解释人IUGR时,出现的产时窒息和以后神经发育困难现象之间的联系。Hagberg(2004)报道,局部缺血造成新生小鼠缺氧后,出现核染色增加和Bcl2失活(经磷酸化作用),最终使大脑细胞凋亡和半胱天冬酶3活化。同时,也有试验指出,当缺氧时,对脑重量影响不大,但其与肝重比则会增加。Burke等(2006)报道,在缺氧型IUGR小猪群体中,脑重没有出现显著的增加或降低的趋势;所有IUGR小猪的大脑/肝重比都大于或等于1,其平均值与正常体重的同窝小猪有显著差异(P<0.05),表现出不对称性生长限制;同时也表明,其丘脑和额叶的凋亡细胞数量呈显著增加(P<0.05);Bcl2的阳性细胞数有所增加,在蛋白质中的表达也增加;Bax表达是显著高于正常体重的小猪。Regnault等(2007)报道,高温诱导的缺氧型IUGR小猪的脑肝比极显著高于正常小猪的(P<0.001)。此外,也有试验结果表明,当母体缺氧时,新生仔猪通过加速机能代谢来减轻缺氧对大脑的影响,来进行自我保护。Lin等(1998)通过大鼠试验也发现窒息或低血糖会抑制IUGR大脑的能量代谢。但是,短时间缺氧后再供氧1.5h,IUGR仔猪大脑某些部位TBAR含量比正常仔猪的高。3.1.2.2对血液循环和心脏的影响Peeters等(1979)指出,胎儿对缺氧的一个主要应答是增加大脑和冠状动脉的血流量,保证对大脑和心脏的氧供应。一些研究结果表明,在急剧严重的脑缺氧时,正常生长的胎儿(羔羊)会出现高血压,到次要器官(如四肢)的氧流量戏剧性减少,而脐静脉流量维持在正常范围之内。然而这个应答类型,仅局限在缺氧最初的几个小时内。逐渐四肢流量和血压降低到缺氧前的数值,脐血流量保持正常,胎儿出现心搏过速(Cohn等,1974)。另外,有试验指出,妊娠期间慢性缺氧会抑制胎儿心脏功能,改变心脏基因表达,增加心肌凋亡,还会导致心肌肥厚等。3.1.2.3对肾脏的影响在妊娠期间,如果母体缺氧,会使胎儿血液循环中的氧含量降低,引发胎儿慢性低氧血症,出现心动过速、肾血流量减较少、尿钠浓度增加。此现象可能是由于肾脏中11羟基固醇脱氢酶2型基因表达和酶活性的减量调节所引起的。在胎儿肾脏中这种酶活动的降低会引发成年时发生高血压和低血钾病,这种情况在约10%的原发性高血压病人身上已得到了证实(James等,2008;Anderson等,1997)。3.1.3对动物模型代谢的影响试验结果表明,在体内缺氧时,新生儿会有一个适应机制,其体内糖酵解增强,延迟神经元和神经胶质细胞的凋亡;但这个233中国畜牧兽医2011年第38卷第2期经验交流适应机制只是暂时的,若长时间缺氧,则会使IUGR胎儿出现严重的酸中毒,新生儿大脑中线粒体数量减少,氧化磷酸化受到抑制,产生的能量降低,从而引起脑能量缺乏、细胞受损和细胞死亡。此外,也有试验指出,当母体严重缺氧时,会使IUGR胎儿脐带必需氨基酸的吸收量显著降低,代谢减退,从而起到维持必需氨基酸浓度的效果(James等,2008;Anderson等,1997;Vrijer等,2004;Ross等,1996;Limesand等,2007)。3.2母体营养不良型PIIUGR对动物模型的影响3.2.1对动物模型生产性能的影响试验结果表明,低蛋白质饮食导致大鼠IUGR的发生率明显增高,新生鼠的平均体重明显降低,仅是正常新生鼠体重的40%左右;但这种情况在成年后可得到缓解,同时导致其生后发生代谢综合征的危险性增加(Ihara等,2000)。近年来,Yallam等(2000)通过孕鼠试验证实,胎盘和子宫中存在L精氨酸一氧化氮环磷酸鸟苷系统,它在维持正常妊娠过程和胎儿的正常生长发育中具有重要的作用。如果L精氨酸缺乏,会影响到胰岛素样生长因子(insulinlikegrowthfactors,IGF)及其结合蛋白的表达,从而影响胎儿生长发育。此外,也有试验指出,孕妇缺铜,可导致新生儿体重明显减轻(张英骅等,1999)。3.2.2对动物模型器官发育和功能的影响3.2.2.1对脑的影响多种氨基酸和微量元素与动物脑的发育密切相关,如果这些营养素缺乏,会引起脑细胞凋亡或神经发育缺陷等。一些体外试验结果表明,牛磺酸对锰所致体外培养的皮层神经细胞的凋亡起到保护作用,它主要是通过上调Bcl2的表达,下调Bax和Caspase3的表达,来抑制IUGR动物神经细胞的凋亡,从而对其脑组织起到保护作用的(Watchko,2006)。此外,罗璨等(2005)也发现牛磺酸可减少急性脑缺血后神经元凋亡,该作用与影响凋亡相关蛋白酶Caspase3/8基因表达及Ca2+水平有关。另有试验报道,碘对中枢神经系统特别是脊髓发育成熟也起着重要的作用。缺碘性甲减可引起新生儿智障甚至神经发育缺陷,表现为共济失调、聋哑、强直痉挛等(Gao等,2000)。也有试验指出,妊娠早期母体游离叶酸水平与胎儿神经管缺陷发生是呈负相关的(Bower等,1993)。还有研究结果发现,孕妇血清锌或趾甲锌升高反而增加了神经管缺陷发生的危险性(Wolfgang等,2007)。但另有研究结果表明,神经管缺陷孕妇血清锌水平并不比对照组低,认为缺锌不是神经管缺陷发生的诱因(岳淑芬等,2005)。3.2.2.2对肾脏和血液循环的影响孕期低蛋白质饮食会减少胎儿的胰岛素分泌,使葡萄糖胰岛素代谢发生永久性改变,成年后出现2型糖尿病;同时也会导致IUGR子代血脂升高,发生高血压和肾病;也会使新生子代胰腺发育受损,胰岛面积减少,血糖调节能力下降(Verhaeghe等,2002)。当日粮中缺乏精氨酸可使内源性一氧化氮(NO)生成减少,血浆黏度增加,IUGR胎儿胎盘循环外周阻力加大,使子宫胎盘胎儿血液循环受损,减少胎儿氧气及营养物质供应,使胎儿生长发育受阻(Burazin等,1995);在日粮中添加L精氨酸就可改善这一状况,促进胎儿生长发育;这可能与L精氨酸能引起血清中NO代谢产物硝酸盐和亚硝酸盐增多有关(Gil等,2005)。此外,也有研究指出,缺碘性甲减会损害子代的免疫应答,使胎儿抗感染力下降,导致IUGR(Bower等,1993)。3.2.2.3对心脏的影响许多试验结果表明,母鼠体内锌水平与胚鼠心脏畸形的发生存在着明显的剂量-效应关系(Duffy,2004)。当日粮中锌水平较低时,会对胚胎的发育具有毒性作用,从而影响胚胎心脏的发育,增加胚鼠心脏畸形率(Duffy等,2004)。Flanagan等(1984)也指出,大鼠孕期饮食中锌不足,会使鼠胎儿心脏畸形的发生率明显增加,并下调肌球蛋白重链及心肌肌钙蛋白的表达。3.2.3对动物模型代谢的影响胎儿缺锌可直接影响胎儿核酸及蛋白质正常代谢,出现生长发育不良及宫内发育迟缓等(Gdub等,1994)。参考文献1张为远,谷丽萍,阎国来.胎儿宫内生长迟缓动物模型的建立[J].中华医学杂志,1989,69:6~9.2张秀泉,严隽鸿,洪素英,等.被动吸烟对胎兔组织细胞周期改变的影响[J].中华妇产科杂志,1993,28:720.3张英骅,唐承右,赵赶,等.微量元素与出生缺陷关系的研究[J].微量元素与健康研究,1999,16(1):37~39.4岳淑芬,赵紫薇,何金鑫.孕产妇孕期锌缺乏对胎盘碱性磷酸酶的影响[J].中国优生与遗传杂志,2005,13(6):29~30.5罗璨,郭莲军.牛磺酸对大鼠急性脑缺血神经元凋亡的影响[J].中国药理学通报,2005,21(9):1057~1060.6柯志勇,刘军,丘小汕.三种宫内发育迟缓大鼠模型方法的比较[J].中国当代儿科杂志,2000(2):24~26.7AndersonAH,FennesseyPV,MeschiaG,etal.Placentaltransportofthreonineanditsutilizationinthenormalandgrowthre234经验交流中国畜牧兽医2011年第38卷第2期strictedfetus[J].AmJPhysiol,1997(272):892~900.8BassanH,TrejoLL,KarivN,etal.Experimentalintrauterinegrowthretardationaltersrenaldevelopment[J].PediatricNephrol,2000,15:192~195.9BauerR,WalterB,ZwienerU.Effectofseverenormocapnichypoxiaonrenalfunctioningrowthrestrictednewbornpiglets[J].AmJPhysiol,2000(279):1010~1016.10BergeronM,GiddayJM,YuAY,etal.Roleofhypoxiainduciblefactor1inhypoxiainducedischaemictoleranceinneonatalratbrain[J].AnnNeurol,2000,48:285~296.11BernsteinIM,HorbarJD,BadgerGJ,etal.Morbidityandmortalityamongverylowbirthweightneonateswithintrauterinegrowthrestriction[J].AmJObstetGynecol,2000,182:198~206.12BowerS,BewleyS,CampbellS.Improvedpredictionofpreeclampsiabytwostagescreeningofuterinearteriesusingtheearlydiastlicnotchandcolordopplerimaging[J].ObstetGynecol,1993,82:78.13BurazinTC,GundlaehAL.LocalizationofNOsynthaseinratbrainby[3H]LNGnitorarginineautoradiography[J].Neuroerport,1995,14(6):1842~1844.14BurkeC,SinclairK,CowinGS,etal.Intrauterinegrowthrestrictionduetouteroplacentalvascularinsufficiencyleadstoincreasedhypoxiainducedcerebralapoptosisinnewbornpiglets[J].BrainRes,2006,1098(1):19~25.15ChaddhaV,VieroS,HuppertzB,etal.Developmentalbiologyoftheplacentaandtheoriginsofplacentalinsufficiency[J].SeminFetalNeonatalMed,2004,9(5):357~3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