探讨药物临床试验中样本含量及相关—药审中心-杨进波

药政管理 探讨药物临床试验中样本含量及相关问题 D iscussion on the sam ple size in clin ica l tr ia l and its rela ted problem s 杨进波 (国家食品药品监督管理局 药品审评中心 ,北京 　100038) YANG J in - bo ( Cen ter for D rug Eva lua tion, S ta te Food and D rug A dm in istra tion, B eijing 100038, China) 收稿日期 : 2006 - 08 - 05 修回日期 : 2006 - 11 - 20 作者简介 :杨进波 ( 1970 - ) ,男 ,副主任药师 ,主 要从事药品技术审评工作 通讯作者 :杨进波 Tel: (010) 68585566 - 456 E - mail: yangjb@ cde. org. cn 摘要 : 　本文从有效性评价角度介绍了药物临床试验样本含量的确定 ,并讨 论与其相关的一些问题。 关键词 :样本含量 ;有效性 中图分类号 : R954　　　文献标识码 : C 文章编号 : 1001 - 6821 (2007) 01 - 0068 - 02 样本含量 ( samp le size)是指在临床试验中需要多少数量的受试 对象。本文从有效性评价角度 ,介绍了药物临床试验样本含量的确 定 ,并讨论与其相关的一些问题。 1　有关样本含量的统计学原理 1. 1　相关值 选择适当的样本含量与试验目的有关 ,也与在试验和分析结束 时、作出不正确决定的风险有关 [ 1 ]。在简单的疗效比较试验中 ,为了 计算出满足试验目的的样本含量 ,需考虑如下问题 [ 1, 2 ]。 必须事先指定 α水平 　确定做统计推断时允许犯 Ⅰ类错误 (“弃真 ”的错误 )的概率为α,即当比较双方总体参数值的差别没有 达到界值δ(认为是显著性差别 ) ;但根据抽样观测结果 ,错误地得出 2者有差别结论的可能性 ,α确定的越小 ,所需样本含量越大。 必须事先指定β水平 　提出所期望的检验功效 (power) ,用 1 - β 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 示。β为允许犯 Ⅱ类错误 ( "取伪 "的错误 )的概率 ,其定义 :如果 指定的差别确实存在时 , 1个统计检验的结果表示出不存在显著性差 异的概率。这样 power的定义为 :如果指定的差别确实存在时 , 1个 统计检验表示出存在显著性的能力 ,也称把握度。即当对比双方总 体参数值间差值确实达到δ以上时 ,根据抽样观测结果 ,在规定的α 水准上 ,能正确地作出有差别的推断结论的可能性。 必须给出总体标准差σ或总体率π的估计值 　它们分别反映计 量数据和计数数据的变异程度。如果得不到对所检验数据的变异程 度信息时 ,也应做 1个估计。一般是根据前人经验或文献报道进行 估算 ;如果没有 ,可通过预试验取得小样本的标准差 S或样本率 P , 分别作为σ和π的估计值。 必须事先确定需要 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 的差别δ(即界值 ) 　所比较的 2总体参 数值相差多大以上 ,才有专业意义。δ是根据试验目的人为规定的 ; 但必须有一定专业依据。习惯上把δ称为分辨力或区分度。δ值越 小 ,表示对 2个总体参数差别的区分度越强 ,因而所需样本含量也越 大。 1. 2　样本量计算 在 1个比较试验中 ,如指定了以上 4个参数 ,即可根据相关公式 86 中 国 临 床 药 理 学 杂 志 第 23卷 　第 1期 　2007年 1月 (总第 105期 ) 计算样本含量。本文以等效性试验 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 的样本含量 计算公式为例。 　　对计数资料 (率 ) ,其等效性试验设计的例数估算 公式见式 1。 N = 2 (Uα +Uβ /2) 2 ×P (1 - P) /δ2 　　　 (1) 对计量资料 (均数 ) ,其等效性试验设计的例数 估算公式见式 2。 N = 2 (Uα +Uβ /2) 2 ×(S /δ) 2 　　　　　　 (2) 其中 : N 为样本含量 , Uα、Uβ 分别为对应于α和β的 U值 ,可由 t界值表、自由度为 ∞一行查出 ; P是平均 有效率 ; S是估计的共同标准差 ;δ是等效界值。 2　应用举例 就计数资料和计量资料各举 1例 (内部资料 )。 例 1　需要对 1个新抗生素产品和 1个标准产品 进行比较 ,比较它们治疗尿路感染 1周后的治愈率 , 治愈的细菌学证据是在尿中不再存在感染的微生物。 计算每组需多少例 ? 用等效性试验设计 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 ,δ设定为 0. 08,根据以 往的经验 ,阳性对照药的治愈率估算为 65% ,取α = 0. 05,β = 0. 2,查 t界值表可知 , U0. 05 = 1. 645, U0. 2 /2 = 1. 282。 由式 1得 　N = 2 ×(1. 645 + 1. 282) 2 ×0. 65 (1 - 0. 65) /0. 082 = 609 (例 ) 若不考虑安全性评价因素 ,本试验新药组至少需 609例进行试验。 例 2　研究降低高血脂患者胆固醇药物的临床疗 效 ,以标准阳性药作对照 ;事前规定 ,试验组与对照组 相比 ,正负差值不超过 0. 3 mmol·L - 1 ,才有推广应用 价值。 由有关文献中查到 ,高血脂患者胆固醇值的标准 差为 1. 4 mmol·L - 1 ,仍按常规要求 ,犯 Ⅰ类错误的概 率不超过 5% ,犯 Ⅱ类错误的概率不超过 20% ,且 2组 例数相等 ,则每组各需观察多少例 ? 由式 2得 　N = 2 ×(1. 645 + 1. 282) 2 ×(1. 4 /0. 3) 2 = 373 (例 ) 若不考虑安全性评价因素 ,本试验各组至少需 373例进行试验。 3　相关问题讨论 3. 1　关于检验功效 (power) Power越大 ,所需样本含量越大。在试验开始前 估计 power不是件易事 ,需要精心考虑来估计 ; power 不宜低于 0. 75,否则可能出现非真实的阴性推断结 论 ;临床试验更多的把 power定为 80% ,表明有 80% 的把握 ,检验出在事实上 2种处理方法确实存在 1个 ≥δ的差别。 与 power相对应 ,犯 1个β (Ⅱ类 )错误的结果如 果其有实际显著意义的真实差别 ,被错误地放过后 , 代价相当大。因此 ,应把β设定得很小。 临床试验的代价即有经济效益影响 ,也有社会效 益影响。如有 1种目前难以治愈的、带来严重危害度 的疾病的有效处理方法 ,因错误地下了“与已有的处 理没有差异 ”或甚至“与不处理没有差异 ”的结论 ,因 此被放弃了。代价将是整个社会得不到这样 1个有 效处理方法 ,损害的不仅仅是制药公司的利益 ,而且 还损害了患者群体乃至整个社会的利益。 3. 2　检测差别δ的确定 检测差别δ虽然是临床概念 ;但却是建立在统计 学理论之上。评价疗效的临界值δ,应该由临床专家 和统计学家共同来确定 ,应从专业角度反复论证并结 合成本效益 ,估计出可允许的差值。目前 ,已有一些 公认的δ值可参考 ,例如血压可取 δ为 0. 67 kPa ( 5 mmHg) ,胆固醇δ取为 0. 52 mmol·L - 1 ;当δ难以确 定时 ,可酌取 1 /5 ～1 /2 个标准差或参比组均数的 1 /10～1 /5。 目前 ,绝大多数疾病的疗效指标尚无统一的 δ 值 ,δ的不明确 ,不仅造成不同临床试验病例数要求不 一致的情况 ,也导致了药物临床试验评价中标准不 明 ,审评结论存在很大可变性的问题。由于各类疾病 疗效指标复杂和不一致 ,且不可能在统一的法规中、 明确δ的大小。所以 ,目前我国临床试验的有效性评 价 ,还存在很多政策上、临床上和统计学技术上有待 商榷的问题。为此 ,作者建议针对适应症 ,制订相应 的指导原则 ,尽可能推荐一套较完全确定的疗效评价 指标 ,确定检测差别δ的方法。 3. 3　从安全性评价确定临床试验样本量 与有效性评价不同 ,安全性评价更关注药物不良 反应发生率 ,并非常重视不良反应的个体化情况 (如 严重程度 )。 参考文献 : [ 1 ]Center for D rug Evaluation, Food and D rug Adm inistration. Guideline for the format and content of the clinical and statistical　sections of an app lication[ J /OL ]. http: / /www. fda. gov/cder/guidance / statnda. pdf, 1988 - 06 - 05. [ 2 ] 国家食品药品监督管理局. 药物研究技术指导原则 ( 2005 年 ) [M ]. 北京 :中国医药科技出版社 , 2006: 161 - 173. 96 Chin J Clin Pharmacol Vol. 23 No. 1 Jan. 2007 ( Serial No. 105)