【doc】stat3信号促进肿瘤免疫抑制微环境形成的研究进展

【doc】stat3信号促进肿瘤免疫抑制微环境形成的研究进展 stat3信号促进肿瘤免疫抑制微环境形成的 研究进展 常立甲等stat3信号促进肿瘤免疫抑制微环境形成的研究进展第2期 doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2012.02.018 stat3信号促进肿瘤免疫抑制微环境形成的研究进展? 常立甲宋淑霞(河北医科大学免疫学教研室,石家庄050017) 中国图 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 分类号l己392文献标识码A文章编号 肿瘤微环境指肿瘤在其发生发展过程中所处的 内环境,由肿瘤细胞,问质细胞,微血管,微淋巴管,众 多细胞因子及少量浸润细胞等共同构成.肿瘤微环 境在促进肿瘤细胞生长,增殖的同时,也为肿瘤细胞 的侵袭转移及逃避机体免疫系统的攻击提供了必要 的条件.尤其是肿瘤微环境中异常活化的stat3对肿 瘤的发生发展具有重要作用.stat3在多种实体瘤的 肿瘤细胞,基质细胞甚至是浸润的白细胞中均高水平 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达.高水平的stat3可利于肿瘤细胞的存活,增殖 及播散.stat3的促肿瘤生长作用,部分是由于其下调 P53表达而表现出的抗凋亡作用;stat3还是导致肿瘤 组织白细胞浸入的重要原因,因为已发现高表达stat3 的肿瘤细胞可通过释放多种细胞因子和趋化因子,并 诱导白细胞表达这些因子的受体.另外,肿瘤细胞及 基质细胞释放的多种因子,包括VEGF,IL一6,IL-10均 可诱导stat3表达水平,上述因子的表达也受到stat3 转录因子的调节.因此,这些产物之间形成正反馈 调节.总之,stat3在许多肿瘤中异常持续的表达, 其信号通路已成为许多致癌信号的汇合点,并成为 研究肿瘤微环境对肿瘤生物学行为影响的一个重要 的靶向分子.本文就stat3信号促进肿瘤免疫抑制 微环境形成的一些研究综述如下. 1stat3异常活化提高肿瘤细胞增殖及抗凋 亡能力 star3作为一种信号转导和转录活化因子,除了 在正常细胞中发挥快速而短暂的生理功能之外?, 人们越来越关注stat3在肿瘤细胞中的异常活化. Messina等在人皮肤黑色素瘤组织中观察到了 stat3的持续激活和磷酸化的stat3表达明显增加. 多种类型胃癌细胞中的stat3都处于活化状态,且活 ?本文受国家科学自然基金(81071710)资助 作者简介:常立甲(1984年一),男,硕士,主要从事肿瘤疫苗及肿瘤 微环境研究; 通讯作者及指导教师:宋淑霞(1966年一),女,博士,教授,主要从事肿瘤 DC疫苗及肿瘤微环境研究,同时就职于河北医科 大学分子生物学研究室河北省实验动物重点实验 室,E—mail:prosongsx@yahoo.eom.cno 1000-484X(2012)02-0177-05 化的stat3上调其信号通路下游靶基因Survivin的表 达,使胃癌细胞表现出明显的抗凋亡特征J.作为 细胞凋亡抑制基因Mc1.1,Bct.XL和Survivin激活子 的stat3信号蛋白,同时还调节与MMP和VEGF有 关的促增殖基因c.myc和cyclinD1的表达;对P53 的表达也起负调控作用J.近期的研究发现,肿瘤 细胞中S1PR1可使star3持续活化,而持续活化的 star3又促进S1PR1的表达,S1PR1一stat3形成的正反 馈是肿瘤细胞增殖或抗凋亡的重要机制.给荷瘤小 鼠瘤内注射抗S1PR1的单克隆抗体或靶向siRNA, 不仅显着抑制肿瘤细胞的生长,减少肿瘤组织中髓 样来源的抑制性细胞(MDSC)的数量,同时也减少 P—star3在肿瘤及MDSC中的表达. 2stat3通过介导炎性肿瘤微环境的形成促 进肿瘤生成及发展 炎症反应在促进肿瘤产生和癌前病变进展中发 挥重要作用J.慢性感染和随后的炎症诱导肿瘤 微环境中的免疫细胞和间质细胞释放可溶性介质, 并以旁分泌方式促进肿瘤细胞的存活和增殖.肿瘤 微环境中激活stat3的细胞因子除了上述IL-6,IL一10 和IL.23外,还包括IL一11,IL一17,CXCL12(SDF-1)和 COX等,这些因子在促进肿瘤上皮细胞生长,激发 炎症反应的同时也抑制了宿主的抗肿瘤免疫反 应].在对B16黑色素瘤和MB49膀胱癌的研究, 以及对肿瘤微环境的过继转移的研究中发现,IL一17 通过IL.6.stat3炎性途径促进了肿瘤的生长;由肝硬 化和肝脏的纤维化进一步发展而来的肝癌中,IL-6 激活了JAK.stat3信号通路,并且stat3的过度激活 又是IL-6/gpl30高表达的结果;结肠炎相关癌是炎 性肠道疾病中最严重的并发症,其中NF—KB—IL一6一 Stat3途径调节着癌前病变的肠上皮细胞(IECs)的 增生和存活. 癌症和炎症由外在的(环境的)和内在遗传不 稳定性途径联系在一起,而star3对于两者都至关重 要.star3的激活诱发了与慢性炎症有关的细胞 因子,趋化因子和其他介质的表达和释放,如IL-6, IL一1B,M—CSF,前列腺素和COX:等,这些炎症介质 对诱导和维持促癌炎症环境起着关键的作用.持续 激活的stat3将激活信号从肿瘤细胞传送到了间质 炎性细胞.在肿瘤细胞中stat3作为转录因子调控 多种细胞因子,趋化因子和表皮生长因子的表达,这 些因子又通过相关受体激活了间质细胞中stat3,因 此,star3在肿瘤细胞和肿瘤基质细胞之间形成了一 个反馈环,促成了炎性肿瘤微环境的形成. 3stat3活化对不同抑制性免疫细胞的募集 及活性的影响 肿瘤细胞中stat3的异常活化方式包括生长因 子受体如EGFR介导的stat3的活化和通过下调 JAK/stat途径中的组分如IL-6等激活stat3.经 对许多实体瘤细胞研究发现,酪氨酸磷酸化的stat3 (p-stat3)促进了一些肿瘤源性因子如IL-6,IL一10, TGF-B,VEGF,CCL22等的产生,一方面对细胞毒性 T淋巴细胞(CTLs)和NK细胞的活性及DC细胞的 中国免疫学杂志2012年第28卷 成熟起到抑制作用;另一方面又促进了微环境中树 突状细胞(DCs),髓样来源的抑制细胞(MDSC),肿 瘤相关巨噬细胞(TAMs),调节性T细胞(Treg)等细 胞的募集和活化,释放更多的免疫抑制性分子,招募 更多的免疫抑制性细胞,从而形成一个恶性循环的 免疫抑制性的肿瘤微环境(图1). 3.1stat3活化对肿瘤浸润DCs分化和功能的影响 DCs是最重要的专职抗原呈递细胞,具有激活肿 瘤特异性T细胞应答的能力.然而在许多肿瘤中, 由于受到肿瘤源性因子如IL-6和IL一10的诱导,DCs 的分化和激活出现异常,不仅不能诱导抗肿瘤免疫, 相反却诱导CD8T细胞的免疫耐受?.实验研究 还发现,作为stat3的下游基因,B16肿瘤细胞和成 纤维细胞中star3的活化形式Stat3C作用于VEGF 启动子直接加强VEGF的表达,VEGF通过诱导DC 中stat3的活化,抑制了DC的分化和成熟,而抗 VEGF抗体可以解除VEGF对DCs分化和成熟的抑 TGF-[I TNF-a IL-lp 图1肿瘤微环境中stat3与肿瘤细胞的相互作用以及肿瘤相关的抑制性免疫细胞 的募集 Fig.1stat3signallinginteractswittltunlorcellsandtumor-associatedilnnlune-cellsubsetsintumor Note:TumorcellsandimmunecellsCanbothexpresstyrosinephosphorylatedstat3(p-stat3),whichisacentralaxisfortheviciousloopformationofimmu— nosuppressivetumormicroenvironment.star3signallingCanupregnlatetheexpressionoftumor—derivedfactorssuchasIL-6,IL一10,TGFB,VEGF,IL一 1BandSOon.Theinteractionbetweenstat3andtumor— derivedfactorsblockDCsmaturation.star3alsorecruitsMDSCs,TAMsandTregcellsintothe tumormicreenvironment.whichreleasemoreimmunosuppressivemoleculesandrecruitmoreimmun0suppressivecells 2 ?似 立甲等star3信号促进肿瘤免疫抑制微环境形成的研究进展第2期 制作用.肺癌,乳腺癌及结肠癌患者使用抗VEGF 抗体(商品名:Bevacizumab)治疗后,其外周血中不 仅DCs数量明显增加,诱导T细胞活化的能力也增 强_1.肿瘤细胞中高活性的stat3导致IL一10产生, 并抑制DCs的成熟,同样抗IL—l0抗体处理DCs后, 均可上调CD83,CD86,MHC及IL-12的表达.由于 肿瘤细胞持续stat3活化导致VEGF,IL一10释放和 DCs的抑制,Blaskovich等?筛选到stat3的特异性 抑制剂JSI.124,该抑制剂可显着抑制高表达stat3 的多种人和小鼠肿瘤细胞株在体内外的增殖,减少 不成熟髓样抑制性细胞而促进成熟DCs的募集. 同样的结果在采用靶向沉默stat3的siRNA的治疗 中也可以见到. 受微环境中炎症介质的作用,DCs自身IL-6,star3 基因也被激活,且DCs中表达的磷酸化的star3(P— -stat3炎症轴抑制了由LPS诱 star3)受IL-6调节,IL-6 导的DCs的成熟,因此,DCs中IL-6一stat3对于抑制T 细胞介导的免疫反应来说可能是一个关键的靶点. 3.2stat3活化对肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs)的影 响巨噬细胞来源于血液单核细胞,血液单核细胞 受肿瘤细胞分泌的如M.CSF,CCL家族蛋白,CXCL 家族蛋白等细胞因子或者趋化因子的吸引,被募集 至肿瘤灶,渗入肿瘤内部并进一步转化为TAMsl16]. 正常的巨噬细胞具有吞噬肿瘤细胞,向T细胞呈递 抗原,表达细胞因子以活化T细胞及NK细胞的能 力.与此相反,在肿瘤微环境的若干刺激因子的作 用下,巨噬细胞转向为M2型巨噬细胞即TAMs. M2型巨噬细胞可产生一系列促进肿瘤免疫逃逸的 Th2型细胞因子,如M—CSF,IL4,IL-13,IL一10;M2还 可产生直接促进肿瘤细胞增殖的IL-1B,TNF-0【和 IL一6.此外TAMs还表达一些与血管生成相关的因 子,如TNF.,CXCL8,IL-6和IL.23,促进了肿瘤血 管的生成,直接影响着肿瘤细胞的生存和转 移. TAMs中表达的star3能抑制宿主的抗肿瘤免疫 反应,有促肿瘤的作用.研究发现,原发性乳腺 癌中TAMs的数量显着高于正常乳腺组织,而且 TAMs中stat3活性明显高于外周血中单核细胞或巨 噬细胞中stat3活性,且TAMs中stat3活化可能与 IL.1B,TNF.,TGF—p增加和IL.12减少有关?. 从黑色素瘤小鼠模型中的肿瘤组织中分离出的巨噬 细胞中不仅有stat3的活化,而且体外实验也表明活 化的stat3通过VEGF和bFGF诱导了血管生成?. 而且TAMs中stat3还调节了IL.23a基因的转录,诱 导了促癌因子IL.23的产生…. 3.3stat3活化对肿瘤浸润的Treg细胞的影响肿 瘤微环境中的T.Reg细胞促进了肿瘤免疫逃逸的发 生.T-Reg细胞受肿瘤微环境中CCL22等趋化因子 的作用向肿瘤灶募集,以及CD4CD25T细胞在肿 瘤微环境中特定细胞因子的作用下向T—Reg细胞转 化可能是肿瘤灶中T-Reg细胞数目升高的重要原 因?. 研究发现,肿瘤浸润T—Reg细胞与脾脏来源的 T—Reg相比,前者stat3活性增加,而且T—Reg细胞分 泌TGF-B和IL.10,直接抑制CD8T细胞活化或间 接通过DCs抑制CD8T细胞活化?J.通过分泌 TGF?B和IL一10,T—Reg细胞促进了抗原提呈细胞的 失活,并抑制了分泌IFN.的Thl细胞和细胞毒性 T淋巴细胞(CTLs)等效应T细胞的增生和抗肿瘤 活性...此外,肿瘤浸润的T—Reg细胞表达IL-23 受体并被IL_23激活,导致更多的Foxp3和IL—l0的 产生.肿瘤微环境中主要由TAMs产生的IL一23,通 过IL一23受体依赖stat3的途径还增强了T-Reg细胞 的免疫抑制作用.因此stat3可能通过IL一1O和 TGF-B以及IL.23等细胞因子参与T—Reg细胞分化 及活化,促进了肿瘤免疫逃逸的发生. 3.4stat3活化对髓系来源抑制细胞(MDSC)的影 响髓系来源抑制细胞(MDSC)是2007年在 Gabrilovich等L2学者的建议下按其来源和功能统 一 命名的.该细胞是由未成熟的骨髓细胞因分化受 阻所形成的一群异质性细胞,存在于大多数癌症病 人和荷瘤鼠中的血液,淋巴结,骨髓和肿瘤部位,其 分化和功能受到信号分子stat3的调节?扣. MDSC在肿瘤微环境中的主要作用是参与免疫 抑制和促肿瘤血管生成舶J.肿瘤细胞通过stat3 信号介导CCL2,CXCL2,IL-1p,钙结合蛋白SIOOA9 和S100A8的表达并借此将MDSC招募到肿瘤 灶;且$100A9和S100A8可抑制MDSC向成熟 的DC细胞分化,使MDSC的数量不断增多,也更利 于其发挥功能J.star3表达的上调和MDSC在肿 瘤微环境中聚集的关系在临床黑色素瘤的研究中也 得到了印证. 受肿瘤微环境的影响,MDSC自身stat3活性增 加,并促进自身的增殖5I驯.MDSC可通过骨髓 细胞特异过表达的凋亡抑制因子6(API6)或自分 泌的IL-6激活stat3分子;荷瘤鼠的MDSC活化 的stat3通过调控VEGF和bFGF的表达,刺激肿瘤 血管的生成.对人肾癌细胞进行的一项研究表 明,酪氨酸酶抑制剂舒尼替尼抑制了肿瘤相关的 MDSC中star3信号途径后,不仅肿瘤灶中MDSC和 Treg细胞数减少,且下调了与肿瘤血管生成相关的 VEGF和CxCL2因子的表达. 4肿瘤微环境中stat3和NF-KB蛋白信号 的协同作用 信号通路NF—KB和stat3相互作用成为了炎症 介导肿瘤产生和转移的中心环节.在许多肿瘤 中组成性激活的NF.KB上调抗凋亡和其他致癌基 因,同时维持肿瘤中NF.KB活性还需要stat3的活 化,两个信号分子间存在对话和协作J.研究表明 star3蛋白在肿瘤细胞和肿瘤相关的造血细胞中维 持着NF.KB活性,小鼠和人类肿瘤中都显示与stat3 的活性有关的RelA高度乙酰化,stat3通过乙酰转 移酶P.300介导RelA乙酰化而延长NF.KB核保留 时间,从而干扰NF.KB的核外移.特别是有炎 症/免疫细胞浸润的肿瘤中,stat3与NF.KB的相互 作用显得更重要.试验研究表明,免疫炎性细胞中 作用于NF.KB的细胞因子也激活了肿瘤细胞和免 疫细胞中的stat3,炎性肿瘤微环境中NF—KB和stat3 的相互作用促进了结肠癌,胃癌和肝癌发生和进 展_2.由于NF.KB,stat3在致癌炎症中的特殊作 用,已成为通过干涉促癌炎症而提高抗肿瘤的重要 靶分子. 5靶向干预stat3改善肿瘤微环境并借此实 现抗肿瘤的目的 由于stat3在肿瘤细胞和微环境的免疫细胞中 可以被组成性的激活,以及在肿瘤细胞的存活,增 殖,血管生成和介导免疫抑制方面发挥的重要作用, 显示出它是一个很有希望的肿瘤靶向治疗分子.目 前靶向干预stat3的方式有以下几种:通过诱饵寡核 苷酸,siRNA等阻断stat3的mRNA,抑制其蛋白表 达;利用药物如姜黄素,葫芦素,尿素,塞来考 昔等,已观察到这些天然或半合成药物对star3的活 性有一定抑制作用,破坏stat3二聚体,核移位或抑 制stat3与DNA的结合活性,适用于肿瘤的预防和 治疗弼.上述的靶向干预的方法可以明显地诱 导肿瘤细胞的凋亡,并显示出微环境中的信号分子 stat3是肿瘤生存的重要依赖因子. 6结语 肿瘤微环境中的各种因素形成的免疫炎性调节 作用对于肿瘤的存活,增殖和转移起到了重要的作 用,尤其是微环境中stat3参与肿瘤发生的许多环节. 机体的许多免疫细胞在微环境中受到stat3的调节 中国免疫学杂志2012年第28卷 后,成为了促癌的"免疫细胞",已无杀伤作用.同时 stat3还参与了T-Reg细胞以及细胞因子的免疫负调 节作用.因此确定stat3作为研究肿瘤微环境的靶向 分子有助于准确把握肿瘤的发生发展规律,并可能为 建立理想的"肿瘤微环境模型"提供一个重要的切入 点,从而为全面开展肿瘤的基础研究提供一个新的平 台.但由于NF-KB与star3信号分子之间存在对话, 迫切需要对两者均有抑制作用的药物.但据目前的 资料看,只有姜黄素可以下调stat3和NF—KB活性两 条信号通路,且可以用于治疗前列腺癌,家族性腺瘤 性息肉病及炎f生肠病等.因此,还需要我们拓宽思路 寻找更有效的靶向肿瘤微环境的方法. 7参考文献 1HuaYu,MarcinKortylewski,DrewPardol1.Crosstalkbetweencancer andimmuneceils:roleofstar3inthetumourmicroeuvironment[J]. 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