5 药用辅料备案管理资料 孙会敏 中检所药用辅料及药包材室副主任

5 药用辅料备案管理资料 孙会敏 中检所药用辅料及药包材室副主任 孙会敏孙会敏孙会敏孙会敏中国食品药品检定研究院中国食品药品检定研究院药用辅料及包材室药用辅料及包材室20102010年年1010月月2828日日药用辅料及包材室药用辅料及包材室主要 内容 财务内部控制制度的内容财务内部控制制度的内容人员招聘与配置的内容项目成本控制的内容消防安全演练内容 对《药用原辅材料备案管理规定》征求意见稿的体会个人征求意见稿的体会个人药用辅料备案管理资料技术 要求 对教师党员的评价套管和固井爆破片与爆破装置仓库管理基本要求三甲医院都需要复审吗 药用辅料备案管理资料技术要求对《药用原辅材料备案管理规定》的建议对《药用原辅材料备案管理规定》的建议药用辅料及包材室药用辅料及包材室对《药用原辅材料备案管理规定》征求意见稿的体会征求意见稿的体会1为加强药用原辅材料的管理保证药品的安全、有效和质量可控根据《药品管理法》《药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》制定《药用原辅材料备案管理规定》。2在现行的有效的注册管理制度下探讨试行国外一些有益的监管模式和方法。试图解决一些当前的管些有益的监管模式和方法。试图解决些当前的管理制度下不能解决的一些问题。原料药的起始物料、中间体化工企业生产原料药的起始物料、中间体化工企业生产中药提取物空白辅料无注册、无备案仍在使用。注册GMP备案辅料无注册、无备案仍在使用。注册GMP备案药包材注册后监管不足。GMP备案备案就有责任证据备案就有责任证据对《药用原辅材料备案管理规定》征求意见稿的体会3、双轨制。根据《药品管理法》的规定原料药和药征求意见稿的体会3、双轨制。根据《药品管理法》的规定原料药和药包材的管理必须经药品监督管理部门审批并核发药品批准证明性文件。在执行《药品管理法》的基础上原料药和药包材拟采取注册审批和备案同步进行。对于药用辅料的高危品种为保证质量防止出现重大隐患注射用和新辅料需要注册审批与备案双轨制。双规制是国家在新旧管理制度过渡时期采用的一个暂双规制是国家在新旧管理制度过渡时期采用的一个暂时 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 在试行一段时间后再予以规范统一试行期情况将为今后修法奠定依据期情况将为今后修法奠定依据。对《药用原辅材料备案管理规定》征求意见稿的体会4中国建立DMF制度是在中国基本国情的基础上征求意见稿的体会4 中国建立DMF制度是在中国基本国情的基础上借鉴国外DMF模式的经验而不是完全照搬照抄。CTD格式可以完全一样内容要求可以不同CTD格式可以完全样内容要求可以不同。5、资料中辅料分类问题还有待于探讨。不能因为辅料分类不同而对备案的材料有限制不能因为辅料分类不同而对备案的材料有限制。注射用和新辅料实行注册材料可以要求多其他应该是尽能多的提供各种研究和文献资料其他应该是尽可能多的提供各种研究和文献资料。艺不同杂质不同需要研究资料工艺不同杂质不同需要研究资料。对《药用原辅材料备案管理规定》征求意见稿的体会6药用原辅材料厂商应当如实提交备案信征求意见稿的体会6药用原辅材料厂商应当如实提交备案信息对所提交信息的真实性负责。备案信息可作为药品制剂企业审计和药品监督管理部门监督检查的依据。督管理部门监督检查的依据。药用原辅材料厂商应当接受使用该原辅材料的药品制剂厂商的审计和药品监督材料的药品制剂厂商的审计和药品监督管理部门的监督检查。目的之一极其重要。对《药用原辅材料备案管理规定》征求意见稿的体会7 药品制剂厂商应当与制剂所使用的原辅材料厂商征求意见稿的体会签订合同明确各自的责任并对所使用的药用原辅材料负有审计责任原辅材料负有审计责任。药用原辅材料生产发生变更时原辅材料厂商应药辅材料产辅材料厂商当进行相应的研究评估其变更对该原辅材料质量的影响及时变更备案信息包括变更研究资量的影响及时变更备案信息包括变更研究资料和评估报告同时通知使用该原辅材料的药品制剂厂商。厘清责任、各自受益激活的DMF可扩大影响力药用辅 料药用辅料DMFDMF资料要求资料要求目录3.2.E 药用辅料注“E”代表Excipient.3.2.E.1 基本信息可公开3.2.E.4药用辅料的质量控制授权公开????3.2.E.1.1 辅料名称3.2.E.4.1 质量 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 3.2.E.1.2 结构3.2.E.4.2 分析方法32E13理化性质及给药途径32E43分析方法的验证??????3.2.E.1.3 理化性质及给药途径3.2.E.4.3 分析方法的验证3.2.E.2 生产信息3.2.E.4.4 批检验报告3.2.E.2.1 生产商可公开3.2.E.4.5 质量标准制定依据????????3.2.E.2.2 生产工艺和过程控制3.2.E.5 对照品3.2.E.2.3 物料控制3.2.E.6包装材料和容器??3.2.E.2.4 关键步骤和中间体的控制3.2.E.7 药用辅料包装3.2.E.2.5 工艺验证和评价3.2.E.8稳定性32E26生产工艺的开发32E81稳定性总结??3.2.E.2.6 生产工艺的开发3.2.E.8.1 稳定性总结3.2.E.3特性鉴定授权公开3.2.E.8.2上市后稳定性承诺和稳定性 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 3.2.E.3.1结构和理化性质3.2.E.8.3 稳定性数据3.2.E.3.2 杂质3.2.E.9 药理毒理研究资料授权公开3.2.E.10临床研究资料3.2.E.1基本信息3.2.E.1 基本信息申请人一般需提供一证明性文件一证明性文件。如果申请方是国内生产企业需提供合法登记证明文件药用辅料或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明以及对他人的专利不构成侵权的保证书。利不构成侵权的保证书。如果申请方为国外申报企业需提供1生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药用辅料上市销售及符合适当质量管理体系的证明文件、公证文书及其中文译本以及原料药主控系统文件DMFDrug 书中本gMaster File的资料和文件、公证文书及其中文译本。2由境外药用辅料生产厂商常驻中国代表机构办理申请事务的应当提供 境外药用辅料生产厂商委托中国代《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。3 理机构代理申报的应当提3境外药用辅料生产厂商委托中国代理机构代理申报的应当提供委托文书、公证文书及其中文译本以及中国代理机构的《营业执照》复印件。4药用辅料或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明以对他人的专利不构成侵权的保书以及对他人的专利不构成侵权的保证书。主要考虑不采取注册辅料所需要的。3.2.E.1基本信息??5说明?生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药用辅3.2.E.1 基本信息?生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药用辅料上市销售及该药用辅料生产企业GMP或其他认证的证明文件应当符合世界卫生组织推荐的统一格式。其他格式的文件必须经所在国公证机关公证及驻所在国中国使领的文件必须经所在国公证机关公证及驻所在国中国使领馆认证。?未在生产国家或者地区获准上市销售的可以提供在其他国家或者地区获准上市销售的证明文件以及原料药在其他国家或者地区获准上市销售的证明文件以及原料药主控系统文件的资料和文件及其公证文书和中文译本并须经国家食品药品监督管理局认可。但该药用辅料生产企业GMP或其他认证的证明文件有生产国家或者地区药用业GMP或其他认证的证明文件有生产国家或者地区药用辅料管理机构出具。?申报药用空心胶囊、胶囊用明胶、药用明胶等牛源性药用辅料进口的须提供制备胶囊的主要原材料明性药用辅料进口的须提供制备胶囊的主要原材料——明胶的制备原料的来源、种类等相关资料和证明并提供制备原料来源于没有发生疯牛病疫情国家的政府证明文件。3.2.E.1基本信息二立题目的与依据包括国内外有关该品研发3.2.E.1 基本信息二立题目的与依据。包括国内外有关该品研发、上市销售及相关文献资料、生产、在制剂中应用情况综述情况综述。三药学研究资料综述。包括合成工艺、处方筛选结构确证质量研究和质量标准制定稳定性、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究等的试验和国内外文献资料的综述。四对主要研究结果的总结及评价包括申 请人对四对主要研究结果的总结及评价。包括申请人对主要研究结果进行的总结并从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报的品种进行综合评、质量可控性等方面对所申报的品种进行综合评价。3.2.E.1.1辅料名称3.2.E.1.1辅料名称提供辅中提供药用辅料的中英文通用名、化学名化学文摘CAS号以及其它名称包化学摘号其括国外药典收载的名称。3.2.E.1.2结构3.2.E.1.2 结构提供辅结构式式提供药用辅料的结构式、分子式、分子量如有立体结构和多晶型现象应特别说量如有体结构和多晶型现象应特别说明。3.2.E.1.3理化性质及给药途径3.2.E.1.3理化性质及给药途径提供药用辅料的物理和化学性质般来源于药提供药用辅料的物理和化学性质一般来源于药典和默克索引等及来源描述具体包括如下信息性状如外观颜色物理状态熔点或沸息性状如外观颜色物理状态熔点或沸点比旋度溶解性溶液pH值分配系数解离常数将用于制剂生产的物理形态如多晶型离常数将用于制剂生产的物理形态如多晶型、溶剂化物、或水合物粒度来源等。提供药用辅料的给药途径如有生产商已知的不提供药用辅料的给药途径如有生产商已知的不希望的给药途径也应予以明确。必要时建议给出各给药途径的最大每日参考剂量给出各给药途径的最大每日参考剂量。3.2.E.2生产信息3.2.E.2 生产信息32E21生产商3.2.E.2.1生产商生产商的名称一定要写全称、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。话、传真等。3.2.E.2.2生产工艺和过程控制3.2.E.2.2 生产工艺和过程控制1工艺流程图按合成步骤提供工艺流程图标明工艺参数和所用溶剂如为化学合成的药用辅料还应提供反应参数和所用溶剂。如为化学合成的药用辅料还应提供反应条件温度、压力、时间、催化剂等及其化学反应式其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量化学结构式以及收率范围标明工艺参数量、化Ы峁故揭约笆章史段П昝鞴ひ詹问 ?工艺描述按工艺流程来描述工艺操作以注册批为代表列明主要理化常数及阶段性的数据累计结果、各反应物各步收率确生产步艺数料的投料量及各步收率明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。如有可替换工艺应同样按上述要求来描述如有再处理过程应明确并鉴定提供所用化学求来描如有再处程应明确并定提供所用化学原料的规格标准动、植、矿物原料的来源BSE、学名。凡制备工艺与主要参考文献不同者应提出修改的依据。3生产设备提供主要和特殊设备的型号及技术参数。3生产设备提供主要和特殊设备的型号及技术参数。4说明大生产的拟定批量说明分批的原则和要求。3.2.E.2.3物料控制3.2.E.2.3 物料控制艺中序格按照工艺流程图中的工序以表格的形式列明生产中用到的所有物料如起始物料式列明产中用到的所有物料如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等最好有DMF号并说明所使用的步骤示例如下。号并说明所使用的步骤示例如下。3.2.E.2.3物料控制3.2.E.2.3 物料控制物料控制信息物料名称来源质量标准生产商使用步骤提供以上物料的来源、质量控制信息明确引用标准或提供内控标准包括项目、检测方法和限度并提供必要的方法学验证资料。对于关键的起始原料尚需根据相关技术指导原则技术要求提供对于关键的起始原料尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供制备工艺等研究资料。3.2.E.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.E.2.4关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤包括终产品的精制列出所有关键步骤包括终产品的精制、纯化工艺步骤提供关键过程控制及参数提供具体的研究资料包括研究方法数提供具体的研究资料包括研究方法、研究结果和研究结论支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。重大变更列出已分离的中间体的 质量控制标准包列出已分离的中间体的质量控制标准包括项目、方法和限度并提供必要的方法学验证资料学验证资料。3.2.E.2.5工艺验证和评价3.2.E.2.5 工艺验证和评价提供工艺验证资料对无菌药用辅料还需提供工艺验证资料。对无菌药用辅料还需另提供包括工艺验证方案和验证报告以及工艺中灭菌过程的验证和评价对于其他工艺中灭菌过程的验证和评价。对于其他药用辅料可另提供工艺验证方案和批生产记录样稿但应同时提交上市后对前三批记录样稿但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案验证报告批生产纪录等应有验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号且应由合适人员例如QAQC质量及生产负责人等签署、QC、质量及生产负责人等签署。3.2.E.2.6生产工艺的开发3.2.E.2.6 生产工艺的开发提供工艺选择依据包括文献依据和自行提供工艺选择依据包括文献依据和自行研究结果并重点描述工艺研究生产工艺在生产小试产品以及从小试到中试直至艺在生产小试产品以及从小试到中试直至放大生产过程的变化包括批量、设备、工艺参数等的变化及相关的支持性验证研究内容。研究内容。提供工艺研究数据汇总表示例如下3.2.E.2.6生产工艺的开发3.2.E.2.6 生产工艺的开发工艺研究数据汇总表批号试验日试验地试制目的/样批量收率工艺样品质量批号试验日期试验地点试制目的/样品用途注1批量收率工艺注2样品质量含量杂质性状等注1说明生产该批次的目的和样品用途例如工艺验证/稳定性研究注2说明表中所列批次的生产工艺是否与E.2.2项下工艺一致如不一致应明确点确不同点。同时应对表中所列批次的生产工艺进行明确说明是否与3.2.E.2.2项下工艺一致。3.2.E.3.特性鉴定3.2.E.3. 特性鉴定产特殊性信息描产对于产品特殊性能的信息描述。如产品水溶性差就应提供粒径分布信息其品水溶性差就应提供粒径分布信息其中包括粒径分布结果信息以及对产品粒径分布的要求如存在多晶型应当研究各分布的要求如存在多晶型应当研究各种晶型例如在不同溶液中的晶型规范中应包含种检测方法以保证能获得规范中应包含一种检测方法以保证能获得需要的晶型。3.2.E.3.1结构和理化性质3.2.E.3.1 结构和理化性质1结构确证结构确证部分应包含1确证化学结构或者组份的试结构确证部分应包含1确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料2提供具体的研究数据明确可归属的UVNMRIR质谱的解析如可能含有同分异构、立体结构结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明3体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。3如果存在标准品应说明对照品来源及纯度。具体要求参见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则则》。由于可能作为药用辅料的物质的性质多种多样包括动物/植物来源的高复合的混合物所以需要用不同的方动物/植物来源的高复合的混合物所以需要用不同的方法描述其特性。药用辅料可能由单个已知分子结构或由若干个分散的已知分子结构混合组成也可能由来源于动/植物、合成/半合成的复合单个或混合的结构组成。对由/植物、合成/半合成的复合单个或混合的结构组成。对由多个分散的已知化学结构的成分组成的药用辅料应有其定量和定性的描述包括所有特殊信息。分子量分布3.2.E.3.1结构和理化性质2理化性质3.2.E.3.1 结构和理化性质2理化性质提供详细的理化性质信息包括性状如外观颜色物理状态熔点或沸点比旋度溶解性吸湿性溶液PH分配系比旋度溶解性吸湿性溶液PH 分配系数解离常数将用于制剂生产的物理形态如多晶型溶剂化物或水合物态如多晶型、溶剂化物、或水合物粒度、来源等。3.2.E.3.2杂质以列表的方式列明产品中可能含有的杂3.2.E.3.2 杂质以列表的方式列明产品中可能含有的杂质包括有机杂质无机杂质残留溶剂和催化 剂分析杂质的来源合成原料带入的生产过程中产生的副产物或者是带入的生产过程中产生的副产物或者是降解产生的并提供控制限度。工艺不同杂质不同需要详细研究不同杂质不同需要详细研究示例表格如下示例表格如下3.2.E.3.2杂质3.2.E.3.2 杂质杂质情况分析杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度应提供依据。对于已知杂质需提供结构确证资料。3.2.E.4药用辅料的质量控制3.2.E.4 药用辅料的质量控制对主要研究结果的总结及评价包括申请人对主对主要研究结果的总结及评价。包括申请人对主要研究结果进行的总结并从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报的品种进行综合评价质量可控性等方面对所申报的品种进行综合评价。药用辅料控制中应含有质量控制规范鉴别检查杂质研究和其他特殊试验等资料还有在分析方法和验证中分析方法应当稳定可靠足以支持后续的稳定性研究资料。同时可以提供与药物相关的配伍试验资料及文献资料与API的相容性研究。如:明确与某种API的禁忌.3.2.E.4.1质量标准3.2.E.4.1质量标准提供标准草案及起草说明并提供标准品或者对照品质量标准应当符合《中国药典》现行版的照品。质量标准应当符合《中国药典》现行版的格式并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等应当采用现行版《中国液、缓冲液、滴定液等应当采用现行版《中国药典》收载的品种及浓度有不同的应详细说明。提供的标准品或对照品应另附资料说明其来源理化常数纯度含量及其测定方法和数来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定依据。按下表格式提供质量标准如放行标准和货架期标准的方法限度不同应分别进行说明标准的方法、限度不同应分别进行说明。3.2.E.4.1质量标准3.2.E.4.1质量标准检查项目方法列明方法的编号放行标准限度货架期标准限度的编号外观溶液的颜色与澄清度溶液PH鉴别鉴别……含量3.2.E.4.1质量标准??当辅料将符合某药典标准时辅料标准应该包括所有的药典标准中的检测要求没有药典要求的辅料的质量标准应该至少包括下列内容3.2.E.4.1质量标准没有药典要求的辅料的质量标准应该至少包括下列内容??1描述在常温环境条件下辅料的物理状态的说明。??2鉴别可将辅料与相似物质区分的试验。适当的鉴别试验包括红外光谱、高效液相/质谱、气相/质谱等。??3含量可确定辅料纯度的特定方法或几个方法的连用。直接测定纯度不可行时也可通过测定杂质的含量来测定。混合辅料可不适用。??4杂质方法应该能测定含有的有机和无机杂质和残留溶剂适用时。混合辅料可不适用辅料可不适用。??5水分当水分能影响辅料或药品性能的时候应该将卡尔费休含水量或干燥失重列在标准中。混合辅料可不适用。??6在提供质量保证时应包括对物理化学性质如pH、粘度、炽灼残渣和特定6在提供质量保证时应包括对物理化学性质如pH、粘度、炽灼残渣和特定重金属等的检测。粒径、薄膜粒度或其他适当的物理性质的检测也应该被考虑。??7对于可支持微生物生长的辅料或销售用于不经过人体自然防御的药品的辅料如眼睛或非肠道用药应该考虑微生物限度。可用微生物技术证明辅料不支持微生物生长因而不需要进行测定和控制注射用要求无菌热原持微生物生长因而不需要进行测定和控制。注射用要求无菌热原。基本按照中国药典的项目要求。质量标准内容要求质量标准内容要求??质量标准的内容12个方面内容内容??结构式??分子式分子 量??CAS号CAS号??描述??来源与制法性状??性状??物理常数密度、黏度、比旋度、碘值、皂化值、羟值、过氧化值等??鉴别颜色反应、红外、紫外、色谱??检查溶剂残留、蛋白残留、有关物质、细菌内毒素、无菌??含量测定由对照品情况确定??含量测定由对照品情况确定??类别和用途药用辅料??包装与贮藏包装上注明XXX供注射用323.2.E4.3分析方法的验证3.2.E 4.3分析方法的验证按照《化学药物质量控制分析方法验证按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》《化学立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以及现物残留溶剂研究技术指导原则》等以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料可按检的指导原则提供方法学验证资料可按检查方法逐项提供以表格形式整理验证结果并提供相关验证数据和图谱示例如果并提供相关验证数据和.