GMP对注射用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证

GMP对注射用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证A2天津邦盛净化设备有限公司多效蒸馏水机纯蒸汽发生器纯化水制备系统储存和配制用罐类容器洁净管道工程3工艺用水的种类和选用4中国药典水的种类中国2010饮用水：符合生活饮用水 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 国家纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。现实生产中还有介于其中的其他种类，但基本上以药典水为界限附加其他指标定义5中国制药工艺用水选择用途最低水质要求1制备纯化水2口服剂瓶子初洗3设备、容器的初洗4中药材、中药饮片的清洗、浸泡和提取饮用水1制备注射用水（纯蒸汽）的水源2非无菌药品直接接触药品的设备器具和包装材料最后一次洗涤用水3注射剂、无菌药品瓶子的初洗4非无菌药品的配料5非无菌原料药精制纯化水1无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗2注射剂、无菌冲洗剂配料3无菌原料药精制4无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后清洗用水注射用水1无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业区的湿热无菌处理2培养基的湿热灭菌纯蒸汽资料来源：2010版《验证指南》6GMP对工艺用水的分类PotableWater饮用水PurifiedWater纯化水WFI注射用水7欧盟EMEA用水指导EuropeanMedicinesEvaluationAgency欧洲药品评估机构，现称欧洲药品局(EuropeanMedicinesAgency，EMA）关于用水的指导www.emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/015801en.pdf8纯化水水质标准项目中国药典欧洲药典USP31来源本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得为符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其它适宜方法制得。由符合美国环保署、欧共体、日本法定要求或WHO饮用水指南的饮用水经适宜方法制得。性状无色澄清液体，无臭，无味无色澄清液体，无臭，无味/酸碱度符合规定//氨≤0.3μg/ml//氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物符合规定//硝酸盐≤0.06μg/ml≤0.2μg/ml/重金属≤0.3μg/ml≤0.1μg/ml/铝盐/用于生产渗析液时方控制此项/易氧化物符合规定符合规定/总有机碳（TOC）/≤0.5mg/L(≤500ppb碳)≤0.5mg/L(≤500ppb碳)电导率/符合规定符合规定(1.1us/cm@20℃1.3us/cm@25℃)细菌内毒菌/≤0.25EU/ml（不是都要求）/无菌检查//只有灭菌纯化水才需要无菌检查，贮罐中的水只有微生物限度检查微生物纠偏限度≤100CFU/ml≤100CFU/ml≤100CFU/ml9注射用水水质标准项目中国药典欧洲药典USP31来源本品为纯化水经蒸馏所得的水为符合法定标准的饮用水或纯水经适当方法蒸馏而得以符合美国环保署、欧共体、日本法定要求或WHO饮用水指南的饮用水为原水，经蒸馏或与蒸馏去除化学物质及微生物水平相当或更优的纯化工艺制得性状无色澄清液体，无臭，无味无色澄清液体，无臭，无味/pH5.0-7.0//氨≤0.2μg/ml//氯化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸盐、二氧化碳、不挥发物符合规定//硝酸盐≤0.06μg/ml≤0.2μg/ml/重金属≤0.3μg/ml≤0.1μg/ml/铝盐/用于生产渗析液时方控制此项/易氧化物符合规定//总有机碳(TOC)/≤0.5mg/L(≤500ppb碳)≤0.5mg/L(≤500ppb碳)电导率/符合规定符合规定(1.1us/cm@20℃1.3us/cm@25℃)细菌内毒菌0.25EU/ml0.25EU/ml0.25EU/ml微生物纠偏限度(actionlimit)≤10CFU/100ml≤10CFU/100ml≤10CFU/100ml10ISPE用水选择决策树总结位于ISPE指南第4卷Water&SteamSystems药品生产无菌生产--注射用水，非无菌生产--纯化水，中药--饮用水，清洁用水，初洗--饮用水；终洗--同药品生产实验室用水有GMP要求--同药品生产没有GMP要求--根据实际需要11参数注射用水制备方法->蒸馏法内毒素->0.25EU/ml微生物限度->(警戒限1cfu/100ml,)处置限10cfu/100ml电导率->(报警限1.0μs/cm@25℃，)处置限1.3μs/cm@25℃TOC->(报警限350ppb,)处置限500ppb温度不低于70℃纯化水微生物限度->(警戒限30cfu/ml,)处置限100cfu/1ml电导率->(报警限1.0μs/cm@25℃，)处置限1.3μs/cm@25℃TOC->(报警限350ppb,)处置限500ppb分配系统的流速->回水流速不低于1m/s（雷诺数>10000),泵下游流速不低于1.5m/s12参数纯蒸汽药典注射用水指标饱和度或干燥度不低于0.9（金属材料灭菌不低于0.95）不凝性气体不超过3.5ml/100ml过热度不超过25°C可参考的文献ISPEw&sEN285HTM2010HTM2031协会的《湿热灭菌工艺验证指南》13纯蒸汽可参考的文献USPPureSteam专论ISPEwater&steamEN285HTM2010HTM2031协会的《湿热灭菌工艺验证指南》14质量15储存、分配系统的设计要求16总体要求储存分配系统保持水质不低于要求的水质标准易于清洁、操作、维护17建造材料无毒、不反应、不脱落、不溶出、不腐蚀316L、304PTFE,PVDF保温不应含氯18罐首选立式放在制水间，而不是洁净区安装疏水滤芯的除菌空气滤器热系统过滤器应为夹套蒸汽加热或电伴热滤壳必要时充氮保护，充氮时需经过滤，并注意安全应能排净加装适当数量的喷淋球避免多罐设计19换热器优选双管板结构管壳式换热器、管管换热器如不用此种结构，应保证洁净侧压力高于非洁净侧，并建立定期验证机制20泵卫生泵结构合理，材料合理，易于清洗、维护，并与选定的消毒方法相适应例如：外密封、最低点排放、开式叶片、316L材料应该变频控制，以实现回水流速的要求最好不安装在线备用泵，如果在线备用建议备用泵低速运行，有一定流速流过备用泵，并两泵定时切换21紫外灯UV有计时器或照度计或两者兼备（取决于评估UV有效性的方式）耐温的要求或控制流程的要求波长254nm22空气过滤器疏水性滤芯PTFEPVDF蒸汽加热或电伴热滤壳（防凝水时需要）在位消毒完整性测试23阀门卫生阀门纯化水可选蝶阀*、隔膜阀注射用水可选蝶阀*、隔膜阀纯蒸汽可选卫生球阀阀门安装应符合说明书要求24环路系统管道连接首选焊接（自动氩弧轨迹焊接）、其次快卡连接、再次卫生结构法兰连接、不使用螺纹连接管管对接 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 要求（焊口10-20%内窥镜检查，**5%X射线）。持续循环，并在回水处装喷淋球连续的湍流状态，雷诺数大于10000，回水流速>1m/s排净能力:适当的坡度0.5%-1%、尽可能减少死角2D光滑清洁的内部表面状态Ra<0.8～0.6，表面钝化管道应作保温，洁净区管道保温层应外被304保温护套，非洁净区管道保温层可以不做金属保温护套。穿越不同洁净等级房间需密封25环路系统定期排水、排水管路应有物理空气隔断、定期消毒维持系统正压、确保系统没有泄漏取样点设置应有代表性不合格水排放纯化水的循环系统中，可以用紫外灯抑制微生物滋生非自净系统（如室温系统）应采用纯蒸汽、过热水、80℃以上水、化学清洗（过氧化氢5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，过氧乙酸1%）、化学钝化等方法按经过验证的周期对系统定期消毒。26纯蒸汽的分配系统特殊性加热、减压、安装洁净夹带气水分离器支撑间距、坡度方向要合理，防止不当的积水最好主管在使用点的下方，以方便冷凝水的排放主管如果在使用点的上方，支管应从主管上方引出，再向下折返安装必要、适当的疏水阀(/30m)，以除去空气和凝结水27仪表回水电导率、TOC、流量计等等纸式 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 仪记录回水电导率、TOC结构：卫生材料：相适应仪表应在全量程保证精度和可靠性仪表选择和安装应减小潜在的污染可能在可能出现工艺不符合要求处安装仪表安装要按仪表制造商的要求易接近、易维护28控制总体要求自动化水平适合企业情况注意FDA的电子记录电子签名的要求稳定性、可靠性与GMP的符合性29控制功能循环回水水质、分断（检测电导率、TOC）储罐液位与制水系统联机循环温度控制循环流速控制用水点开关和温度调节人机界面的分级密码兼容性要求可扩展性要求等等30储存和分配系统例子正压循环流速坡度排净正压空气隔断呼吸器，无泄漏排放坡度喷淋温度液位，联机取样31其他几种分配的方式ISPE推荐9类11种，同时不排斥其他型式，原则是经过验证国内药厂常用：一般应在80C以上保温或65C以上保温循环或4C度以下的无菌状态存放，并在制备12小时内使用注射水冷水点的布置方法2010版药典附录可能有改动32几种分配 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 的流程图33几个问题1、如使用纯蒸汽对纯化水储存和分配系统进行消毒，需要设计时考虑纯蒸汽发生器的原料水来源问题建议使用巴氏或臭氧消毒34几个问题2.微生物控制—维持系统正压多种可能有一定危害且不易发现一个例子35363用水量的确定设备流速日用量注解需求量L/min因数设计量L/min需要量L/day因数设计量L/day373用水量的确定使用点编号使用量（L/h）最大使用量（L/h）用水温度（℃）配管口径使用时间自动/手动WFI01500150020DN258:00-9:00手动WFI02500150020DN258:00-9:00手动WFI03500150020DN259:00-10:00手动WFI04500150020DN259:00-10:00手动WFI05500150020DN2510:00-11:00手动WFI06500150020DN2510:00-11:00手动WFI07500150020DN2513:00-15:00手动383用水量的确定用水量与时间关系01020304050608:0010:0012:0014:0016:00时间用水量/100L平均量最大量394系统容量确定根据用水量确定系统容量，储罐容量，泵的流量与药品生产的周期长短有关储罐容量通常为正常用水量的1/5到1倍储罐与制水设备的结合能满足高峰用水量；制水的产能能满足正常用水量泵的最大流量能满足高峰用水量+回水流量40注射用水制备系统设计要求41总体要求多效蒸馏(或热压式）出水水质符合XX药典要求（具体参数）产水能力XXkg/h@XXMPa最大使用蒸汽压力XXMPa安装有连续不凝性气体排放装置双管板换热器（有交叉污染可能处）出水安装取样口42材料要求主体材料316L与注射用水及二次蒸汽接触表面Ra≤0.8内表面电解抛光或钝化43结构要求螺旋板分离方式。水机设计结构必须考虑房间高度，冷凝器最高点不超过m,蒸馏水出口不得低于注射用水储罐入口。冷凝器必须倾斜设计，便于排净冷凝液。第一效蒸发器应使用双管板结构。各效预热器应使用双管板结构。冷凝器应使用双管板结构。44结构要求内部卫生接管尽可能使用拉伸弯管，无法实现时使用自动焊接。压力容器的设计必须符合客户方当地的标准。相关的材料，测试证书，官方检验证书，均为最终文件系统的一部分蒸发器筒体必须是法兰连接设计可拆卸结构。一效需要安装液位检测器，末效也要安装液位检测器。各效均需安装视镜。45结构要求各效均需作保温，保温层外包被不锈钢筒体。筒体厚度不低于2mm。装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时可自动转向排水。冷凝器装有0.2um的呼吸器和疏水型滤芯。支架设计为满足设备支撑和利用最小的地面位置要求。阀门应与介质的卫生等级相适应。阀和主要元件应安装在易于操作和更换零部件的位置。卫生等级管路L/D<3。46仪表要求安装出水电导率仪安装出水在线TOC分析仪安装出水温度表纸式记录仪记录出水电导率、TOC、温度47控制要求自动控制蒸汽、原料水、冷却水的进给。在开始运行阶段，由于蒸馏水的温度低，电导率高，蒸馏水应该排掉，相应的阀门由电导率仪、温度仪控制注射用水出温自动控制在85-95C。掉电后应处于什么状态？有电子记录和电子签名的要求吗？密码分三级，权限分别是操作起停、设置参数和调试运行兼容性要求可扩展性要求诸如此类……48纯化水制备系统设计要求49总体要求方案选择方案概述出水水质符合XX药典要求（具体参数）产水能力XXXXkg/h易于清洁、操作、维护50常用制纯化水的几种方案预处理+RO+RO（国内“目前”常用）预处理+RO+EDI（常用）预处理+阴阳离子交换（10年前常用）预处理+蒸馏预处理+RO+EDI+RO（同时要求去内毒素的方案之一）51RO+EDI流程示意图52工艺要求主要配置（比如砂滤、碳滤、软化器）要求各主要段的出水水质、量进行限定（如果需要抽取其中的水用于特殊用途时，应该考虑）取样点设置的要求（基于易维护的考虑，通常各过滤器级间、RO段、产水处均应设置）在线清洗的要求：可配备在线清洗装置（易维护）消毒的要求：（化学方法消毒或者采用耐热水膜巴氏消毒）53为什么多选软化而不是加阻垢剂？阻垢剂的作用原理是使易结垢物质暂时不结垢而随浓水排出。操作容易但有一个重要的缺点：验证困难按ISPE的指南，纯水生产中的填加物需要知道有什么成份，并在后续环节证明有效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专利产品。现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供NSF（美国国家卫生基金会NationalSanitationFoundation)认证证书，可以证明该阻垢剂可以加入饮用水中。54材料要求产品水材料316L、其他部分材料304与RO产品水接触表面Ra≤0.8内表面电解抛光或钝化55主要元件要求例：对品牌、型号ROEDIUV（定时、照度、耐温）泵阀门56仪表要求SDI硬度余氯检测pH何处安装电导率仪（进水、出水）安装在线TOC分析仪何处流量计何处压力温度表（膜进水、巴氏消毒最低温处）纸式记录仪记录出水电导率、TOC、温度57控制要求与储存分配系统的自动联机运行自动控制产水、低水量循环运行、停止运行。自动/手动控制砂滤、碳滤的清洗。掉电后应处于什么状态？有电子记录和电子签名的要求吗？密码分三级，权限分别是操作起停、设置参数和调试运行兼容性要求可扩展性要求诸如此类……58感谢聆听，敬请指正赵刚13920178267E-mail:13920178267@163.com讨论！交流！分享！