[doc格式] COL11A1基因启动子多态与汉族人身高的关联分析

[doc格式] COL11A1基因启动子多态与汉族人身高的关联分析 COL11A1基因启动子多态与汉族人身高的 关联分析 安徽医科大学ActaUniversitatisMedicinalisAnhui2009Jun;44(3)?331? COLllA1基因启动子多态与汉族人身高的关联分析 周伏圣,孙良丹,高敏, 左先波,杜文辉,肖风丽,方巧云,杨森.,张学军, 摘要目的探讨COL11A1基因启动子多态与汉族人群成 人身高的相关性.方法分析1289例汉族人全基因组分型 数据,发现位于COL11A1基因启动子区域的标签SNPs rs6692914和rsl1164719与身高显着相关(P分别为6.0× 10和8.1×10).对两个SNPs在另一独立人群1073例 样本进行验证,Plink软件计算累加模式下线性回归P值及 等位基因对身高的贡献效应值.结果COL11A1基因 rs6692914和rsl1164719与汉族人群身高相关,其线性回归 Pcombined值分别为1.8×10和1.9×10,.rs6692914等 位基因A对总体样本身高的贡献值为0.54cm.结论 COL11A1基因启动子多态可能与汉族人群身高相关. 主题词身高,遗传学;多态性,单核苷酸;汉族 ,启动子 自由词关联分析;COL11A1基因 中图分类号R394.5;R194.3;R342.43 文献标识码A文章编号1000—1492(2009)03—0331—04 身高是人体生长发育重要的生理参数,受遗传 和环境等多种因素影响.研究发现身高发育是由多 基因效应共同控制的数量遗传性状,正常个体间的 身高差异是基因效应累积与环境因素共同作用的结 果….近年来,身高与遗传之间的关系受到越来越 多的关注,各国学者利用连锁分析,候选基因关联分 析,全基因组关联分析等方法相继展开身高的遗传 学研究.利用课题组前期完成的全基因组关联分析 研究(genomewideassociationstudy,GWAS)数据,对 2362例个体身高进行了关联分析研究,搜寻与汉族 人群身高相关联的易感基因. 1材料与方法 1.1材料 2009—04一O1接收 基金项目:安徽医科大学国家重点实验室培育计划(编号:GJSYS一 0801) 作者单位:教育部重要遗传病基因资源利用重点实验室(省部共 建),合肥230032 安徽医科大学皮肤病研究所,合肥230032 .安徽医科大学皮肤病与性病学系,合肥230032 安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科,合肥230022 作者简介:周伏圣,男,硕士研究生; 张学军,男,博士,主任医师,教授,博士生导师,责任作者, E-mail:ayzxj@vip.sina.COB 1.1.1研究资料本课题所用样本均来自安徽医 科大学皮肤病研究所GWAS研究.以汉族人2362 例个体作为研究对象,其中初筛阶段1289例,验证 阶段1073例,所有个体年龄大于20周岁(见表1). 经临床医生诊断排除身高发育异常患者,所有个体 自报身高和体重,并在获得知情同意后填写调查表, 签定保密 协议 离婚协议模板下载合伙人协议 下载渠道分销协议免费下载敬业协议下载授课协议下载 ,同意其临床资料,血样,DNA用于遗 传学研究.本研究得到安徽医科大学伦理委员会的 批准. 1.2方法 1.2.1外周血DNA的提取抽取个体肘静脉血3 , 5ml置于EDTA-Na抗凝管中,一80%保存备用. 采用QIAampDNABloodMidiKit(Qiagen公司,德 国)试剂盒,按说明 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 操作提取研究对象全基因组 DNA.用Nanodrop全波长分光光度计(ND.1000, USA)测定DNA浓度并标准化至50ng/Ixl. 1.2.2基因分型用Illumina610一Quad芯片进行 SNP分型.方法如下:?取200ng全基因组DNA 样本,经全基因组扩增,片段化,沉淀,重悬;?将变 性的样本置于Illumina610-QuadBeadChip中杂交, 单碱基延伸并染色;?用Illuminaiscan扫描仪检测 荧光强度;?样本的荧光强度值导入IlluminaBead— Studio3.2软件,荧光信号转变成SNP的基因型信 号. 1.2.3身高标准化转换将身高按照公式做标准 化z转化.得到z数值即个体身高与平均值之间 的距离,该距离以总体身高标准差为单位.Z=(x 一 )/or,(X为个体身高,为总体均数,仃为标准 差). 1.2.4统计学处理线性回归法计算不同基因型 个体对应平均身高差异,Plink1.05软件完成统计 分析. 2结果 2.1rs6692914,rs11164719与身高的相关性 COL11A1基因启动子区域2个TagSNPsrs6692914 和rsl1164719最小等位基因频率,物理距离,及线 性回归分析结果见表2.rs6692914和rsl1164719 ? 332?安徽医科大学ActaUniversitatisMedicinalisAnhui2009Jun;44(3) 在验证样本中的线性回归P值分别为2.0×10和 1.0×10,,与初筛分析结果趋势一致,将初筛和验 证阶段样本合并后统计分析Pcombined分别为1.8 ×10和1.9×10,.表明这两个多态位点与身高 存在相关性. 2.2rs6692914对身高的贡献效应汉族人群中 rs6692914,rsl1164719在同一个连锁不平衡区域中 (r2=0.85),代表同一个关联信号,选择关联性最显 着的rs6692914进行基因型一平均身高相关性分析 (表3).结果显示rs6692914AA基因型个体身高 显着高于AG基因型个体,AG基因型个体较GG基 因型携带者高.每增加一个等位基因A分别可造 成身高的总体z值增加0.07,相当于0.54cm. 3讨论 近年来,各国学者通过全基因组连锁分析,候选 基因关联分析的方法筛查身高易感基因.2001年 Hirschhometal对4个人群483个家系共2327个 体进行全基因组扫描连锁分析,发现6q24一q25区域 连锁信号最强(LOD=3.85),这一结果在200个荷 兰家系的连锁分析中得到验证J.随后,连锁分析 文献报道了数十个易感区域J,其中包括1p21, 7q31-q36,12pl1-q14,13q32一q33,Xq24等.通过候 选基因关联分析研究发现IGF1,VDR,ESR2,CYP17 等多个基因与身高存在相关性,但在不同种族人群 中研究结果不尽相同. 与连锁分析和候选基因关联分析方法相比, GWAS同时在全基因组水平检测几十万个多态位 点,其研究的广度和精度均超过以往的研究方 法.2007年Weedonetal71首次利用?型糖尿病 GWAS分型结果,研究4921例个体的身高与序列变 异关联性,并发现在HMGA2基因内rs1042725等位 基因C可引起身高增加0.4cm(P=3×10).此 后,陆续在不同种族人群中发现40多个身高易感位 点. 本研究根据前期GWAS研究数据,对1289例个 体身高进行了关联分析,并对关联信号最强的位点 进行验证,结果发现rs6692914和rsl1164719与身 高有显着关联性(P分别为1.8×10和1.9× 10.).这2个SNP位于COL11A1基因启动子区 域,提示COL11A1基因可能与身高有一定的关系. 关联分析研究中,经常出现基因分型不准确或者人 表1研究资料一般情况 染色体SNP物理距离MAF初筛效应值初筛P值验证效应值验证P 值Pcombined值 染色体,SNP,物理距离,基因名称来自NCBIBuild36.1数据库,效应值为累加模型下线性回归系数(标准误),线性回归P值 表3rs6692914不同基因型与身高的关联分析 按照累加模型计算关联分析结果,不同基因型对应平均身高(标准差),单拷贝等位基因A对身高的贡献效应(标准误)及P值 安徽医科大学ActaUniversitatisMedicinalisAnhui2009Jun;44(3)?333? 群分层造成结果假阳性,本研究 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 尽量减少 人为因素对结果的干扰.在两批人群中rs6692914 等位基因A的频率相近(初筛,验证频率分别为 11.0%,10.9%),说明入选人群无明显遗传异质性; 每个样本的基因分型成功率都大于98%,确保样本 分型信息的完整.这些 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 可以最大限度的排除课 题设计和技术平台引起的假阳性. COL11A1基因位于染色体1p21区域,基因全 长232kb,含有68个外显子,编码?型胶原仪1亚 基.?型胶原蛋白主要存在于软骨细胞外基质中, 对软骨胶原纤维的组装起作用.COL11A1基因突变 可导致Marshall综合征,?型Stickler综合征等疾 病,这两类疾病通常伴有明显的身高发育异常,目前 致病机制还不明确,可能与胶原纤维错误组装有 关.研究表明小鼠cho基因为人类COL11A1同 源基因,Cho小鼠是一类cho基因纯合性缺失突变 鼠,主要症状为软骨发育不全,四肢长度仅为正常小 鼠一半,体长明显变短1o].rs6692914位于 COL11A1基因启动子区域,该区域变异可能干扰转 录蛋白结合,进而影响mRNA的表达.COL11A1基 因的功能以及遗传学的证据显示,该基因可能是影 响汉族人身高发育的易感基因. 本研究利用关联分析方法提示COL11A1基因 启动子区域多态rs6692914,rsl1164719与汉族人群 身高相关.在累加模型下,rs6692914的等位基因A 每增加一个拷贝,可引起总体样本平均身高增加 0.54cm.虽然本次研究的样本量已经达到2300多 例个体,但是不能排除抽样误差存在,COL11A1基 因启动子多态与身高的相关性还需要在更大样本 量,并在不同种族人群中进行验证;此外,身高是环 境和遗传等复杂因素共同作用的外观性状, COL11A1基因如何在个体生长发育中发挥作用还 需要进一步研究. 参考文献 [1]PearsonK,LeeA.Onthelawsofinheritanceinman[J].Bi- ometrika,1903,(2):356—462. [2]HirschhomJN,LindgrenCM,DalyMJ,eta1.Genomewidelink— ageanalysisofstatureinmultiplepopulationsrevealsseveralre— gionswithevidenceoflinkagetoadultheight[J].AmJHumGen— et,2001,69(1):106—16. [3]XuJ,BleeekerER,JongepierH,eta1.Majorrecessivegene(s) withconsiderableresidualpolygeniceffectregulatingadultheight: confirmationofgenomewidescanresultsforchromosomes6,9, and12[J].AmJHumGenet,2002,71(3):646—50. [4]PerolaM,SammalistoS,HiekkalinnaT,eta1.Combinedgenome scansforbodystaturein6,602Europeantwins:evidenceforCOB- mOBCaucasianloci[J].PLoSGenet,2007,3(6):e97. [5]YangTL,XiongDH,GuoY,eta1.Comprehensiveassociation analysesofIGF1,ESR2,andCYP17geneswithadultheightin Caucasians[J].EurJHumGenet,2008,16(11):1380—7. [6]张学军.复杂疾病的遗传学研究策略[J].安徽医科大学学 报,2007,42(3):237—40. [7]WeedonMN,LettreG,FreathyRM,eta1.Acommonvariantof HMGA2isassociatedwithadultandchildhoodheightinthegener- alpopulation[J].NatGenet,2007,39(10):1245—5O. [8]WeedonMN,FraylingTM.Reachingnewheights:insightsinto thegeneticsofhumanstature[J].TrendsGeuet,2008,24(12): 595—603. [9]MajavaM,HoornaertKP,BartholdiD,eta1.AreportontOnew patientswith. heterozygousmutationsintheCOL11A1geneanda reviewofgenotype—-phenotypecorrelationsintypeXIcollagenopa-- thies[J].AmJMedGenetA,2007,143(3):258—64. [1O]IJiY,LaeerdaDA,WarmanML,eta1.Afibrillarcollagen gene,Col1lal,isessentialforskeletalmorphogenesis[J].Cell, 1995,8O(3):423—30. AssociationbetweenpolymorphismsofCOLllA1 genepromoterandadultheightinChineseHanpopulation ZhouFusheng,SunLiangdan,GaoMin,etal (TheKeyLaboratoryofGeneResourceUtilizationforSevere GeneticDiseases,MinistryofEducationandAnhuiProvince,Hefei230032) AbstractObjectiveToanalyzethecorrelationbetweenpolymorphismsofCOL11A1genepromoterandaduh heightinChineseHanpopulation.MethodsWeexaminedgenome-wideassociationdatafrom1289Chineseindi— viduals.TagSNPsinCOL11A1genepromoter,rs6692914andrsl1164719wereassociatedwithadultheight(P= 6.0x10, andP=8.1x10,,respectively).Wevalidatedtheassociationintheadditional1073samples.Plink wasusedtocalculatethelinearregressionPvaluesandtheestimatedeffectsizeunderanadditivemode1. ? 334?安徽医科大学ActaUniversitatisMedicinalisAnhui2009Jun;44(3) FCGR2A基因多态性与汉族人系统性红斑狼疮易感性关联分析 沈颂科.,任为.,韩建文,张鑫,高敏, 崔勇.,孙良丹.,’,周伏圣.,郑厚峰,杨建强,杨森,张学军 摘要目的研究FCGR2A基因多态性与汉族人系统性红 斑狼疮(SLE)易感性的相关性.方法利用Illumina610一 Quad芯片在590例SLE患者和1135例正常对照中进行全基 因组关联分析,选取芯片上覆盖FCGR2A基因的单核苷酸多 态性(SNP)分型数据,用Plink1.03软件进行统计分析.结 果FCGR2A基因上分型成功的5个SNPs(rs1801274, rs4657039,rs6696854,rs10800309和rs511278)等位基因频率 在病例组和对照组之间的差异无统计学意义(P>0.05). 结论FCGR2A基因多态性可能与汉族人SLE易感性无关 联. 主题词红斑狼疮,系统性;多态性,单核苷酸 自由词FCGR2A,基因 中图分类号R593.241;R394.3;R342.43 文献标识码A文章编号1000—1492(2009)03—0334—04 系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus, SLE)是一种可累及全身多个器官和系统的自身免 疫性疾病,其具体病因和发病机制尚未明确,一般认 为遗传因素在SLE发病中发挥重要作用.该病 呈非孟德尔遗传模式,是一种多基因病.近年来 2009—04—01接收 基金项目:安徽医科大学国家重点实验室培育计划(编号:GJSYS. 0801) 作者单位:安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科,合肥230022 安徽医科大学皮肤病研究所,合肥230032 教育部重要遗传资源利用重点实验室(省部共建),合肥 230032 安徽医科大学皮肤病与性病学系,合肥230032 浙江湖州师范学院医学院,湖州313000 作者简介:沈颂科,男,硕士研究生; 张学军,男,博士,主任医师,教授,博士生导师,责任作者, E—mail:ayzxj@vip.sina.corn 全基因组关联(genomewideasscioation,GWA)研究 的方法广泛用于寻找复杂疾病易感基因.2008年, Harleyetal在欧洲人群中开展的SLE易感基因 GWA研究发现了一些SLE易感位点,其中FCGR2A 基因编码区的一个单核苷酸多态性(singlenucleo— tidepolymorphism,SNP)即rs1801274与SLE易感性 相关(P=6.78×10).为明确FCGR2A基因是否 与汉族人SLE易感性相关,本研究应用课题组SLE 易感基因GWA研究的初步结果(未发表),分析 FCGR2A基因多态性与汉族人SLE易感性的关系. 1材料与方法 1.1研究资料590例SLE来自全国多家医院皮 肤科及风湿科就诊患者.所有患者都由两名副主任 及以上级别专科医师确诊,诊断依据1997年美国风 湿病学会修订的SLE分类标准?J.1135例对照来 自全国各地医院体检中心进行体检的健康人或者在 皮肤科门诊就诊的无自身免疫性疾病和其他系统性 疾病病史的非SLE患者,且其一,二,三级亲属中均 无SLE患者.患者之间,对照之间及患者与对照之 间均无亲缘关系,且所有研究对象均为汉族人.一 般情况见表1. 表1研究资料一般情况 1.2资料与样本收集本研究采用统一设计的 SLE遗传流行病学调查表和正常对照调查表.由经 过专门培训的流行病学调查员对患者和正常对照进 ResultsRs6692914andrsl1164719wereassociatedwithadultheightinChin eseHanpopulation,andthePcom— binedvalueswere1.8×10-’and1.9×10-.respectivelv.Theestimatedeffectofr s6692914Aallelecouldincrease 0.54emontheaverageinallsamples.ConclusionThepolymorphismsofCOL 11A1genepromotermaybeassoci— atedwithadultheightinChineseHanpopulation. MeSHbodyheight,genetics;polymorphism,singlenueleotide;Hannationality Freewordsassociationanalysis;COL11A1gene,promoter