USP-467-溶剂残留

[467]有机挥发性杂质残留溶剂限度根据药典要求，药品中残留溶剂定义：在药物或赋形剂制造或使用过程中，或药物制剂生产过程中残存的有机挥发性物质。目前制药技术不能完全去除残留溶剂。药物或赋形剂合成中选择适当的溶剂可提高得率，或获得某些特性如晶型、纯度和溶解性。因此，合成中所用溶剂有时可能是危险因素。本章节不包括涉及用于组分的溶剂或溶剂化物。尽管如此，以上产品仍应标明所含溶剂含量并证明对人体安全。由于残留溶剂不用于治疗用途，因此应尽可能除去，以符合药物、赋形剂和产品规格要求、GMP或其他质量标准。药物制剂中所含溶剂不得高于安全性评价规定限度。众所周知，药物、赋形剂、药物制剂不应含能引起不可逆毒副作用（Ⅰ级，见表1）的残留溶剂，除非证明有很好的风险-效益比。应对引起次级严重毒副作用的残留溶剂（Ⅱ级，见表2）规定限度，以防止病人发生潜在的不良反应。理想状态下，应尽可能使用低毒性溶剂（Ⅲ级，见表3）。本章节所有溶剂列表见附录1。下述表格及限度并不代表全部。当医药工业发展需使用其他溶剂情况下，应将新溶剂添加到列表中。当药物、赋形剂、药物制剂生产和纯化过程中残留已知有机溶剂时，应依法检查溶剂限度。本限度检查仅检查用于制造和纯化加工所用的溶剂。虽然制造商可能选择测试药物，我们可采用累积法从制造工艺水平计算产品中残留溶剂。如残留溶剂计算结果等于或低于本章节规定限度，可不进行残留溶剂检查。如残留溶剂计算结果高于本章节规定限度，仍需检查残留溶剂限度以确定是否精加工降低了有关溶剂水平至可接受量。如残留溶剂为制造所用溶剂，必须检查药物制剂残留溶剂限度。附录2为有关残留溶剂的相关背景资料。根据安全评估残留溶剂分类国际化学安全机构用术语“可忍受日摄食量”（TDI）描述有毒化学物质残留限度。世界卫生组织和其他国家和国际卫生机构用术语“可接受日摄食量”（ADI）来描述残留限度。术语“允许日接触量”（PDE）定义为根据药效学残留溶剂可接受摄入量，避免与ADIs混淆。本章节所列残留溶剂按通用名和结构列于附录1。它们用于评价对人类卫生可能存在的危险等级，共分成3个等级，见下表：Ⅰ级残留溶剂：不得残留已知人体实验致癌物质；强烈疑似人体实验致癌物质；环境危害物质Ⅱ级残留溶剂：应在限度内动物实验非生殖毒性（遗传）；动物实验致癌物质或其它可能的非可逆致病因子；产生毒性如神经毒性或致畸性；其它疑似重大但可逆毒性Ⅲ级残留溶剂：低潜在毒性溶剂对人体存在低毒性溶剂；无人体摄入量规定（注：Ⅲ级残留溶剂PDEs上限为≥50mg/天）*有关PDEs上限≥50mg/天的Ⅲ级残留溶剂，见残留溶剂限度下Ⅲ级讨论章节建立残留溶剂限度的步骤有关建立残留溶剂允许日摄入量的步骤见附录3。确定Ⅱ级残留溶剂限度的标准确定Ⅱ级残留溶剂限度时可采用2个标准之一。标准1表2列出了残留溶剂浓度限度（ppm）。可通过下列等式1（采用每日给予10g药物）计算而得。式中PDE按mg/天计，剂量按g/天计，此限度适用于所有药物、赋形剂、药物制剂。因此，在不知道日剂量情况下可采用本标准。如式中所有药物、有效活性成分符合标准1标准规定，药物使用不受限制。不必计算日剂量低于10g的药物。日剂量大于10g的药物则采用标准2。标准2并不是药物制剂的每个赋形剂都得符合标准1标准限度。表2所列的药物PDE（mg/天）为已知最大日剂量，用公式（1）测定药物制剂中允许的残留溶剂浓度。此限度标准适用于残留溶剂降至当前最低的药物制剂类。制订限度标准应参考分析精度、药物产量和制造过程中各种不确定因素，具有可操作性，它直接反映了当代制造业水平。可通过叠加药物制剂各赋形剂中的残留量来判断是否符合表2规定。上述残留溶剂日总和必须低于PDE。以药物制剂中乙腈浓度为例，乙腈允许日剂量为4.1mg/天，即标准限度标准1为410ppm，如药物制剂最大日摄入量为5.0g，且药物制剂含2种赋形剂。该药物制剂组成和计算的残留乙腈最大浓度限度列于下表：组成按公式表示量（g）乙腈含量（ppm）日摄食量（mg）原料药0.38000.24赋形剂10.94000.36赋形剂23.88003.04药物制剂5.07283.64赋形剂1符合标准1限度规定，但原料药、赋形剂2和药物制剂不符合标准1规定。不过，药物制剂符合标准2（4.1mg/天）规定，因此符合本章可接受标准规定。再举一例乙腈为残留溶剂的例子。药物制剂最大日摄入量为5.0g，且药物制剂含2种赋形剂，该药物制剂组成和计算的残留乙腈最大浓度限度列于下表：组成按公式表示量（g）乙腈含量（ppm）日摄食量（mg）原料药0.38000.24赋形剂10.920001.80赋形剂23.88003.04药物制剂5.010165.08本例中，药物制剂既不符合标准1规定，又不符合标准2规定。制造商应 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 药物制剂以控制加工来降低乙腈残留水平。如乙腈残留不能降至规定限度，药物制剂不符合本项标准规定。残留溶剂限度乙撑氧[注意---乙撑氧检查见其他相关章节。]检查用标准溶液参数和制备见其他相关章节。除另有规定外，标准限度为10μg/g。Ⅰ级残留溶剂由于不可接受的毒性或环境污染问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ，Ⅰ级残留溶剂（表1）不应用于原料药、赋形剂和药物制剂的制造。但是，如使用了Ⅰ级残留溶剂，除另有规定外，应按表1严格控制残留浓度。因为对环境的严重危害，表1包括1，1，1-三氯乙烷溶剂，表中1500ppm限度是根据安全资料而得。当用Ⅰ级残留溶剂用于原料药、赋形剂或药物制剂的制造时，不得不提供残留溶剂的鉴别、控制和定量的方法学资料。另外可采用经验证的方法步骤。该方法步骤应符合USP中相关章节内容。表1Ⅰ级残留溶剂溶剂浓度限度（ppm）不良反应苯2致癌物四氯化碳4中毒和外周脑组织损害1，2-二氯乙烷5中毒1，1-二氯乙烷8中毒1，1，1-三氯乙烷1500环境危害Ⅱ级残留溶剂由于内在毒性，原料药、赋形剂和药物制剂应规定Ⅱ级残留溶剂（表2）限度。PDEs接近0.1mg/天左右，残留溶剂浓度为10ppm左右。所规定限度不得影响必要的检查分析精度。精密度应作为验证指标的一部分。如Ⅱ级残留溶剂超过标准1限度，应对残留溶剂进行鉴别和定量。应提供残留溶剂的鉴别、控制和定量的方法步骤，另外可采用经验证的方法步骤。该方法步骤应符合USP中相关章节内容。注意---以下Ⅱ级残留溶剂不易用本章节鉴别、控制和定量步骤所述顶空进样检测：甲酰胺、2-乙氧乙醇、2-甲氧乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮和环丁砜。上述残留溶剂应采用其它适当的、经验证的操作方法检查。该方法步骤应符合USP中相关章节内容。表2Ⅱ级残留溶剂溶剂PDE（mg/天）浓度限度（ppm）乙腈4.1410氯苯3.6360氯仿0.660环己烷38.838801，2-二氯乙烯18.718701，2-二甲氧乙烷1.0100N，N-二甲基乙酰胺10.91090N，N-二甲基甲酰胺8.88801，4-二氧六环3.83802-乙氧基乙醇1.6160乙二醇6.2620甲酰胺2.2220己烷2.9290甲醇30.030002-甲氧基乙醇0.550甲基丁基（甲）酮2-己酮0.550甲基环己烷11.81180二氯甲烷6.0600N-甲基吡咯烷酮5.3530硝酸甲烷0.550吡啶2.0200环丁砜1.6160四氢呋喃7.27201，2，3，4-四氢化萘1.0100甲苯8.9890三氯乙烯0.880二甲苯*21.72170*通常含有60%间-二甲苯，14%对-二甲苯，9%邻-二甲苯和17%乙苯Ⅲ级残留溶剂一般认为Ⅲ级残留溶剂（表3）对人体危害相比较Ⅰ级和Ⅱ级残留溶剂而言低毒、低风险。Ⅲ级残留溶剂不包括制药行业任何已知正常可接受的对人体造成危害的溶剂。不过，对许多Ⅲ级残留溶剂来讲，缺乏任何长期毒物或致癌方面的研究资料。只有部分急性或短期研究资料显示该类溶剂低毒，基因毒性研究为阴性。除另有规定外，Ⅲ级残留溶剂日摄入量不应超过50mg/天（相当于标准1项下5000ppm或0.5%）。如个别章节Ⅲ级残留溶剂超过50mg/天，此溶剂应做鉴别和定量。应提供残留溶剂的鉴别、控制和定量的方法步骤，另外可采用经验证的方法步骤。该方法步骤应符合USP中相关章节内容。表3Ⅲ级残留溶剂（GMP或其它原料药、赋形剂和药物制剂质量标准规定）醋酸庚烷丙酮乙酸异丁酯苯甲醚乙酸异丙酯正丁醇乙酸甲酯2-丁醇3-甲基-1-丁醇乙酸丁酯甲基乙基酮叔丁基甲基醚甲基异丁基酮异丙基苯2-甲基-1-丙醇二甲基亚砜戊烷乙醇1-戊醇乙酸乙酯1-丙醇乙醚2-丙醇甲酸乙酯乙酸丙酯甲酸其它残留溶剂表4所列残留溶剂与原料药、赋形剂或药物制剂制造有关。但缺乏足够建立PDE相关的毒物学资料。有关该类溶剂详细的描述见相关个章节。表4其它残留溶剂（缺乏足够的毒物学方面的资料）1，1-二乙氧基丙烷甲基异丙基酮1，1-二甲氧基甲烷甲基四氢呋喃2，2-二甲氧基丙烷溶剂己烷异辛烷三氯醋酸异丙醚三氟醋酸残留溶剂的鉴别、控制和定量注意---下述无有机物的水在色谱图中产生不明显的色谱干扰峰。Ⅰ级和Ⅱ级残留溶剂水溶性物质操作步骤A：Ⅰ级标准储备液---精密吸取1.0mlUSPⅠ级残留溶剂混合物试液，至100ml容量瓶中，加9ml二甲基亚砜，再加水稀释至刻度，混匀。精密吸取1.0ml至100ml量瓶中，加水稀释至刻度，混匀。再精密吸取1.0ml至10ml量瓶中，加水稀释至刻度，混匀即得。Ⅰ级标准溶液---精密吸取1.0mlⅠ级标准储备液，至适当体积的顶空瓶中，加5.0ml水，密塞，混匀。Ⅱ级标准储备液---精密吸取1.0mlUSPⅡ级残留溶剂混合物试液，至100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，混匀。Ⅱ级标准溶液---精密吸取1.0mlⅡ级标准储备液，至适当体积的顶空瓶中，加5.0ml水，密塞，混匀。供试品储备液---取约250mg供试品细粉，精密称定，至25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，混匀。供试品溶液---精密吸取5.0ml供试品储备液至适当体积的顶空瓶中，加1.0ml水，密塞，混匀。Ⅰ级系统适用性测试液---精密吸取1.0mlⅠ级标准储备液至适当体积的顶空瓶中，加5.0ml供试品储备液，密塞，摇匀。色谱条件（见“气相色谱法[621]）---用氢火焰离子检测器，0.32mm×30m熔融硅胶柱（包覆1.8μm固定相G43）或0.53mm×30m大孔柱（包覆3.0μm固定相G43），以氮气或氦气为载气，流速约35厘米/秒，分流比1：5。先保持柱温40℃20分钟，然后以10℃/分钟升温至240℃并保持20分钟，进样室和检测器温度分别为140℃和250℃。取Ⅰ级标准溶液、Ⅰ级系统适用性测试液和Ⅱ级标准溶液，分别进样，记录色谱图，Ⅰ级标准溶液中1，1，1-三氯乙烷的信噪比不低于5，Ⅰ级系统适用性测试液中各峰信噪比不低于3，Ⅱ级标准溶液中乙腈和二氯甲烷的分离度不低于1.0。测试方法：以表5所列顶空进样参数设置其中一种仪器参数，分别自顶空瓶中取Ⅰ级标准溶液、Ⅱ级标准溶液和供试品溶液，以顶空进样分别进样相同体积（约1.0ml），记录色谱图，计算主峰响应值。如供试品溶液中任何主峰响应值大于或等于Ⅰ级标准溶液或Ⅱ级标准溶液中相应的峰值，以操作步骤B鉴定该峰，否则即判定供试品符合标准规定。表5顶空操作参数设置123柱平衡温度（℃）8010580平衡时间（分钟）604545转化室温度（℃）85110105载气：氮气或氦气，压力适中加压时间（秒）303030进样体积（ml）111操作步骤B：Ⅰ级标准储备液、Ⅰ级标准溶液、Ⅱ级标准储备液、Ⅱ级标准溶液、供试品储备液、供试品溶液以及Ⅰ级系统适用性测试液的制备方法同操作步骤A。色谱条件（见“气相色谱法[621]）---用氢火焰离子检测器，0.32mm×30m熔融硅胶柱（包覆0.25μm固定相G16）或0.53mm×30m大孔柱（包覆0.25μm固定相G16），以氮气或氦气为载气，流速约35厘米/秒，分流比1：5。先保持柱温50℃20分钟，然后以6℃/分钟升温至165℃并保持20分钟，进样室和检测器温度分别为140℃和250℃。取Ⅰ级标准溶液、Ⅰ级系统适用性测试液和Ⅱ级标准溶液，分别进样，记录色谱图，Ⅰ级标准溶液中苯的信噪比不低于5，Ⅰ级系统适用性测试液中各峰信噪比不低于3，Ⅱ级标准溶液中乙腈和三氯甲烷的分离度不低于1.0。测试方法：以表5所列顶空进样参数设置其中一种仪器参数，分别自顶空瓶中取Ⅰ级标准溶液、Ⅱ级标准溶液和供试品溶液，以顶空进样分别进样相同体积（约1.0ml），记录色谱图，计算主峰响应值。如供试品溶液中涉及操作步骤A的主峰响应值大于或等于Ⅰ级标准溶液或Ⅱ级标准溶液中相应的峰值，再以操作步骤C鉴定该峰，否则即判定供试品符合标准规定。操作步骤C：Ⅰ级标准溶液、Ⅱ级标准溶液、供试品储备液、供试品溶液以及Ⅰ级系统适用性测试液的制备方法同操作步骤A。标准溶液---精密吸取适量体积的操作步骤A和B需鉴定的相应组分USP对照品溶液，至适当体积的量瓶中，必要时用水定量稀释至表1或表2浓度限度值的1/100。精密吸取5.0ml该液至适当体积的顶空瓶中，加1.0ml水，密塞，摇匀。色谱条件（见“气相色谱法[621]）（注意：如操作步骤A色谱测试结果低于操作步骤B中相应值，可采用操作步骤B中色谱条件）---用氢火焰离子检测器，0.32mm×30m熔融硅胶柱（包覆1.8μm固定相G43）或0.53mm×30m大孔柱（包覆3.0μm固定相G43），以氮气或氦气为载气，流速约35厘米/秒，分流比1：5。先保持柱温40℃20分钟，然后以10℃/分钟升温至240℃并保持20分钟，进样室和检测器温度分别为140℃和250℃。取Ⅰ级标准溶液、Ⅰ级系统适用性测试液和Ⅱ级标准溶液，分别进样，记录色谱图，Ⅰ级标准溶液中1，1，1-三氯乙烷的信噪比不低于5，Ⅰ级系统适用性测试液中各峰信噪比不低于3，Ⅱ级标准溶液中乙腈和二氯甲烷的分离度不低于1.0。测试方法：以表5所列顶空进样参数设置其中一种仪器参数，分别自顶空瓶中取标准溶液和供试品溶液，以顶空进样分别进样相同体积（约1.0ml），记录色谱图主峰响应值，以下列公式计算供试品中各残留溶剂浓度（ppm）：4（C/W）（rU/rS）式中C为标准溶液中USP对照品的浓度，ppm；W为制备供试品储备液的供试品重量，g；rU/rS分别为供试液和标准液中相应各残留溶剂的峰响应值；水不溶性物质操作步骤A：Ⅰ级标准储备液、Ⅰ级标准溶液、Ⅰ级系统适用性测试液、Ⅱ级标准储备液、Ⅱ级标准溶液的制备以及色谱条件同“水溶性物质”操作步骤A的方法。供试品储备液---取约250mg供试品细粉，精密称定，至25ml量瓶中，加二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀。供试品溶液1---精密吸取5.0ml供试品储备液至适当体积的顶空瓶中，加1.0ml二甲基甲酰胺，密塞，混匀。供试品溶液2---取约250mg供试品细粉，精密称定，至25ml量瓶中，加1,3-二甲基-2-咪唑啉酮溶解并稀释至刻度，摇匀。测试方法:以表5所列顶空进样参数设置其中一种仪器参数，分别自顶空瓶中取Ⅰ级标准溶液、Ⅱ级标准溶液、供试品1溶液和供试品2溶液，以顶空进样分别进样相同体积（约1.0ml），记录色谱图，计算主峰响应值。如供试品溶液1主峰响应值大于或等于Ⅰ级标准溶液或Ⅱ级标准溶液中相应的峰值，再以操作步骤B鉴定该峰，否则即判定供试品符合标准规定。如供试品溶液2二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺峰响应值大于或等于Ⅱ级标准溶液中相应的峰值，再以操作步骤B鉴定该峰，否则即判定供试品符合标准规定。操作步骤B：Ⅰ级标准储备液、Ⅰ级标准溶液、Ⅰ级系统适用性测试液、Ⅱ级标准储备液、Ⅱ级标准溶液的制备同“水溶性物质”操作步骤A的方法。供试品储备液、供试品溶液1和供试品溶液2的制备同操作步骤A的方法。色谱条件---同“水溶性物质”操作步骤B的方法。测试方法：以表5所列顶空进样参数设置其中一种仪器参数，分别自顶空瓶中取Ⅰ级标准溶液、Ⅱ级标准溶液、供试品1溶液和/或供试品2溶液，以顶空进样分别进样相同体积（约1.0ml），记录色谱图，计算主峰响应值。如供试品溶液1涉及操作步骤A的主峰响应值大于或等于Ⅰ级标准溶液或Ⅱ级标准溶液中相应的峰值，再以操作步骤C鉴定该峰，否则即判定供试品符合标准规定。如供试品溶液2二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺峰响应值大于或等于Ⅱ级标准溶液中相应的峰值，再以操作步骤C鉴定该峰，否则即判定供试品符合标准规定。操作步骤C：Ⅰ级标准溶液、Ⅰ级系统适用性测试液、Ⅱ级标准溶液的制备同“水溶性物质”操作步骤A的方法。供试品储备液、供试品溶液1和供试品溶液2的制备同操作步骤A的方法。标准溶液的制备和色谱条件同“水溶性物质”操作步骤C的方法。测试方法：以表5所列顶空进样参数设置其中一种仪器参数，分别自顶空瓶中取标准溶液、供试品溶液1和/或供试品溶液2，以顶空进样分别进样相同体积（约1.0ml），记录色谱图主峰响应值，以下列公式计算供试品中各残留溶剂浓度（ppm）：4（C/W）（rU/rS）式中C为标准溶液中USP对照品的浓度，ppm；W为制备供试品储备液的供试品重量，g；rU/rS分别为供试液1或供试液2和标准液中相应各残留溶剂的峰响应值；Ⅲ级残留溶剂如供试品中只有Ⅲ级残留溶剂，残留溶剂的检查见“干燥失重”[731]。如干燥失重大于0.5%，必须附供试品水份测定结果（见水份测定法[921]）。除另有规定外，以方法Ⅰa测定水份。如有个别章节Ⅲ级残留溶剂限度大于50mg/天（标准1对应值为5000ppm或0.5%），则残留溶剂必须鉴别和定量，尽可能采用前述方法步骤，另外可采用经验证的方法步骤。该方法步骤应符合USP中相关章节内容。有关残留溶剂限度检查的 流程 快递问题件怎么处理流程河南自建厂房流程下载关于规范招聘需求审批流程制作流程表下载邮件下载流程设计 图见图1（略）。其它分析方法个别品种项下采用了以下操作方法，包括一些必要的改动。方法Ⅰ可采用下述带程序控温、大孔壁涂开管柱和氢火焰离子化检测器的气相色谱仪。标准溶液---用无有机物的水或各品种项下规定的溶剂制备标准溶液使成每毫升中含12.0μg的二氯甲烷、7.6μg的1，4-二氧杂环乙烷、1.6μg的三氯乙烷和1.2μg的氯仿的溶液[注意：每天新鲜制备。]供试品溶液---取供试品适量，精密称定，加无有机物的水或各品种项下规定的溶剂溶解使成每毫升约含20mg供试品的溶液。色谱条件（见“气相色谱法[621]）（注意：如操作步骤A色谱测试结果低于操作步骤B中相应值，可采用操作步骤B中色谱条件）---用氢火焰离子检测器，0.53mm×30m熔融硅胶分析柱（包覆5μm化学键合G27固定相）和0.53mm×5m经苯基甲基硅氧烷灭活的硅胶保护柱，以氦气为载气，流速约35厘米/秒（注意：如采用其他气体，建议用氮气）。进样室和检测器温度分别为70℃和260℃。柱温程序控温如下：先保持柱温35℃5分钟，然后以8℃/分钟升温至175℃，再以35℃/分钟升温至260℃并保持至少16分钟。取标准溶液，进样，记录色谱图峰响应值，步骤如下：色谱系统应能使标准液中所有组份全部分开，任何两个组份的分离度R不低于1.0，重复进样各峰响应值的标准相对偏差不得过15%。测试方法---取标准液和供试液，分别进样相同体积（约1μl），记录色谱图，计算峰响应值。根据供试液色谱图中各峰的保留时间鉴别不同残留溶剂。不同残留溶剂的色谱特性可从下表中所列的有机挥发性杂质而得，或从质谱测试等不同方法中其他挥发性杂质洗脱产生不同的保留时间获得，或从使用其他经验证含不同固定相的色谱柱获得。除另有规定外，样品中残留的有机挥发性杂质不得超过下表中规定限度：有机挥发性杂质限度（μg/g）氯仿601，4-二氧杂环己烷380二氯甲烷600三氯乙烷80方法Ⅳ标准溶液---同方法Ⅰ中标准溶液的制备方法。吸取5ml标准溶液，至带隔膜和旋塞的进样瓶（预先加1g无水硫酸钠）中，密封，在80℃加热60分钟。供试品溶液---取100mg供试品，精密称定，加5.0ml水或各品种项下规定的溶剂溶解，再加1g无水硫酸钠，用隔膜和旋塞密封，在80℃加热60分钟，或按各品种项下规定方法处理。色谱条件和方法[注意：允许使用顶空进样（能自动转移一定量顶空样）的仪器，当然不一定使用保护柱]---除以加热的气密注射器注射1ml顶空样外，其他操作步骤同方法Ⅴ。方法Ⅴ标准溶液和供试品溶液---同方法Ⅰ中标准溶液和供试品溶液的制备方法。色谱条件（见“气相色谱法[621]）---用氢火焰离子检测器，0.53mm×30m熔融硅胶分析柱（包覆3.0μmG43固定相）和0.53mm×5m经苯基甲基硅氧烷灭活的硅胶保护柱，以氦气为载气，流速约35厘米/秒。进样室和检测器温度分别为140℃和260℃。柱温程序控温如下：先保持柱温40℃20分钟，然后迅速升温至240℃并保持20分钟。取标准溶液，进样，记录色谱图峰响应值，步骤如下：色谱系统应能使标准液中所有组份全部分开，任何两个组份的分离度R不低于3，重复进样各峰响应值的标准相对偏差不得过15%。测试方法---同方法Ⅰ，进样体积约1μl。方法Ⅵ标准溶液和供试品溶液---同方法Ⅰ中标准溶液和供试品溶液的制备方法。色谱条件（见“气相色谱法[621]）---用氢火焰离子检测器，色谱柱和柱温见下表6不同品种项下参数要求，载气、线性流速、检测器和进样室温度应与下表中柱尺寸和柱温相匹配。取标准溶液，进样，记录色谱图峰响应值，步骤如下：色谱系统应能使标准液中所有组份全部分开，任何两个组份的分离度R不低于1.0，重复进样各峰响应值的标准相对偏差不得过15%。测试方法---同方法Ⅰ，进样体积约1μl。表6方法Ⅵ色谱条件色谱条件USP柱型号柱尺寸柱温（℃）AS33mm×2m190BS23mm×2.1m160CG160.53mm×30m40DG393mm×2m65EG163mm×2m70FS42mm×2.5m120℃35分钟，梯度120-200（2℃/分钟），保持20分钟HG142mm×2.5m45℃3分钟，梯度45-120（8℃/分钟），保持15分钟IG270.53mm×30m35℃5分钟，梯度35-175（8℃/分钟），175-260（35℃/分钟），保持16分钟JG160.33mm×30m50℃20分钟，梯度50-165（6℃/分钟），保持20分钟术语表遗传性致癌物质：指通过影响基因或染色体产生癌变的致癌物质。(毒素)最低观测效应级（LOEL）：在一组人体或动物实验观察或研究中药物产生生物学影响的最低剂量。修饰因子：毒物学者用于生物学鉴定以取得人体安全数据的专业评判因子。神经毒性：药物对神经系统产生副作用的强度。(毒素)非观测效应级（NOEL）：在一组人体或动物实验观察或研究中药物不产生任何严重生物学影响的最大剂量。允许日摄入量（PDE）：可接受的药物制剂残留溶剂最大日摄入量。可逆毒性：药物对人体产生伤害，当停用药物后不良作用消失。强烈疑似人体致癌物：药物虽无致癌作用的流行病学根据，但在啮齿动物研究中有明显的基因毒性和致癌作用资料显示致癌毒性。致畸性：妊娠期间服用药物导致胎儿成型过程中产生畸形。附录1本章节所述残留溶剂表溶剂别名化学结构式级别醋酸乙酸CH3COOHⅢ级丙酮2-丙酮，丙醛-2-酮CH3COCH3Ⅲ级乙腈CH3CNⅡ级苯甲醚甲氧基苯Ⅲ级苯安息油Ⅰ级1-丁醇正丁醇,丁基-1-醇CH3(CH2)3OHⅢ级2-丁醇2-丁基醇,丁基-2-醇CH3CH2CH(OH)CH3Ⅲ级醋酸丁酯醋酸丁基醚CH3COO(CH2)3CH3Ⅲ级叔丁基甲基醚2-甲氧基-2-甲基丙烷(CH3)3COCH3Ⅲ级四氯化碳四氯甲烷CCl4Ⅰ级氯苯Ⅱ级氯仿三氯甲烷CHCl3Ⅱ级枯烯异丙基苯,(1-甲基乙基)苯Ⅲ级环己烷Ⅱ级1,2-二氯乙烷均二氯乙烷CH2ClCH2ClⅠ级1,1-二氯乙烷1,1-二氯乙烯H2C=CCl2Ⅰ级1,2-二氯乙烷1,2-二氯乙烯ClHC=CHClⅡ级1,2-二甲氧基乙烷二甲基溶纤剂H3COCH2CH2OCH3Ⅱ级N,N-二甲基乙酰胺DMACH3CON(CH3)2Ⅱ级N,N-二甲基甲酰胺DMFHCON(CH3)2Ⅱ级二甲亚砜DMSO(CH3)2SOⅢ级1,4-二氧杂环己烷Ⅱ级乙醇CH3CH2OHⅢ级2-乙氧基乙醇溶纤剂CH3CH2OCH2CH2OHⅡ级醋酸乙酯CH3COOCH2CH3Ⅲ级乙二醇1,2-二羟基乙烷HOCH2CH2OHⅡ级乙醚二乙基醚CH3CH2OCH2CH3Ⅲ级甲酸乙酯HCOOCH2CH3Ⅲ级甲酰胺HCONH2Ⅱ级甲酸HCOOHⅢ级庚烷正庚烷CH3(CH2)5CH3Ⅲ级己烷正己烷CH3(CH2)4CH3Ⅱ级醋酸异丁酯CH3COOCH2CH(CH3)2Ⅲ级醋酸异丙酯CH3COOCH(CH3)2Ⅲ级甲醇CH3OHⅡ级2-甲氧基乙醇甲基溶纤剂CH3OCH2CH2OHⅡ级醋酸甲酯CH3COOCH3Ⅲ级3-甲基-1-丁醇异戊基醇(CH3)2CHCH2CH2OHⅢ级甲基丁基(甲)酮2-己酮CH3(CH2)3COCH3Ⅱ级甲基环己烷Ⅱ级二氯甲烷CH2Cl2Ⅱ级甲基乙基(甲)酮2-丁酮CH3CH2COCH3Ⅲ级甲基异丁基(甲)酮MIBKCH3COCH2CH(CH3)2Ⅲ级2-甲基-1-丙醇异丁基醇(CH3)2CHCH2OHⅢ级N-甲基吡咯烷酮1-甲基-2-吡咯烷酮Ⅱ级硝基甲烷CH3NO2Ⅱ级戊烷正戊烷CH3(CH2)3CH3Ⅲ级1-戊醇CH3CH2CH2OHⅢ级2-戊醇(CH3)2CHOHⅢ级醋酸丙酯CH3COOCH2CH2CH3Ⅲ级吡啶Ⅱ级环丁砜四氢噻吩1,1-二氧化物Ⅱ级四氢呋喃环氧戊烷Ⅱ级1,2,3,4-四氢化萘Ⅱ级甲苯Ⅱ级1,1,1-三氯乙烷甲基氯仿CH3CCl3Ⅰ级三氯乙烯1,1,2-三氯乙烯HClC=CCl2Ⅱ级二甲苯*Ⅱ级*通常含有60%间-二甲苯，14%对-二甲苯，9%邻-二甲苯和17%乙苯附录2补充资料附录2.1有机挥发性杂质环境评价环境卫生标准(EHC)和综合风险信息系统（IRIS）中将药物生产中最常用的几种残留溶剂列入有毒化学物质,国际化学物质安全组织（IPCS）、美国环境保护机构（EPA）、美国食品药品管理局（FDA）等组织的目标包括可接受摄入量的检测。最终目标是维护良好环境，保护人体免受长期环境危害造成任何可能的有害作用。评价程序包括基于长期研究的最大安全摄入量。当没有任何长期研究资料可供参考时，可比对数理统计后的短期研究资料，如采用最大安全因子。如此短期研究结果比较接近长期研究结果或实际环境测评结果（如空气、食品、饮用水和其他参数）。附录2.2药物残留溶剂本章节所述摄入量是参考了EHC和IRIS有关方法学和毒物资料而得。不过，以下有关药物合成和药物制剂生产用残留溶剂的特别论述应在建立摄入标准时一并考虑。1.病人（非一般人群）用药物治疗疾病或用于疾病预防。2.药物制剂接触量用于评价病人寿命期限是不必要的，但较适于评价降低人类卫生风险。3.药物制剂中残留溶剂是不可避免的，有时是药物制剂的组成之一。4.除特殊情况外残留溶剂不得超过标准限度。5.用于评价残留溶剂可接受量的毒物学研究资料应经权威机构颁布，如经济合作和发展组织（OECD），EPA以及FDA红皮 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 。附录3建立摄入限度的步骤Gaylor-Kodell风险评估法（Gaylor,D.W.和Kodell,R.L.关于毒性物质低剂量评估线性插补运算法则。环境病理学和毒物学杂志，4：305，1980）适用于Ⅰ级致癌溶剂。仅在有可靠的致癌数据情况下采用数理模型外推法建立摄入限度标准。可采用(毒素)非观测效应级（NOEL）的最大安全因子（如10，000～100，000）建立Ⅰ级残留溶剂摄入限度标准。可通过艺术级的分析技术完成这些残留溶剂的检测和量化。根据建立药物中残留溶剂摄入限度的步骤[PF15（6）（1989年11月至12月）第5748页]和IPCS认可的化学物质对人体健康风险评估方法（环境卫生标准170，WHO，1994），本章节采用PDE计算值建立有关Ⅱ级残留溶剂可接受摄入限度。这些方法与美国EPA（IRIS）和美国FDA（红皮书）以及其他方法相似。有关PDE值来源的方法在此省略。需 说明 关于失联党员情况说明岗位说明总经理岗位说明书会计岗位说明书行政主管岗位说明书 的是，不一定需要用表2中PDE值来进行计算。PDE值来自大多数相关动物实验中(毒素)非观测效应级（NOEL）或(毒素)最低观测效应级（LOEL）。PDE一般来自NOEL，如没有NOEL资料，可采用LOEL资料。在此关于人体研究的修饰因子与环境卫生标准中使用的“不确定因子”（环境卫生标准170，WHO，Geneva，1994）、药典论述提及的“修正因子”或“安全因子”是同一概念。常假设100%系统摄入量来计算，不管其他如何变化。修饰因子（F1）如下：F1是用于不同种群数理统计推断的因子；狗→人的F1=2；家兔→人的F1=2.5；猴子→人的F1=3；豚鼠→人的F1=5；其他动物→人的F1=10；小鼠→人的F1=12；F1参考了不同种群和人相应的比表面积与体重之比。表面积（S）计算如下：S=kM0.67(2)式中M为体重，常数k为10，有关体重的具体参数见表A3-1。F2为用于统计个体差异的因子。所有有机溶剂F2因子为10，本章节F2因子为10。F3为短期摄入毒物学研究可变因子。持续至少半数生命周期（啮齿动物或家兔为1年，猫、狗、猴子为7年）的F3=1；整个器官形成期重复研究的F3=1；啮齿动物研究期6个月或非啮齿动物研究期3.5年的F3=2；啮齿动物研究期3个月或非啮齿动物研究期2年的F3=5；超短期研究的F3=10。在上述所有阶段的研究中，经常采用更高的研究期F3因子（如F3为2的9个月啮齿动物研究）F4为可能产生严重毒性（如非基因毒性致癌性、神经毒性或致畸性等）的因子。在重复研究中，常使用以下参数：与母体毒性相关的胎儿毒性的F4为1；与母体毒性不相关的胎儿毒性的F4为5；与母体毒性相关的致畸毒性的F4为5；与母体毒性不相关的致畸毒性的F4为10。F5为无NOEL资料情况下采用的可变因子。当只有LOEL资料时，根据毒物毒性程度F5最高为10。在此不论男女性别成人体重假设为50kg。该相对较低的体重参数较之60kg或70kg的男女标准体重提供更加安全的保证。考虑到一些成年患者体重低于50kg，对此类患者采用内定的安全因子监测PDE。如用于儿科的药物分子中含溶剂，较宜采用更低的体重参数。试举一例有关此方面的应用，乙腈在小鼠中的毒性研究（药典摘要，Vol.9,No.1,附录，1997年4月第S24页），NOEL为50.7mg/kg.天，PDE计算如下：本例中，小鼠→人的推断因子F1=12；不同人群间的F2=10；13周研究周期的F3=5；无严重毒性的F4=1；有NOEL资料的F5=1；表A3-1用于计算的常数值豚鼠体重425g怀孕豚鼠体重330g小鼠体重28g怀孕小鼠体重30g几内亚猪体重500g恒河猴体重2.5kg家兔体重（不管怀孕与否）4kgBeagle狗体重11.5kg豚鼠呼吸量290L/天小鼠呼吸量43L/天家兔呼吸量1440L/天几内亚猪呼吸量430L/天人类呼吸量28，800L/天狗呼吸量9000L/天猴呼吸量1150L/天小鼠水消耗量5ml/天豚鼠水消耗量30ml/天豚鼠食物消耗量30g/天理想气体公式：PV=nRT用于将呼吸研究中ppm浓度单位转换成mg/L或mg/m3。试举豚鼠四氯化碳（分子量153.84）呼吸毒性研究一例（见药典vol.9,No.1,附录，1997年4月第S9页）nP300×10-6atm×153840mgmol-146.15mg--=----=-------------------------------=------------=1.89mg/LVRT0.082LatmK-1mol-1×298K24.45L等式1000L=1m3用于转换至mg/m3