合成α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶用于肝脏止血(DOC)

合成α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶用于肝脏止血 张  飞1，赵  君2，孟兴凯3，李剑锋2 (1内蒙古自治区人民医院普外科，内蒙古自治区呼和浩特市 010020；2内蒙古医科大学第二附属医院康复科，内蒙古自治区呼和浩特市 010050；3内蒙古医科大学附属医院普外科，内蒙古自治区呼和浩特市 010010) 引用本文：张飞，赵君，孟兴凯，李剑锋. 合成α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶用于肝脏止血[J].中国组织工程研究，2016，20(47):7112-7118. DOI: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.47.017    ORCID: 0000-0002-2065-8147(张飞) 文章快速阅读： 改性医用胶特性及动物实验验证 张飞，男，内蒙古自治区乌兰察布市人，汉族，硕士，主治医师，主要从事普通外科方面的研究。 通讯作者：李剑锋，博士，副主任医师，内蒙古医科大学第二附属医院康复科，内蒙古自治区呼和浩特市 010050 中图分类号:R318 文献标识码:B 文章编号:2095-4344 (2016)47-07112-07 稿件接受：2016-10-22 筛选 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面活性剂 可吸收线+明胶海绵 α-氰基丙烯酸酯医用凝胶 合成α-氰基丙烯酸正丁酯 兔肝切口实验 综合分析 兔肝创面实验 新合成医用凝胶 结论 文题释义：表面活性剂：表面活性剂的选取是一种含有多个醚键的聚合物，它对人体无毒副作用，既有亲水基团，同时又能与胶黏剂发生交联反应，因此，可以使胶黏剂更好的在湿润的创面黏合止血，避免了目前市场上医用胶亲水性差，止血效果不理想的缺点。α-氰基丙烯酸酯：是众多化学合成医用黏合剂之一，因其自身突出的优点被广泛应用于临床。它的主要成分是长链酯单体，之所以能在瞬间发挥其强黏结作用，是因为迅速发生了阴离子聚合。因该类黏合的a-位碳原子上含有电负性极强的基团如-CN和-COOR，产生诱导效应，β-位的碳原子有很强的吸电性，在微量阴离子存在下就能产生瞬间聚合反应，同时使聚合体形成多极性中心，为与黏结对象产生界面黏结力提供了条件，因此，α-氰基丙烯酸酯类具备了迅速胶接生物组织的特殊结构。 摘要背景：目前医用胶主要分化学合成医用胶及生物医用胶，化学合成医用胶主要成分为α-氰基丙烯酸酯，亲水性差，易形成胶痂脱落，止血不彻底。目的：合成α-氰基丙烯酸正丁酯并改进其黏结效果，通过白兔肝脏止血实验验证其改性后的止血、黏接效果等相关性能。  方法：①材料改良：制得α-氰基丙烯酸酯单体，通过红外波谱和气象色谱分析其组成和含量，合成α-氰基丙烯酸正丁酯。选用月桂酰肌氨酸钠作为表面活性剂，改进α-氰基丙烯酸正丁酯与组织脏器的结合效果，使其亲水性增强；②兔肝脏切口止血实验：分为3组，对照组在可吸收线缝合止血后覆盖明胶海绵，α-氰基丙烯酸酯医用胶组涂抹α-氰基丙烯酸酯医用胶，α-氰基丙烯酸正丁酯组涂抹合成及改性后的医用胶，在手术20 min内记录肝出血量和出血时间；③兔肝脏断面止血实验：分成2组，α-氰基丙烯酸正丁酯组在肝创面涂抹表面活性剂后，再涂合成的α-氰基丙烯酸正丁酯；α-氰基丙烯酸酯创面涂抹α-氰基丙烯酸酯医用胶。术后1，10和20 d通过肉眼观察肝创面胶层变化、与大网膜黏连情况等，再通过苏木精-伊红染色观察组织学变化。结果与结论：①改性后的α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶有很好的黏结性，通过红外波谱和气象色谱分析，主要成分为α-氰基丙烯酸正丁酯，纯度为84.56%，其余含量较多的为反应物及生成的副产品，为8.2%和3.3%；②通过对兔肝脏切面出血量和出血时间比较，改性后的医用胶在出血量和出血时间上明显少于对照组(P < 0.01)，与α-氰基丙烯酸酯医用胶组差异无显著性意义(P > 0.05)；③改性后的医用胶胶层与肝创面结合更紧密，在术后20 d完全吸收，且未见到不良反应；④结果提示，改性后的α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶黏接效果优于常规针线缝合，胶膜不易脱落，止血较彻底，无不良反应。 Zhang Fei, Master, Attending physician, Department of General Surgery, Inner Mongolia People’s Hospital, Hohhot 010020, Inner Mongolia Autonomous Region, China Corresponding author: Li Jian-feng, M.D., Associate chief physician, Rehabilitation Department, the Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, Inner Mongolia Autonomous Region, China 关键词： 生物材料；材料相容性；改良；α-氰基丙烯酸正丁酯；α-氰基丙烯酸酯；肝脏止血；内蒙古自治区自然科学基金 主题词：生物相容性材料；止血；明胶海绵，吸收性；组织工程基金资助： 内蒙古自治区自然科学基金面上项目(2015MS0898) A chemosynthetic medical adhesive containing alpha-N butyl cyanoacrylate for liver hemostasis Zhang Fei1, Zhao Jun2, Meng Xing-kai3, Li Jian-feng2 (1Department of General Surgery, Inner Mongolia People’s Hospital, Hohhot 010020, Inner Mongolia Autonomous Region, China; 2Rehabilitation Department, the Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, Inner Mongolia Autonomous Region, China; 3Department of General Surgery, Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010010, Inner Mongolia Autonomous Region, China) Abstract BACKGROUND: There are chemosynthetic and biological medical adhesives, and the former mainly composed by cyanoacrylate, holds poor hydrophilicity and is easy to break off, thereby achieving unsatisfactory hemostatic effect. OBJECTIVE: To evaluate the hemostatic and adhesion effect of the modified α-N butyl cyanoacrylate (NBCA) by the hemostatic test in white rabbit livers. METHODS: Material imprvement: cyanoacrylate monomer was prepared and its components and contents were analyzed by infrared spectrum and gas chromatograph. Sodium lauroyl sarcosinate was used as surfactant to improve the cohesive force between NBCA and tissues and increase the hydrophility. Hemostatic test in the liver incision: the liver incision of rabbits in three groups were sewn with absorbable suture and then covered with gelatin sponge (control group), cyanoacrylate and NBCA medical adhesives, respectively. Blood loss and bleeding time were recorded within 20 minutes. Hemostatic test in the liver section: the liver sections in two groups were smeared with surfactant plus NBCA and cyanoacrylate, respectively. The gross appearance of wound and its adherence to the omentum majus, as well as the histological changes by hematoxylin-eosin staining were observed at 1, 10 and 20 days postoperatively. RSULTS AND CONCLUSIPON: The adhesiveness of NBCA medical adhesive was excellent. Infrared spectrum and gas chromatograph found that the main component was NBCA up to 84.56%, with 8.2% reactants and 3.3% byproducts. The modified NBCA medical adhesive significantly decreased the blood loss and bleeding time compared with the control group (P < 0.01), and did not significantly differ from the cyanoacrylate (P > 0.05). In addition, the modificed NBCA adhered more firmly to the wound, and was absorbed completely at 20 days postoperatively, showing no adverse reaction. These results suggest that NBCA is better and more stable than gelatin sponge, and exerts overt hemostatic effect causing no adverse reaction. Subject headings: Biocompatible Materials; Hemostasis; Gelatin Sponge, Absorbable; Tissue Engineering Funding: the Natural Science Foundation of Inner Mongolia Autonomous Region, No. 2015MS0898 Cite this article: Zhang F, Zhao J, Meng XK, Li JF. A chemosynthetic medical adhesive containing alpha-N butyl cyanoacrylate for liver hemostasis. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2016;20(47):7112-7118. 0  引言  Introduction 目前每年有超过7 000 000的外伤破口和        26 000 000-90 000 000的切割伤需要外科医生处理[1-2]，而且随着交通及建筑事业飞速发展，车祸及各种损伤发病的数量呈大幅度地上升趋势。对于伤口的处理一直以来多以针线缝合，但随着医学技术的发展，有调查显示，越来越多的临床外科医生更倾向于利用一种无毒副作用的医用胶替代这种针线缝合[3-5]。它能缩短手术操作时间，尤其是伤口或创面较大者[6]。可以达到快速、无痛效果，有替代局麻药的作用[7]。在5-10 d内可以吸收，无需针线缝合的拆线过程，减轻了患者的痛苦[8]，亦避免了针线缝合瘢痕的形成[9]。 1949年一位德国化学家首次合成α-氰基丙烯酸酯黏着剂[10]，但10年后才有将其用于表面伤口黏合的报道[11]。起初，短链的α-氰基丙烯酸酯合成相对比较粗糙并且动物药理学实验证明其具有毒性[12]。后来经过技术改进采用更先进的方法合成了长链无毒的α-氰基丙烯酸酯，并由于其黏接速度快，黏接强度髙，而且毒性相对较小，组织反应相对较弱等优点[13]。使其单体得到进一步发展和临床应用。大量的研究已经表明，恰当使用α-氰基丙烯酸酯医用胶，可以显著减低伤口的裂开和感染率[14]。近年来，国内外学者关于α-氰基丙烯酸酯医用胶的研究仍在不断深入，并着眼于黏合效率高、毒性低、组织相容性好等方面的研究[15]。目前日本多用α-氰基丙烯酸乙酯；美国、德国等欧美国家多采用氰基丙烯酸正丁酯[16]。国内曾国蓉等[17]合成了α-氰基丙烯酸  1，2-异丙叉油酯，又称复方505i，并经临床证实在止血方面效果优于常用的止血剂。田霞等[18]从1978年起研制了从第1代到第3代α-氰基丙烯酸酯，也就是现在的α-氰基丙烯酸正辛酯和α-氰基丙烯酸正丁酯。并且取得了较明显的成果，研制出508系列的医用黏合剂[19]。国内临床上现多采用α-氰基丙烯酸正辛酯、正丁酯以及其改良剂[20]。α-氰基丙烯酸酯系黏结剂是用于软组织的较为广泛的医用胶，而且临床研究证实此黏结剂相对效果较为理想。由于外科创口的复杂性以及患者及医务工作者对伤口处理的要求不断提高，对于α-氰基丙烯酸酯医用胶的性能指标的要求也更加全面。理想的α-氰基丙烯酸酯医用胶应在有血液及组织液的条件下使用，即亲水性要好[21]。但现有的α-氰基丙烯酸酯医用胶未到达该标准。 课题针对α-氰基丙烯酸酯对人体组织脏器黏结时易形成胶痂，亲水性差，止血不彻底的缺点，在α-氰基丙烯酸酯合成的终产物中加入亲水性物质，对人体组织黏结效果进行改进，并通过兔子肝脏切面实验等验证其效果，以期对外科创口处理的临床应用提供实验基础，并进一步改进现有伤口处理的α-氰基丙烯酸酯医用胶的黏结性能。 1  材料和方法  Materials and methods 1.1  设计  生物材料改进及动物验证实验。 1.2  时间及地点  于2013年1月至2016年1月在内蒙古自治区人民医院普通外科完成。 1.3  材料 动物：42只日本大耳白兔，体质量4.0-5.0 kg，健康，一级，由内蒙古农业大学动物中心提供。 实验试剂及仪器：氰乙酸丁酯(国要集团化学试剂有限公司)；甲醛(天津市北职精细化学品开发有限公司)；邻苯二甲酸二酯(北京化学试剂公司)；对甲苯磺酸(北京化学试剂公司)；对苯二酚(北京化学试剂公司)；二氯乙烷(呼和浩特市化学试剂厂)；六氢吡啶(北京化学试剂公司)；表面活性剂(内蒙古大学化工学院提供)；α-氰基丙烯酸酯(北京福爱乐公司)；实验动物手术台(北京创博环球生物科技有限公司)；BEEG-J803型电刀(北京嘉华信和电子技术有限责任公司)；SHZ-C型循环水型多用真空泵(巩义市英裕予华仪器厂)；集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义市英峪予华仪器厂)；NEXUS670FT-IR(美国 Nicolet 公司)；津岛气象色谱(北京谱朋科技有限公司)等。 1.4 方法 1.4.1 α-氰基丙烯酸正丁酯合成  按照文献报道α-氰基丙烯酸正丁酯的合成路线[14]，经过预聚、分水、裂解等步骤制得α-氰基丙烯酸酯反应物，并密封送红外波谱测量，余量室温密封保存备用。 1.4.2  兔肝脏切口止血实验  24只实验用兔按随机数字表法分成3组，每组8只。对照组在可吸收线缝合止血后覆盖明胶海绵；α-氰基丙烯酸酯医用胶组涂抹α-氰基丙烯酸酯医用胶；α-氰基丙烯酸正丁酯组涂抹合成及改性后的医用胶。25%乌拉坦以1 g/kg腹腔注射麻醉，常规备皮消毒铺单，无菌操作下经上腹部正中切口约3 cm进入腹腔，肝最前叶做长1 cm、深3 mm切口，各组实验动物分别采用相应的止血方式，并注意切面尽量平整并避免损伤胆囊，涂胶量约2 cm3，确定无活动性出血及胆汁漏后将肝脏置回腹内。观察术后20 min内创面渗血情况，记录止血时间，并用棉球吸取渗出血液，称量棉球并计算渗血量，渗血量=(吸血棉球总质量-棉球净质量/血液密度)。 1.4.3  兔肝脏断面止血实验  18只实验用兔随机分成α-氰基丙烯酸正丁酯组和α-氰基丙烯酸酯医用胶组，每组9只，麻醉及手术入路同上。然后轻轻拖出肝左外叶，沿其最大横径切除约1/2肝外叶，其断面呈扁平状，长3.0-4.0 cm，宽0.8-1.3 cm，用镊子轻夹肝断面边缘，暂时压迫止血，并用棉球吸取渗出的血液。α-氰基丙烯酸酯医用胶组兔创面周围用沾温盐水的湿纱布保护后涂α-氰基丙烯酸酯医用胶；α-氰基丙烯酸正丁酯组兔创面先涂表面活性剂，再涂合成的α-氰基丙烯酸正丁酯，面积稍大于肝断面，厚度同前。 1.4.4  术后处理  术后甲硝唑0.2 g和温盐水200 mL腹腔注入，禁食1 d。 1.5 主要观察指标  于术中及术后1，10，20 d观察出血量、肝切面胶层变化，切面周围有无网膜粘连、血肿及胆汁漏、肉芽组织、炎细胞、纤维组织等增生情况。 1.6  统计学分析 数据用 ±s表示，采用SPSS 15.0统计软件分析，采用t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。 2  结果  Results 2.1  实验动物数量分析  兔肝脏切口止血实验24只兔随机分成3组，每组8只。兔肝脏断面止血实验18只兔随机分成2组，每组9只。全部进入结果分析，无脱失。 2.2  实验所得改良α-氰基丙烯酸正丁酯及α-氰基丙烯酸酯医用胶红外波谱分析比较  实验所得α-氰基丙烯酸正丁酯具有明显的黏性，与α-氰基丙烯酸酯医用胶分别经红外波谱分析所得结果见图1，2。 经比较图1，2各特征基团吸收峰位置和强度基本一致，可以证明实验终产物与α-氰基丙烯酸酯医用胶的主体成分一致，均为氰基丙烯酸丁酯。 2.3 实验所得α-氰基丙烯酸酯高压气象色谱分析   经气象色谱分析结果显示，根据吸收峰所在位置和强度，证明裂解物为α-氰基丙烯酸正丁酯。由上述2项检测结果可知，实验终产物为α-氰基丙烯酸正丁酯。其纯度为84.56%，其余含量较多的为反应物及生成的副产品，约为8.2%和3.3%，共53种物质，见图3，4。 2.4  兔肝脏切口止血实验结果  用不同方法处理兔肝切面出血量和止血时间比较见表1。由表1可知，对照组与α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶组差异有显著性意义(P < 0.01)，而α-氰基丙烯酸酯医用胶组和α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶组差异无显著性意义(P > 0.05)。 表1 不同方法处理兔肝切面渗血量、止血时间比较 (±s，n=8) Table 1 Comparison of the blood loss and bleeding time of the rabbit liver incisions treated with different methods 表注：与对照组比较，aP < 0.01。 2.5 兔肝脏创面实验观察结果 2.5.1  大体观察  创面封闭胶在不同时间存留情况涂胶完毕时α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶组与肝创面结合更紧密，不易形成胶痂脱落。术后α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶组和α-氰基丙烯酸酯医用胶组肝切除创面均与大网膜和周围肠管黏连，分离黏连，可见白色质硬薄膜状物残留。α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶组术后10 d肝创面可见极少量白色质硬薄膜状物覆盖，术后20 d无质硬薄膜状物存留，α-氰基丙烯酸酯医用胶组也可见相似变化。 2.5.2 病理组织学检查  术后α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶组肝创面处可见白色凝胶团块、充血、水肿、新生肉芽组织增生及异物巨噬细胞。白色凝胶团块与肝组织结合紧密，切口周围肝窦明显充血；术后10 d肝切口处可见微量白色凝胶团块，肝组织轻度充血水肿；术后  20 d肝切口处无白色凝胶团块，肝组织未见充血水肿等异常变化，切口已纤维性愈合，切口周围肝组织无异常变化；α-氰基丙烯酸酯医用胶组也可见到与α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶组相似的变化，但白色凝胶团块与肝组织结合性欠佳(见图5)。 3  讨论  Discussion α-氰基丙烯酸酯的合成主要是由氰乙酸酯在碱性催化剂条件下与35%-37%的甲醛水溶液聚合后生成低分子量聚α-氰基丙烯酸酯，继而在减压的条件下加热裂解该缩聚产物而得到α-氰基丙烯酸酯粗产品，再经过精馏得到精制产品[22]，最后在其中添加增稠剂、增塑剂及稳定剂等制得成品[23]。α-氰基丙烯酸酯在弱盐基性物质如水、醇等存在下，之所以能在瞬间发挥其强黏结作用，是因为迅速发生了阴离子聚合反应[24]。因该类黏合剂的α-位碳原子上含有电负性极强的基团如-CN和-COOR，产生诱导效应，使β-位的碳原子有很强的吸电性，在微量阴离子存在下就能产生瞬间聚合反应，同时使聚合体形成多极性中心，为与黏结对象产生界面黏结力提供了条件[25]。因为蛋白质是生物体中各种细胞的基础物质，是氨基酸的线型聚合物，这类有机胺是α-氰基丙烯酸酯单体聚合的催化剂，在常温下即可快速固化，而且体内的水分可加速这种固化反应。因此，α-氰基丙烯酸酯具备了迅速胶接生物组织的特殊结构[26]。 自从1949年德国化学家首次合成了α-氰基丙烯酸酯后，国内外很多学者对之进行了不同方式的改进[27]。如在抗冲击力、剥离强度、耐温度、黏度、气味、储存等方面的改进[28-30]。以及在反应过程中通过添加不同的增塑剂、增稠剂、阻聚剂、溶剂、脱水剂和催化剂等来影响反应结果[31]。α-氰基丙烯酸乙酯单体的合成国内有许多报道，但氰基丙烯酸正丁酯单体的合成报道尚少[32]。作者采用传统的α-氰基丙烯酸酯单体的合成方法，即氰乙酸酯与甲醛在碱性条件下发生缩聚反应获得预聚体，再经脱水、解聚、 图1 实验所得改良α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶红外波谱 Figure 1 Infrared spectrum of the modified α-N butyl cyanoacrylate 图2 α-氰基丙烯酸酯医用胶红外波谱 Figure 2 Infrared spectrum of cyanoacrylate medical adhesive 15 000 10 000 5 000 0 图3 实验所得α-氰基丙烯酸正丁酯高压气象色谱分析 Figure 3 Gas chromatograph of the modified α-N butyl cyanoacrylate 图4 实验所得产物α-氰基丙烯酸正丁酯含量 Figure 4 Content of the modified α-N butyl cyanoacrylate α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶组 α-氰基丙烯酸酯医用胶组 图5 各组兔肝组织苏木精-伊红染色结果(×40) Figure 5 Hematoxylin-eosin staining of the rabbit live tissue in each group (×40) 图注：图A、B为术后1 d，C、D为术后10 d，E、F为术后20 d。 F E D C B A 精制获得α-氰基丙烯酸酯单体[33]，选用1，2-二氯乙烷作为反应催化剂，六氢吡啶提供碱性环境，对苯二酚作为阻聚剂，五氧化二磷作为脱水剂，邻苯二甲酸二酯作为增塑剂，反应温度控制在90 ℃，pH值为7.2。通过添加亲水性物质，使医用胶与组织结更加紧密，达到更佳的止血效果。实验过程中试探性选择了3种表面活性物质：聚乙二醇、硬酯酸钠和月桂酰肌氨酸钠，前2种涂于肝创面时形成胶层较脆，容易起痂，且胶凝固时间慢，出血时间长，止血不理想。月桂酰肌氨酸钠与前二者比较，止血时间稍长于α-氰基丙烯酸酯医用胶组，且胶层与肝组织结合更紧密，止血彻底，效果较好。月桂酰肌氨酸钠是一种含有多个醚键的聚合物，它既有亲水基团，同时又能与胶黏剂发生交联反应，因此，可以使胶黏剂更好地在湿润的创面黏合止血。这种通过添加表面活性剂来改性医用胶的黏结效果尚未见报道，其缺点是表面活性剂法需要分别涂活性剂与胶黏剂，且需待表面活性剂稍干燥之后才能涂胶，用时较长，有些表面活性剂需要现配现用，使用较为繁琐。 由于肝脏具有丰富的血液供应，术后出血及腹腔感染是肝切除的常见并发症[34]。因此，手术中必须妥善处理肝断面，以确保彻底止血和避免胆汁漏发生[35]。目前常用的方法是在结扎肝断面管道的基础上加上褥式缝合、电凝或氩气刀等止血方法处理[36-37]。但是，肝断面褥式缝合容易导致缝线间大块肝组织的缺血坏死，尤其对剩余肝脏量较少者术后肝功能的恢复不利，单纯电凝或氩气刀止血所形成的焦痂往往不够牢固，容易脱落导致肝断面渗血，且氩气刀价格昂贵[38]。因此肝叶切除术后肝创面出血的预防是外科急需解决的课题，除了提高外科操作技术外，还需增加一些新的辅助手段，医用胶的问世解决了上述临床遇到的一些问题[39-41]。在本文动物实验过程中，合成改性的医用胶成功地黏固了兔子肝切除断面，收到了肝断面彻底止血的效果，胶层与肝脏组织黏合紧密，无局部出血、感染和囊肿形成等并发症，组织对此胶质反应较轻，胶质逐渐被纤维组织替代，未见异形细胞。但使用此胶时值得注意肝断面须新鲜、清洁，否则达不到黏固断面肝血窦和血管的作用，易形成胶膜下血肿。操作时胶棒必须干燥，谨防胶液遇水聚合。涂抹胶量以覆盖肝创面为度，一般1 cm2创面用2滴胶液(0.08 mL)，胶量不宜太多，以免过量胶液形成结晶延缓其吸收。除此之外，此胶液在肝断面微量水分作用下形成固态聚合体，外膜仍有未聚合的胶液，应避免手术器械接触，谨防接触器械撕裂肝断面胶膜。 综上所述，本实验发现改良α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶与现有α-氰基丙烯酸酯医用胶在出血量及出血时间差异无显著性意义，改性后α-氰基丙烯酸正丁酯医用胶的黏接效果优于常规针线缝合，胶膜不易脱落，止血较彻底，无明显不良反应。今后将更侧重于增加亲水性、提高止血效果、简化操作步骤以及减少医用胶不良作用等方面的研究。 致谢：感谢内蒙古大学化学院的李保国院长及雷艳秋副教授对实验的支持。 作者贡献：张飞、李剑锋主要负责设计实验、收集分析资料及动物实验；孟兴凯主要负责校审工作；其他作者主要负责收集分析资料、文章撰写等。 利益冲突：所有作者共同认可文章 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 不涉及相关利益冲突。 伦理问题：实验过程中对动物的处置符合2009年《Ethical issues in animal experimentation》相关动物伦理学标准的条例。 文章查重：文章出版前已经过CNKI反剽窃文献检测系统进行3次查重。 文章外审：文章经国内小同行外审专家双盲审核，符合本刊发稿宗旨。 作者声明：第一作者对研究和撰写的论文中出现的不端行为承担责任。论文中涉及的原始图片、数据(包括计算机数据库)记录及样本已按照有关规定保存、分享和销毁，可接受核查。 文章版权：文章出版前杂志已与全体作者授权人签署了版权相关 协议 离婚协议模板下载合伙人协议 下载渠道分销协议免费下载敬业协议下载授课协议下载 。 4  参考文献  References [1] Singer AJ, Thode Jr HC, Hoilder JE. 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