β受体阻滞剂 (6)

WORKSHOP－05 受体阻滞剂的合理应用 主持人：吕卓人 WORKSHOP * WORKSHOP-05 受体阻滞剂在高血压治疗中的最适人群与应用特点？ 受体阻滞剂在心肌梗死治疗和二级预防中的合理应用？ 受体阻滞剂在慢性心力衰竭治疗中的经验教训？ * 欧洲心血管病学会(ESC)专家共识 (Eur Heart J 2004;25:1341-62） 增添了新的证据（2001－2004） 实践后的新认识 列出证据水平与推荐强度，指导临床医生权衡诊治过程中的疗效/风险，有助于临床实践中制定决策 吕卓人 证据的水平 吕卓人 证据水平A 资料来自于多项随机临床试验或汇总分析 证据水平B 资料来自单项随机临床试验或多项非随机试验 证据水平C 专家的意见和/或小型试验结果 推荐强度的类别 * ESC不鼓励应用类别Ⅲ 吕卓人 类别Ⅰ 证据表明和/或一致同意某措施/治疗是有益、有用和有效的 类别Ⅱ 有争议的证据和/或对某措施/治疗有用/有效性的看法不一致 类别Ⅱa 权衡证据/观点后，倾向于有益/有效 类别Ⅱb 证据/观点尚不能确定其有益/有效 类别Ⅲ* 证据表明或一致认为某治疗无用/无效，在有些病例中还可能有害 Group 1 受体阻滞剂在高血压治疗中的 最适人群与应用特点 吕卓人 -阻滞剂治疗高血压： ESC 2004 专家共识 吕卓人 适应证 推荐强度 证据水平 控制血压 Ⅰ A 心梗后，高血压伴心肌缺血、心动过速、心力衰竭 Ⅰ A 抗高血压药物的选择 2003European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension J Hypertens 2003;21:1011-1053 抗高血压治疗的主要益处来自于血压的下降 证据表明不同类型的抗高血压药在某些作用或对特殊的人群可有不同，特别是个体差异可不同 作为初始和维持治疗的抗高血压药物为：利尿剂、-阻滞剂、CCB、ACE-I和ARB 强调一线用药也许是不适时宜的，因为要达到目标血压多需要2种或2种以上降压药的联合用药 吕卓人 推荐强度与证据水平（ⅠA） STOP-Hypertension(Lancet 1991;338:1281)：美托洛尔等-阻滞剂全因死亡和猝死明显低于安慰剂 MAPHY(Am J Hypertension 1991;4:151)：美托洛尔与利尿剂相比，降压作用相似，但死亡率明显较低 Meta分析(JAMA 1997;277:739)：美托洛尔、普奈洛尔或阿替洛尔与安慰剂相比，有益于预防脑卒中和心衰 BPLT(Lancet 2003;362:1527)：降低血压和心血管危险的作用与CCB、ACEI相似 Meta分析(Lancet 2001;358:1305)：ACEI与-阻滞剂具有相似的心血管保护作用；CCB与-阻滞剂相比，脑卒中减少13％，但心梗危险增加19％ 吕卓人 高血压的二级预防主要针对其并发症，如心梗、糖尿病、左室肥厚、心衰及室性心律失常等 斯德哥尔摩研究：美托洛尔比利尿剂更能显著降低心梗后高血压患者的再梗、卒中、冠脉搭桥、截肢及死亡的发生危险(P<0.01) 美托洛尔可使伴有2型糖尿病的高血压患者受益更大 MERIT-HF：对心功Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级合并高血压患者的回顾性亚组分析结果显示，与安慰剂组相比，美托洛尔组总死亡率下降39%(P=0.0022) 因此，对于具有合并症的高血压患者，如冠心病(心绞痛、心梗后)、心力衰竭(病情稳定)、左心室肥厚、糖尿病、室上性和室性快速心律失常等，受体阻滞剂可作为治疗高血压的首选药物 吕卓人 年轻高血压伴高动力状态、心率快者 老年高血压高肾素型或肾上腺素能和AII缩血管反应强烈者 围手术期高血压、血压波动大、运动性高血压者，阻滞剂有良好的降压和缓解症状的效果 无并发症的老年高血压患者，-阻滞剂不是首选 长期使用β受体阻滞剂，不能突然停药，只能减量，逐渐撤药 倍他乐克的起始剂量以25mg b.I.d为宜 吕卓人 个体化原则 受体阻滞剂个体间差异很大，临床上应强调遵循个体化原则 静息心率（早晨醒后10分钟测心率）达60次/分左右时，提示交感神经系统兴奋性控制得最合适，此时β1受体阻滞剂的用量即目标剂量 吕卓人 阻滞剂是联合用药的重要组成部分 阻滞剂与ACEI、ARB、利尿剂CCB都能起协同作用 单药初始剂量25mg/d b.i.d.约30%~40%的患者即可控制血压；为达目标血压，60%~70%的患者须联合用药 二药联用：与CCB、ACEI联合是常用的选择 三药联用：β阻滞剂+ACEI或ARB+噻嗪类利尿剂 四药联用：β阻滞剂+ACEI或ARB+噻嗪类利尿剂+CCB 吕卓人 原属于β阻滞剂相对禁忌证的患者往往 获益超过危险，成为可能获益最多的人群 高度选择性的β1阻滞剂对β2阻滞作用很小 相对禁忌证放宽：①有哮喘病史而近期未发作；②胰岛素依赖性糖尿病；③轻度慢性阻塞性肺疾病；④P-R间期0.24s；⑤轻中度心力衰竭，无水钠潴留 应严格掌握绝对禁忌证：①哮喘(现发或最近曾发作，或正在使用支气管扩张剂)；②慢性阻塞性肺病(中或重度，伴有可逆性阻塞)；③失代偿性心力衰竭(已接受最佳内科治疗)；④心脏传导阻滞(Ⅱ度或Ⅲ度，未安装起搏器)；⑤严重的外周动脉疾病 吕卓人 Group 2 受体阻滞剂在心肌梗死治疗和二级预防中的合理应用 吕卓人 -受体阻滞剂治疗冠心病最新指南 ACC/AHA 2002年慢性稳定性心绞痛治疗指南 ACC/AHA 2002年 UA/NSTEMI 治疗指南 ACC/AHA 2004年 STEMI 治疗指南 ESC 2003年 STEMI 治疗指南 ESC 2004年 -受体阻滞剂专家共识文件 吕卓人 临床应用>30年 (Lancet 1962) 心绞痛、心肌缺血的一线基本治疗药物 美托洛尔、心得安、氨酰心安 (AHA/ACC) 一、心绞痛、心肌缺血 吕卓人 心绞痛的预后 25% 的男性在五年内可出现 MI 30% 55岁的男性患者在8年内死亡 44% 的冠心病死亡为猝死 无并发症的男性心绞痛患者的存活率与 有并发症的无差别 Kannel and Feinleib. The Framingham Study, 1972 吕卓人 美托洛尔治疗显著减少心绞痛发作 Gilfrich, 1984: Open, multicentre trial in 13966 patients. One Durules® of metoprolol (200 mg) daily. Howe, 1982: Open, multicentre trial in 618 patients. One Durules® of metoprolol (200 mg) daily. Arauic et al, 1978: Double-blind, cross-over trial in 38 patients. 200 mg daily. Chaudron et al, 1978: Open trial in 28 patients. 200 mg daily. Taylor and Thadani, 1976: Double-blind trial in 16 patients. 400 mg daily. 86% 82% 94% 92% 81% 1 2 3 4 5 吕卓人 ACC/AHA指南(2002年版)： 慢性稳定性心绞痛药物治疗(Class I) 阿司匹林（无禁忌证者） -阻滞剂：作为首选抗心绞痛药（无禁忌证者） ACE-I：合并糖尿病和（或）左室收缩功能异常的确诊冠心病患者 调脂药：LDL-C >130mg/dl的冠心病患者（目标 <100mg/dl） 硝酸甘油舌下或喷雾：用于迅速缓解心绞痛发作 钙拮抗剂或长效硝酸盐：-阻滞剂有禁忌证的患者 吕卓人 -阻滞剂治疗慢性稳定性冠心病： ESC 2004 专家共识 吕卓人 适应证 推荐级别 证据水平 有心肌梗死病史 提高生存率 I A 预防再次心肌梗死 I A 预防和控制心肌缺血 I A 无心肌梗死病史 提高生存率 I C 预防心肌梗死 I B 预防和控制心肌缺血 I A 二、急性心肌梗死 27项随机、临床试验， 27000例 汇总分析 心肌梗死b阻滞剂静脉用药后，与安慰剂相比 ST 心肌酶 心肌梗死范围 非致死性再梗塞 死亡率 心律失常、猝死 与溶栓结合治疗，缺血发作 再梗塞 死亡率 (< 2h) 吕卓人 美国50个州 234769例 AMI 回顾性研究 住院期间： CABG: 8482例 PTCA: 13997例 一年死亡率统计(P<0.001) ： 使用BB治疗患者：12.3% 未接受BB治疗患者：23.6% 结论：接受冠状动脉血运重建术患者使用BB能明显降低一年死亡率。 Chen J et al. Archives of Internal Medicine 2000, 160:947 吕卓人 UA/NSTEMI 指南：如何使用-阻滞剂（ACC/AHA 2002） 若无禁忌证，-阻滞剂应早期开始使用 高危患者及持续胸痛者， -阻滞剂先静脉注射再继以口服 中、低危患者给予口服-阻滞剂 急性期不应使用-阻滞剂的患者：PR>0.24s、2~3度房室阻滞、哮喘、严重心力衰竭、显著窦缓(<50bpm)或低血压者(SBP<90mmHg) -阻滞剂静脉给予负荷量之后，应转为口服 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 休息时的目标心率为50~60bpm，除非发生限制性副作用 吕卓人 STEMI 急诊室处理：-阻滞剂治疗 (ACC/AHA Guidelines 2004) 不管是否同时接受溶栓治疗或直接PCI 治疗，无禁忌证的患者应立即给予-阻滞剂口服治疗，(CLASS I) 无禁忌证的患者立即给予-阻滞剂静脉治疗是合理的，特别是伴有快速心律失常或高血压的患者(CLASS IIa) STEMI = ST段抬高急性心肌梗死 吕卓人 心肌梗死急性期处理：-阻滞剂治疗 （ESC 2004 专家共识） -阻滞剂限制梗死面积、减少威胁生命的心律失常、缓解疼痛、降低死亡率（包括心脏猝死） 心肌梗死急性期中，所有无禁忌证患者都有口服-阻滞剂的指征 以下患者应考虑给予-阻滞剂静脉治疗 胸痛(给予吗啡后仍未缓解) 反复发作缺血 需要控制高血压、心动过速或心律失常(持续室速或室上性心动过速) 吕卓人 STEMI 住院期处理：阻滞剂治疗 (ACC/AHA Guidelines 2004) Class I 最初24小时内接受阻滞剂治疗且没有明显副作用的患者，应继续接受阻滞剂治疗(A级证据) 最初24小时内未接受阻滞剂治疗且没有禁忌证的患者，应尽早开始阻滞剂治疗(A级证据) 最初24小时内因为有禁忌证而未接受阻滞剂治疗的患者，应重新评价能否接受阻滞剂治疗(C级证据) 吕卓人 STEMI：-阻滞剂的相对禁忌证问题(ACC/AHA Guidelines 2004) 现有证据提示： 阻滞剂降低再梗死和死亡率的效益实际上超过其危险，包括非活动期轻度哮喘、胰岛素依赖糖尿病、COPD、严重外周血管疾病、PR>0.24s、中度心力衰竭的患者 上述患者使用阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应 大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的阻滞剂 吕卓人 静脉b受体阻滞剂治疗 指征： 急性心肌梗死后12小时内，无b阻滞剂禁忌证，不论是否溶栓或直接PTCA 非ST段抬高的心肌梗死、非Q波心梗(IIa) 不稳定性心绞痛 吕卓人 尤其适用于： 急性心梗后早期给药，2-4小时内最好 窦性心动过速、高血压、高动力状态(Hyperdynamic Status) 反复缺血疼痛、心肌酶显著 急性心梗合并心房颤动伴快速心室率 吕卓人 用法： 美托洛尔注射液 5mg，静脉缓慢注射(2’-3’)， 2’-5’ 后重复，共3次，总剂量15mg 每次注射后测心率、血压 如心率、血压，停用 15’ 后口服，50mg q6h×2天 ，然后100 mg bid 吕卓人 作用机制 降低心肌氧耗：心率，心肌收缩力，血压 增加冠脉血流灌注：心率，冠脉舒张充盈时间延长 增加心内膜下缺血心肌血流再分布：心外膜－心内膜分流 (Cir. 1971) 改善心肌能量代谢：脂肪分介，游离脂肪酸 抗心律失常作用：室颤阈 降低动脉粥样斑块破裂危险 (AJC, 1990) 降低心室破裂的发生(ISIS-I) 其它：微血管损伤，稳定溶酶体膜，血小板聚集 吕卓人 三、STEMI 的二级预防：-阻滞剂治疗(ACC/AHA Guidelines 2004) CLASS I 除非有禁忌证或低危(心室功能正常或接近正常、再灌注成功、没有明显室性心律失常)，所有STEMI后的患者都应该接受-阻滞剂治疗，这种治疗是无限期的(A级证据) 伴有中-重度心力衰竭的患者，阻滞剂治疗应采用逐步上调剂量的方案(B级证据) CLASS IIa 无禁忌证的低危患者采用阻滞剂治疗是合理的(A级证据) 吕卓人 二级预防： -阻滞剂的受益人群 （ACC/AHA 2004 STEMI Guidelines ） 接受或未接受再灌注治疗的患者 病程早期或较迟开始接受阻滞剂治疗的患者 各种年龄组的患者 高危患者得益最大(死亡率降低)：左室功能异常、室性心律失常、未接受再灌注治疗的患者 已经接受冠状动脉重建治疗(介入或搭桥手术)的患者，仍然需要长期阻滞剂治疗；阻滞剂能够进一步降低死亡率 吕卓人 心肌梗死后的二级预防：阻滞剂治疗 ESC 2004 专家共识 吕卓人 适应证 推荐级别 证据水平 所有无禁忌证患者，无限期使用 I A 提高生存率 I A 预防再次心肌梗死 I A 预防心脏猝死 I A 预防和治疗室性心律失常 IIa B 阻滞剂降低老年心梗患者死亡率 吕卓人 研究 随访时间 年龄 药物 降低死亡率 哥德堡试验 90天 65-74 美托洛尔 45%（p=0.032） 挪威多中心研究 平均61月 65-74 噻吗洛尔 19%（p=0.022） -阻滞心梗试验 平均25月 60-69 普萘洛尔 33%（p<0.031） -阻滞剂长期治疗对死亡率的影响 糖尿病患者vs非糖尿病患者 吕卓人 研究 例数 药物 非糖尿病患者 糖尿病患者 安慰剂 -阻滞剂 安慰剂 -阻滞剂 Gunderson 1884 噻吗洛尔 138 (15.5) 92 (10.3) 14 (30.5) 6 (11.3) BHAT 3837 普萘洛尔 155 (9.2) 116 (6.9) 33 (14.4) 22 (9.3) Kjekshus 1670 普萘洛尔 103 (12.8) 42 (6.5) 33 (23.4) 13 (10.2) 合计 7391 396 (11.7) 250 (7.8) 80 (19.2) 41 (9.9) -阻滞剂降低死亡率 33% 48% 0 6 12 18 24 201,752 173,906 162,745 152,298 138,077 Months Proportion Surviving No.Alive 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Adjusted Probability of Survival among Patients with or without a History of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Who Received or Did Not Receive Beta-Blockers. Patients with chronic obstructive pulmonary disease had a larger absolute benefit with beta-blockade. No beta-blocker, no COPD No beta-blocker, COPD Beta-blocker, no COPD Beta-blocker, COPD 心血管协作 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 ：COPD患者绝对得益更多 Gottlieb SS, et al. New Engl J Med 1998 吕卓人 Group 3 受体阻滞剂在慢性心力衰竭 治疗中的经验教训 吕卓人 Pre-planned Subgroup Analysis of Post-MI Patients MERIT-HF n = 1926 48% of all randomized Jánosi A, et al. Am Heart J 2003 吕卓人 MERIT-HF Subgroup Analysis of Post-MI Patients 吕卓人 阻滞剂治疗CHF ESC 2004 专家共识 吕卓人 适应症 推荐强度 证据水平 所有稳定的有症状的心衰患者和LVEF下降心功能Ⅱ-Ⅳ级（以延长生命） Ⅰ A 心梗后LVEF下降但无症状 Ⅰ A 无心梗史， LVEF下降但无症状 Ⅰ B 慢性心衰维持收缩功能（以降低心率） Ⅱa C AMI后急性代偿性心力衰竭 Ⅱa B 慢性心衰急性失代偿后处于稳定状态的患者（一般4d后） Ⅰ A 已有大批小规模临床试验及若干个大样本、前瞻性、随机化、安慰剂对照研究，病例数超过15000例，获得的证据证明β阻滞剂对收缩功能障碍患者的临床益处 美托洛尔(MERIT-HF、RESOLVD)、比索洛尔(CIBIS II)和卡维地洛(CAPRICORN、COPERNICUS)的安慰剂对照研究显示：长期治疗可降低心功能Ⅱ-Ⅳ级患者的①总死亡率、②心血管死亡率、③心脏猝死及④心衰加重所致死亡 吕卓人 这些研究还证明β阻滞剂治疗还①降低所有心血管或与心衰相关的住院率，②改善心功能，与安慰剂相比③心衰恶化较少 在不同年龄、性别、心功能分级、左室EF、缺血性或非缺血性心脏病、糖尿病或非糖尿病的亚组均可见良好的效果 在较小型的对照研究结果显示：β阻滞剂可改善心室功能、运动耐量和症状，提高生活质量，但这些作用常是不太确切的，并未被所有安慰剂对照的临床试验所证实 吕卓人 虽然死亡率和住院率下降被多个β阻滞剂治疗 慢性心衰的临床试验所证实，但是否是β阻滞 剂的类效应(class-effect)尚未被确认 BEST试验：应用布新洛尔（bucindolol）并未获得改善生存率的益处，虽然可减少心血管死亡和心梗（N Engl J Med 2001;344:1659-67） COMET试验：酒石酸美托洛尔 vs 卡维地洛的对照研究（Lancet 2003;362;7-13）中，由于使用短效的酒石酸美托洛尔，不同于MERIT-HF使用的美托洛尔缓释片，而且目标剂量也较低，因此尚不能作出可靠的结论 吕卓人 还有一些问题未确定： β阻滞剂在一些特殊的人群中的作用(>75岁、某些种族及房颤患者)尚不清楚 正在进行的SENIORS研究将观察β受体阻滞剂(nevibolol)对老年心衰患者的作用 CIBIS-3将比较先用β受体阻滞剂(比索洛尔)与先用ACEI治疗慢性心力衰竭的差别 吕卓人 1. 适应证：所有慢性、稳定的心衰患者，排除禁 忌证(有症状的低血压或心动过缓、哮喘患者） 2.开始应用时间 无水钠潴留体征（先用利尿剂），无论是住院还是门诊均应在“干体重”前提下使用β受体阻滞剂 如无禁忌证，一般先使用ACEI NYHA IV级及严重的CHF患者须在专家指导下使用 避免与维拉帕米、苯妥英钠、抗心律失常药、 非甾醇类抗炎药物合用 吕卓人 3.剂量:以小剂量开始 缓慢增加剂量，剂量加倍间期不少于2周。必须 缓慢递增，逐渐达目标剂量(大型临床试验的剂 量)或能耐受的最大耐受量（个体化） 吕卓人 开始剂量（mg） 目标剂量（mg） 比索洛尔 1.25 qd 10.0 qd 卡维地洛 3.125 bid 20-50 bid 美托洛尔缓释片 12.5－25 qd 200 qd 4周 (41mg) 6周 (80mg) 8周 (151mg) 基线 基线 2周 (21mg) 2周 (17mg) 4周 (32mg) 6周 (64mg) 8周与 3月 (76mg) 心率 (次/分) 美托洛尔控释片剂量 65 70 75 80 85 0 50 100 150 200 与研究药物治疗3个月后剂量相关 的事后亚组分析（MERIT-HF） 3 月 (192mg) 小剂量组 大剂量组 吕卓人 * 4. 观察与处理要点 β阻滞剂的短期和长期作用不同，在用药早期必须严密观察，包括心衰的症状、水潴留、低血压和心动过缓的临床表现 指导病人每天自测体重；如体重增加，则增加利尿剂的剂量 出现症状性低血压时（头晕、轻度头痛等），重新考虑是否需要应用硝酸酯类、钙拮抗剂或其他血管扩张剂；如果没有心衰的体征或症状，可考虑减少利尿剂的剂量 症状与体征的恶化（呼吸困难、疲乏、水肿、体重增加） 吕卓人 利尿剂剂量加倍 如果利尿剂加倍后无改善，暂时减少β阻滞剂剂量 如果出现严重恶化，则改为半量β阻滞剂 遵循专家意见，必要时停用β阻滞剂(很难得) 吕卓人 5）出现心动过缓 做心电图，排除传导阻滞 如果是严重的心动过缓或房室传导阻滞或原有病态窦房结综合征者，应用β阻滞剂后出现心动过缓可考虑起搏器治疗 如果必要减少或停用其他减慢心率的药物，如地高辛、胺碘酮、苯妥英钠 减少β阻滞剂的剂量，必要时停用(一般不必要) 吕卓人 6）出现严重的心衰失代偿、肺水肿、休克 将病人送至医院 出现症状性低血压/心动过缓时，停用β阻滞剂 必要时使用正性肌力药 吕卓人 临床常见问题 先用利尿剂，达“干体重”，再使用β阻滞剂。目前临床上开始使用β阻滞剂的时机掌握得不够好 以小剂量开始；缓慢增加剂量，剂量加倍间期不少于2周。临床上有递增间期太短的倾向 逐渐达目标剂量(大型临床试验的剂量)或能耐受的最大耐受量（个体化）。临床上剂量掌握不好，对目标剂量和最大耐受量了解不清 临床实验证明倍他乐克、康可和卡维地洛具有相同的效益，不宜过多纠缠在那一个β受体阻滞剂更好，目前主要的问题是把β受体阻滞剂用起来 吕卓人 临床常见问题 每天测量体重，指导利尿剂剂量的调整。临床上未列入护理常规 出现症状性低血压时，须分析有哪些可能影响血压的因素，如硝酸酯类、钙拮抗剂或其他血管扩张剂，不宜急于减量或停用利尿剂和β阻滞剂 心衰的症状和体征加重后，首先增加利尿剂剂量，不宜急于减量或停用β阻滞剂 出现严重的心动过缓，要作分析，排除传导阻滞和有无影响心率的药物，不宜急于减量或停用β阻滞剂 吕卓人 CHF患者 管理 档案管理制度成本管理项目成本管理财务成本管理档案管理制度及流程 模式的转变 大医院 门诊 患者 基层医院 社区 吕卓人 谢谢！ Thank you very much! * * *