第6章 B-内酰胺类抗生素

nullnull 第六章 -内酰胺类抗生素 （-lactam antibiotics） 发展史发展史1928年，英国Fleming发现并证实青霉素的 存在。1929年发 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf ，但未引起重视。 1935年，英国Florey和Chain合作解决了浓缩，三人最终获得1945年诺贝尔医学和生理学奖。 1958年，Shechan开始了半合成青霉素的时代。 1961年，Abraham发现头孢菌素C，开始了头孢菌素的研发。 20世纪80年代，广谱碳青霉烯类开始上市。null 1. 化学结构与分类 头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸 青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸 B: -内酰胺环，A：噻唑环 B: -内酰胺环，A：噻嗪环一、 共性null2. 抗菌机理（1）通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素 结合蛋白（penicillin binding proteins ， PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成 菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内， 使细菌肿胀、破裂、死亡。 （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。 nullnull3.作用特点 为繁殖期杀菌剂 对G+菌的作用强 对人体毒性小null 4. 有交叉过敏反应 半合成青霉素null（一）产生水解酶 : 青霉素酶，-内酰胺酶 （二）酶与药物牢固结合： 陷阱机制、牵制机制 （三）靶位结构改变 （四）胞壁外膜通透性改变 （五）增强药物外排 (六) 自溶酶缺少5. 细菌产生耐药性的机制 null 二、青霉素类抗生素 （Penicillin Antibiotics） 分类 天然青霉素： 青霉素G 半合成青霉素： null（一）天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G）化学性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 null【体内过程】 1、吸收：不耐酸 2、分布：主要分布于细胞外液 不易透过 血脑屏障，但脑膜发炎时 脑脊液可达有效浓度； 3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排 泄，90%经肾小管分泌； 丙磺舒可与其竞争分泌。 null 【抗菌作用】 繁殖期杀菌剂 ，属窄谱抗生素。 1、G+球菌：链球菌（溶血性链球菌、草绿色链球 菌、肺炎链球菌）、肺炎双球菌、 敏感的葡萄球菌等 2、G+杆菌：白喉棒状杆菌、破伤风梭菌、炭疽杆 菌、产气夹膜梭菌、放线杆菌等 3、G-菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感杆菌、 百日咳鲍特菌等 4、螺旋体： 梅毒、钩端、鼠咬热螺旋体等 5、对病毒、支原体、立克次体、真菌无效 6、对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰 胺酶不稳定 null【临床应用】 首选用于敏感的G+球菌、 G+杆菌、 G-菌、螺旋体所致的感染。 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱null1、溶血性链球菌引起的：咽炎、扁桃体 炎 、猩红热、蜂窝组织炎、 化脓性关节炎、产褥热及败血症等； 草绿色链球菌引起的心内膜炎； 2、肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎。 3、敏感的金黄色葡萄球菌引起的感染： 疖、痈、败血症。null4、G+杆菌感染如白喉、破伤风、炭疽病、 气性坏疽 5、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓 膜炎，敏感淋病奈瑟菌引起的淋病,百 日咳。 6、钩端螺旋体病、梅毒、回归热。 7、放线菌病null【不良反应】 1. 变态反应 主要不良反应 表现： 药疹、血清病、过敏性休克 （最严重）等 null防治： （1）询问过敏史，过敏者禁用； （2）准备急救药物和急救设备下； （3）皮试： 第一次用药需作皮试； 更换批号需重作皮试； 停药1天以上重作皮试； 皮试阳性者禁用青霉素 null （4）避免滥用和局部用药 （5）避免饥饿时注射； （6）专用注射器，药物新鲜配制； （7）用药后观察30min, 无反应方可离 去。 （8）一旦发生，立即抢救，肾上腺 素，必要时用糖皮质激素和抗组 胺药。 null赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理 ：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂 解释放内毒素 预防：初次小剂量给药 3. 其他 局部刺激、高血钾、高血钠等null（二）半合成青霉素 1. 口服耐酸青霉素类——苯氧青霉素类 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特点： 耐酸不耐酶  可口服  抗菌谱与青霉素同——用于 轻症感染null 2. 耐酶青霉素类—— 异唑类青霉素 双氯西林（dicloxacillin） 苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin） 特点： 耐酸耐酶  抗菌作用弱于青霉素G  双氯西林、氟氯西林作用最强，  主要用于耐青霉素G的金葡菌感染 null 3. 广谱青霉素类 氨苄西林（Ampicillin ) 阿莫西林、匹氨西林等 特点：  耐酸——可口服;  不耐酶——对耐药金葡菌感染无效；  对G-杆菌有效——可用于伤寒、副伤 寒以及G-杆菌所致的呼吸道、尿路、 胆道感染。 null 4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 （Carbenicillin） 替卡西林（ticarcillin） 哌啦西林（azlocillin） 美洛西林（mezlocillin）null 特点：  不耐酸不耐酶 —— 口服无效，对耐 药金葡菌无效；  对大多数G-菌有效——可用于G-杆菌 所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；  对铜绿假单胞菌作用强——主要用于 铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染。 null5.主要作用于G-菌的青霉素 美西林（mecillinam） 替莫西林（temocillin） 匹美西林（pivmecillinam） 特点： 1.对G-菌强, G+菌弱,铜绿假单胞菌无效。 2.抑菌药,靶位为PBP2 。 3.主要用于G-杆菌所致的尿路感染。 null三、头孢菌素类抗生素 广谱半合成抗生素 其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA） 与青霉素相比它有如下特点： 1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定 3、过敏反应发生率低null常用头孢菌素的分类 第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等 第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole 头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等 第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone 第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime 头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis null（一）体内过程 1.吸收： 一般口服吸收差，需注射给药 但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服 2.分布： 第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布 于前列腺、眼房水、胆汁，可透过血脑屏障 3. 排泄：主要经肾脏排泄 头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄null（二）抗菌作用 抗菌谱： 1. 第一代和第二代对G+菌作用较强， 对G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效。 2. 第三代对G-菌作用较强， 对G+菌作用弱， 铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强作用。 3.第4代对G- G+菌作用较强， 铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强作用。 (三)耐药性： 一代比一代稳定。 null（四）临床应用 第一代头孢菌素： 治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、 中度感染 第二代头孢菌素： 用于产酶耐药阴性杆菌感染以及敏感菌所 致感染，一般革兰阴性杆菌感染可作首选药 第三代、第四代头孢菌素： 用于重症耐药革兰阴性杆菌感染 ，危及生命 的败血症、脑膜炎、骨髓炎、尿路感染 null（五）不良反应 1. 过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏 2. 肾毒性：第一代多见 ,四代基本无。 注意：避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等 3. 静脉炎或出血倾向： 头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮； 防治：Vit K 4. 高钠血症：大量静脉注射钠盐 5. 其他：“醉酒样”反应、二重感染等null各代头孢菌素的特点小结药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 强 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 无效，部分对 敏感G+菌 感染 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效 第四代 强 更强 更稳定 同上 无毒 大null五、其他-内酰胺类抗生素 化学结构： -内酰胺环 杂环 药物分类： （一）头霉素类 （二）碳青霉烯类 （三）氧头孢烯类 （四）单环-内酰胺类抗生素 （五） -内酰胺酶抑制剂 null （一）头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin） 头孢美唑（Cefmetazole） 1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏， 对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单 孢菌无效； 2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染 null（二）碳青霉烯类 亚胺培南（Imipenem)1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效， 对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者。 2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用 3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑 制剂西司他丁合用 4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染null （三）氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef）1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似 2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强 （四）单环-内酰胺类抗生素 氨曲南（Azthreonam） 1、对G-杆菌高敏， G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀 菌剂 2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 3、用于G-需氧菌所致感染null（五） -内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（Clavulanic Acid） 舒巴坦（Sulbactam）1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰 胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解； 2、对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染色体介导 的-内酰胺酶作用弱； 3、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染null 小 结（一） 1、 -内酰胺类抗生素包括两类： 2、 -内酰胺类抗生素共同的化学结构： 3、 -内酰胺类抗生素的抗菌机理： 4、细菌最常见的耐药机制： 5、何谓牵制机制？ 6、青霉素类分为哪几类？ 7、天然青霉素为 谱 期 剂 青霉素类、头孢菌素类 -内酰胺环 抑制粘肽合成酶（PBPs）导致细胞壁缺损 产生水解酶青霉素酶-内酰胺酶窄繁殖杀菌null小 结（二） 8、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？ 9、青霉素的主要不良反应： 最严重不良反应： 首选抢救药物： 10、青霉素过敏反应的防治措施 11、头孢菌素类与青霉素相比的特点 12、各代头孢菌素类发展的基本规律 13、亚胺培南需与何药合用？ 过敏反应过敏性休克 肾上腺素西司他丁