生物药剂学基础

null药剂学 --药剂学 ---沈阳药科大学药剂学教研室-生物药剂学基础主 讲：石 凯 副教授课程安排课程安排推荐教材推荐教材药剂学科创始人药剂学科创始人顾学裘（1912－）：终身教授。江苏青浦人。1936年毕业于上海中法大学药科，在国立药专任教。1945年考取英国伦敦大学药学院。1947年回国任浙江大学副教授。1949年任浙江医学院教授，药学系主任，并兼任浙江第一制药厂首任厂长。1955 年调至沈阳药科大学工作至今。张汝华 刘国杰null◆ 苯妥英钠胶囊（大仑丁 Dilantin，二苯乙内酰脲）理化性质：易溶于乙醇、水，不溶于氯仿和乙醚。 药理作用：抗癫痫（羊角风） 治疗心律失常 案 例： S 1: √ 填充剂 ～ 硫酸钙 S 2: × 填充剂 ～ 乳糖 药剂学的产生化学结构 药 效 药物剂型null治疗窗null◆ 泼尼松片(强的松、去氢可的松 )理化性质：几乎不溶于水，溶于乙醇、氯仿。 药理作用：抗过敏性与炎症性疾病（皮炎、寻麻疹、支气管炎） 免疫抑制作用（防止器官移植排异反应） 案 例： S 1: √ D< 5min Tsol. = 6～12 min S 2: × D< 5min Tsol. = 2～5 h Campagna FA. Inactive prednisone tablets U.S.P. XVI. J Pharm Sci. 1963, 52:605-6.药剂学的产生P1 剂型的重要性 剂型的重要性 改变药物的作用性质：硫酸镁口服泻下，静注镇静 改变药物的作用速度和时间：速释/缓释 降低/消除药物毒副作用：肠溶包衣可防止胃刺激 产生靶向作用：微乳、脂质体、纳米球等 影响疗效：胰岛素口服无效、注射剂有效 给药途径第一节 基本概念第一节 基本概念【通用名】奥美拉唑肠溶片 【主要成分】本品每份含奥美拉唑10mg，辅料为淀粉、预胶化淀粉、微晶纤 维素、滑石粉。 【性 状】本品为肠溶包衣片，除去包衣后显白色。 【药理毒理】【药代动力学】【适应症】【药物相互作用】 【用法用量】口服，不可咀嚼。（1）消化性溃疡：一次20mg（一次1片），一 日1～2次。 【规 格】10mg 【贮 藏】密封，在阴凉干燥处保存。 【有效期】两年？处方设计制备工艺质量控制合理使用null 药剂学( pharmaceutics，pharmacy )：研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理使用等内容的综合性应用技术科学。研究对象研究内容学科性质新药申报资料项目 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf （化药）新药申报资料项目表（化药）药学研究资料综述 制剂处方及工艺 结构确证 质量研究 药品标准起草说明 样品检验报告 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 原/辅来源质量标准 稳定性研究 包装 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 √√√null 药物剂型（dosage form）：为适应防治或预防的需要而制备的药物应用形式，简称剂型。如片剂、注射剂、软膏剂等 药物制剂(pharmaceutical preparations)：根据药典或药政管理部门批准的标准，为适应防治或预防的需要而制备的药物应用形式的具体品种，简称制剂。如阿司匹林片、胰岛素注射剂、红霉素眼膏剂等集合体药名+剂型第二节 药剂学的任务第二节 药剂学的任务1. 药剂学基本理论的研究 粉体学（压缩成形理论、流动性）：片剂、散剂 流变学（弹性、塑性理论）：混悬剂、软膏剂 反应动力学：制剂贮存稳定性 表面张力理论：乳剂硬度粘度乳化剂降解速度null2.新剂型与新技术的研究与开发脂质体 脂肪乳 生物可降解微球 口腔崩解片、分散片Drug Delivery System, DDS君尔清（阿莫西林克拉维酸钾片分散片）君洁(阿奇霉素分散片) null使用辅料的目的 1）有利于制剂形态的形成（成形性）—片剂稀释剂、栓剂基质 2）有利于生产顺利进行（方便性）—润滑剂、助流剂、助悬剂 3）提高药物（稳定性）—物理稳定、化学稳定、生物稳定 4）调节有效成分的作用（有效性）— 速/长效、黏附、靶向3.新辅料的研究与开发药物制剂 = 原料药 + 辅料（无活性）Excipient（nonactive）Active componentnull1. 卡乐康 (US) 2. 罗姆 (DE) 3. 美剂乐 (DE) 4. 国际特品ISP(US) 5. 巴斯夫 (DE) 6. 佳法赛(FR) 7. 德固赛(DE)主要辅料公司及业务nullIn vitro 溶出度In vivo 药代动力学4.中药新剂型的研究与开发中药现代化多组分分析中药缓释片 中药注射剂null5.生物技术药物制剂的研究&开发 优点：活性强、剂量小、安全性 缺点：分子量大、半衰期短，多为注射给药insulinnull6.制剂新机械和新设备的研究&开发三维混合机自动熔封机软胶囊填充机流化制粒机（一）按形态分类（一）按形态分类 固体剂型—— 片剂、胶囊剂、颗粒剂 半固体剂型—— 软膏剂、栓剂 气体剂型—— 气雾剂、喷雾剂 液体剂型—— 溶液剂、注射剂、滴眼剂形态相同的剂型，制备工艺也比较相近。口服液、滴眼液、注射液（给药途径）第三节 剂型的分类（二）按分散系统分类（二）按分散系统分类 溶液型：低分子溶液，如水针剂 胶体溶液型：高分子溶液，如胶浆剂 乳剂型：以液滴分散，如口服乳剂 混悬型：以微粒粒状态分散，如混悬剂 气体分散型：以气体分散，如气雾剂 微粒分散型：微粒以液体或固态分散，微球/囊、纳米球制剂 固体分散型：固体药物以聚集体状态存在，如散剂、颗粒剂 （三） 药物传递系统（Drug Delivery System, DDS）（三） 药物传递系统（Drug Delivery System, DDS）口服缓控释DDS 靶向DDS 透皮DDS ……第四节 药品标准 国家药品标准：是国家对药品的质量、规格和检验 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 所作的技术规定，具有法律效应。 现行国家药品标准： 1.《中华人民共和国药典》 2.《中华人民共和国卫生部—药品标准》部颁标准 3.《国家食品药品监督管理局—国家药品标准》 局颁标准（SFDA） 注：2006年取消了地方标准第四节 药品标准 处方：系指医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件。分为： 法定处方：国家药品标准收载的处方， 具有法律约束力。 在制备或医师开写法定制剂时，均需遵照其规定。 医师处方：医师对个别患者用药的书面文件（药物名称、数量、剂型、用法用量、制备），具有法律、技术和经济的意义。 处方：系指医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件。分为：nullnull 处方药（Rx药）：凭执业（助理）医师开写的处方才可调配、购买，并在医生指导下使用的药品。 注意事项： 只对医师等专业人员作适当的宣传介绍； 可以在国务院卫生部和药品监督管理部门共同指定的医学、药学专业刊物上介绍； 不得在大众传播媒介发布广告或者以其他方式进行广告宣传null 非处方药：由专家遴选的、不需执业（助理）医师开写处方，并经长期临床实践被认为是患者可以自行判断、购买和使用的药品。 注意事项： Over the counter，简称OTC； 甲类：红底白字-- 药店 乙类：绿底白字-- 更安全，药店、超市、商场 处方药&非处方药均经国家药品监督管理部门批准，其安全性和有效性有保障。2. 生物药剂学的定义2. 生物药剂学的定义 生物药剂学 (Biopharmaceutics) 研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。P1nullP2血药浓度、靶部位浓度药 效Ⅰ. 剂型因素Ⅰ. 剂型因素药物的化学性质：盐、酯、络合物、前体药物 药物和剂型的物理性质：粒径、晶型、溶解度、溶出速率 剂型、用药方法：片剂、注射、软膏 辅料的性质、用量：填充剂、粘合剂、崩解剂 处方中药物的配伍、相互作用： 制剂工艺、操作条件、贮存条件：P1null实例1. 非诺贝特片Ⅲ（微粉化）药物粒径对吸收的影响null口服无效有活性多晶型对吸收的影响剂型对药物吸收的影响剂型对药物吸收的影响口服剂型吸收快慢的顺序为： 溶液剂 > 混悬剂 > 颗粒剂 > 胶囊剂 > 片剂 > 包衣片P41Oral崩解溶出血液循环处方辅料对药物吸收的影响处方辅料对药物吸收的影响1.粘合剂 过量的粘合剂能延缓片剂的崩解。 2.稀释剂 对难溶性、小剂量药物具吸附作用 3.崩解剂 品种和用量会对药物溶出产生影响。淀粉 4.润滑剂 疏水性润滑剂可使药物与溶媒接触不良,影响片剂的崩解与溶出； 硬脂酸镁（疏水） 滑石粉（亲水）P43Ⅱ. 生物因素种族差异：生物种类 性别差异：动物雌雄 年龄差异：新生儿、青壮年、老年 生理、病理差异：妊娠、疾病 遗传因素：体内代谢酶的活性存在个体差异Ⅱ. 生物因素P2年龄对药物代谢的影响年龄对药物代谢的影响学习生物药剂学的作用正确评价药剂质量 (生物等效性) 设计合理的剂型、处方、生产工艺 为临床合理用药提供科学依据(配伍) 使药物发挥最佳的治疗作用学习生物药剂学的作用P1药物的体内过程吸收（absorption）：药物从用药部位进入体循环的过程。静脉注射无吸收过程 分布（distribution）：药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。 代谢（metabolism）: 药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。 排泄（excretion）：药物或其代谢产物排出体外的过程 药物的体内过程P2第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收 第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收 P12药物转运机制生物膜非解离型脂溶性药物水溶性小分子极性药物生命必须：氨基酸、维生素膜转运途径膜转运途径1.细胞通道转运 ( transcellular pathway ) 药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞 而被吸收的过程。 这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的主要途径。2.细胞旁路通道转运 ( paracellular pathway ) 是指一些小分子物质经过细胞间连接处 的微孔进入体循环的过程。 小分子水溶性药物通过该通道转运吸收。 M<500■■■■P14被动转运（passive transport）：药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。 被动转运（passive transport）：药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。 1．单纯扩散：药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。 *非解离型脂溶性药物，有机弱酸、弱碱 单纯扩散属于一级速率过程，服从Fick’s扩散定律： dC/dt = -DAk(CGI - C)/h 当药物口服后，胃肠道中的浓度大于血中的药物浓度， P＝DAk/h 则上式可简化为： dC/dt = PCGI （一）被动转运P142．膜孔转运（pore transport）：药物通过含水小孔转运的过程。 上皮细胞膜上有约0.4～0.8nm大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收通道。 *水、乙醇、尿素、糖类2．膜孔转运（pore transport）：药物通过含水小孔转运的过程。 上皮细胞膜上有约0.4～0.8nm大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收通道。 *水、乙醇、尿素、糖类P15null被动转运的特点： 1）药物从高浓度侧向低浓度侧顺浓度梯度转运。 2）不需要载体，膜对药物无特殊选择性。 3）不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响。 4）不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。 P15■载体媒介转运（carrier-mediated transport）：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程。 ■载体媒介转运（carrier-mediated transport）：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程。 1．促进扩散（facilitated diffusion）：又称易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程(不耗能）。 *甲氨喋呤(脂/水难溶),借助载体蛋白结合/变构进入白细胞2．主动转运（active transport）：借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运过程。 *K+、Na+、I-、葡萄糖、氨基酸、水溶性维生素、离子型有机弱酸/碱（二）载体媒介转运P16null① 对转运物质有专属性要求, 有载体参与,可被结构类似物竞争性抑制 ② 有饱和现象 ③ 不耗能 ④ 顺浓度梯度易化扩散的特点P16主动转运的特点主动转运的特点① 逆浓度梯度转运； ② 需要消耗机体能量，能量来源由细胞代谢产生ATP提供； ③ 结构特异性：需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性 ④ 饱和性：主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较高时，转运可出现饱和现象； ⑤ 结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收； ⑥ 受代谢抑制剂的影响：硝基苯酚可抑制细胞代谢 ⑦ 部位特异性：VB2在十二指肠，VB12在回肠P16二、胃肠道的结构与功能 二、胃肠道的结构与功能 胃肠道是口服药物的必经通道，由胃、小肠、大肠三部分组成。人体胃肠道解剖图P18VB2第二节 影响药物吸收的生理因素第二节 影响药物吸收的生理因素【胃排空】胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程。P21一、消化系统因素: A. 胃空速率对药物吸收的影响胃空速率对药物吸收的影响胃空速率对药物吸收的影响由于小肠表面积大，大多数药物的主要吸收部位在小肠，故胃排空加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效时间也加快。弱碱药物 胃排空速率增加，少数部位特异性主动转运的药物（VB2）吸收可变差？P22null（1）胃内容物成分 脂肪是所有食物中消化较慢的食物，含大量脂肪的饮食能延迟胃排空3～6小时以上，正常排空时间为1～3小时。 胃排空时间：脂肪 > 蛋白质 > 糖类P23 （2）食物对药物吸收的影响 （2）食物对药物吸收的影响空腹时有利于药物吸收加速胃排空 在食物存在下，肠内容物粘性增加也降低了药物向肠粘膜表面扩散的速度 例：扑热息痛，空腹20分钟达峰；早饭后服2小时达峰。P24null 有些难溶性药物（灰黄霉素）在进食高脂肪食物时吸收率显著增加？① 食物中若有脂肪存在时往往刺激胆汁分泌，增加血液和淋巴液的流速。 ② 由于胆汁中胆盐具有表面活性作用，故一般能增加难溶性药物的吸收。2. 促进药物的吸收P24null 主动转运的药物: 食物使胃空速率↓，增加特定部位吸收(核黄素VB2)P24null解离度 （pKa与pH）1234脂溶性 （油/水分配系数 Ko/w） 药物溶出速率药物在胃肠道中的稳定性第三节 影响药物吸收的物理化学因素P27null弱酸/弱碱性药物由于受胃肠道内pH影响，以未解离型和解离型两种形式存在，两者比例由药物的解离常数pKa和吸收部位pH值决定。 构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。 通常脂溶性高且未解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。（一）解离度P27nullpH－分配学说：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数的学说。 Hendreson - Hasselbalch 方程式：描述胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比与药物解离常数pKa及消化道pH关系。 a.弱酸性药物：pKa–pH = lg(Cu/Ci) 分子型/离子型 Cu/Ci=10pKa–pH pH↓有利酸性药的吸收 b.弱碱性药物：pKa–pH = lg(Ci/Cu) Cu/Ci=10pH–pKapH↑有利碱性药的吸收P27nullnull例1：水杨酸 pKa=3.0 胃中pH =1.0 分子型/离子型=100倍（吸收好） 肠中pH =6.0 分子型/离子型=1/1000 （但是肠道表面积大，吸收也好） 例2：奎宁 pKa=8.4 胃中pH =1.0 分子型/离子型=1/107.4（不吸收） 肠中pH =6.0 分子型/离子型=1/250 （吸收比胃好）通常pKa>3.0的酸及pKa<7.8的碱较易吸收。Cu/Ci>1/1000（二） 脂溶性（二） 脂溶性评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系数 Ko/w,P油/水分配系数(Ko/w): 指药物在有机溶媒中的溶解度与水中溶解度的比值。 Ko/w↑脂溶性↑越易吸收。但过大吸收也不好，因为药物渗入类质脂双分子层中，与质脂强制结合，不易向体循环转运。 所以吸收不好的药物可修饰结构，增加脂溶性。 P29null（三）溶出速率溶出速率（dissolution rate）:指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。 口服固体药物制剂后，药物在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才能被上皮细胞膜吸收。 水溶性药物：崩解是吸收的限速过程 难溶性药物：溶出速度是吸收的限速过程药物的起效时间、药效强度、作用持续时间P30null药物溶出原理示意图 Ⅰ. 药物溶出理论Noyes-Whitney 扩散溶解理论:描述固体剂型中药物溶出规律该理论认为：物质溶解时，首先在固液界面形成一饱和层，这是一静流层or扩散层。静流层的药物因浓度差扩散进入溶媒，形成溶液，这样在固液界面进行溶解作用。因此溶出速度与饱和层浓度Cs与t时刻溶液浓度Ct之差呈正比。P30nullNoyes-Whitney 溶出方程：在胃肠道中，溶出的药物不断地透膜吸收入血，形成漏槽状态（sink state）与Cs相比，C值是很小的，即Cs>>C，C值可忽略不计，则： P31Ⅱ. 影响溶出的药物理化性质Ⅱ. 影响溶出的药物理化性质1.药物的溶解度扩散层溶解增加，则药物吸收↑ 增加溶解度的方法： 成盐: 弱酸性药物溶出度随PH ↑而↑，弱碱性药物的溶出度随PH ↑而↓。P31null难溶性药物：微粉化（<5um）技术。如研磨、机械粉碎、制成固体分散体2.粒子大小 从Noyes Whitney方程可知，药物的粒子大小与溶出速度有一定关系。相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加。 - 粒径和表面积的关系：S =（6/d）×（W/ρ）P32null3．多晶型化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称为多晶型（polymorphism）。有不同的红外光谱、密度、熔点、溶解度及溶出速度。 稳定型：熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出速度慢 。 无定型 ：不必克服晶格能，溶出最快，但在贮存过程中甚至在体内转化成稳定型 亚稳定型：介于两者之间、熔点较低、溶解度较大、溶出速度较快。在常温下比较稳定。所以一般选用亚稳定型。P33第四节 分布第四节 分布 药物分布（distribution）: 是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织的转运过程。P101null肝、肾等消化器官 脑、肺、皮肤、肌肉组织 胎儿体内 乳腺 血浆蛋白结合理化性质、生理因素差异，使药物的体内分布不均匀第五节 代谢第五节 代谢 一、定义 代谢又称生物转化 (biotransformation), 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是药物的代谢。P133null代谢的临床意义（药物代谢与药理活性的关系） 代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物 代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪 代谢使药物活性，如非那西丁→对乙酰氨基酚 扑热息痛 代谢使药理作用激活，如前体药物→活性成分 左旋多巴体内经酶解脱羧生成多巴胺 代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼（二）药物代谢酶和代谢部位（二）药物代谢酶和代谢部位一、药物代谢酶系统 微粒体酶系：肝脏 药物代谢酶 非微粒体酶系：肝脏、血液 及其他组织P134肝首过效应肝首过效应P25 在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循环前降解或失活，这种作用称为“肝首过效应。 药物经胃肠道吸收入血，再经门静脉到达肝脏，再进入全身循环。 肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。硝酸甘油片必须舌下含服。 肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时首过作用少null例1：普奈落尔口服给药比静脉注射疗效强（2～5倍）第六节 肾排泄第六节 肾排泄 肾是机体排泄药物及其代谢产物的最重要器官。肾的基本解剖单位是肾单位，其基本组成是肾小球和肾小管。 肾单位的功能：排泄体内代谢废物和外来物质，保持水分和电解质平衡。 肾小球每分钟可接受并滤过 120ml血浆。滤过液进入肾小 管，大部分水分被重吸收。 null 药物的肾排泄过程：是肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收的总和。前两个过程将药物排入肾小管，后一过程使药物重新回到血液。口服苯巴比妥中毒时，常用碳酸氢钠碱化尿液进行解救。？pH 分配理论pH 分配理论酸化的尿液有利于弱酸性药物的吸收而减少弱碱性药物的吸收。 碱化尿液，弱酸药物的肾清除率增加，因为药物离子反而不能被重吸收。一. 肾小球滤过一. 肾小球滤过肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大（6-10 nm），通透性高。除血球和蛋白质外，血浆中的水和小分子物质均可无选择性地滤过。 药物以膜孔扩散方式滤过。Mw<2K小分子药物容易滤过；Mw>2W的蛋白质滤过率显著下降。药物与血浆蛋白结合，则不能滤过。P158尿中：游离原形药物、代谢物二、肾小管重吸收二、肾小管重吸收人体每天肾血流量约1700~1800L，肾小球滤过170~180L,但尿量约1.5L，可见滤过的水的绝大部分（99％)被重吸收。 此外，还有氯化钠、葡萄糖、氨基酸、维生素。 大多药物从肾小管远曲小管重吸收，分为主动与被动两种，脂溶性药，非解离性药物吸收多。 药物大多经被动重吸收返回体内P158Thank you!Thank you!ADD YOUR COMPANY SLOGANY O U R S I T E H E R E