抗血小板药物治疗：发展与展望

抗血小板药物治疗：发展与展望金华市中心医院心一科傅慎文现状以阿司匹林、氯吡格雷为基础的联合抗血小板治疗是冠心病治疗的基石，但是临床上，有一部分患者即使接受双联抗血小板药物治疗，仍有不良事件发生。因此抗血小板药物治疗反应的多样性存为临床普遍关注的焦点对新型抗血小板药寄予厚望抗血小板治疗当前认识：“三不”要素不放大基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素不偏倚新型抗血小板药物不能承受之重：仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用：临床不良反应值得深思不抛弃未来的抗血小板治疗格局：充分个体化Rightdosefortherightpatient!血小板反应多样性可能受多种因素影响细胞因素COX-1抑制不充分（ASA）COX-2mRNA过度表达（ASA）血小板更新加速CYP3A代谢活性降低ADP暴露增加P2Y12/P2Y1旁路上调临床因素依从性差剂量不足吸收差药物间相互作用其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-1516.BhattDL.JAmerCollCardiol2004遗传因素CYP基因多态性GPIa基因多态性P2Y12基因多态性GPIIIa基因多态性COX-1基因多态性血小板反应多样性抗血小板治疗的“三不”原则不放大、需全面基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素不偏倚、需平衡新型抗血小板药物不能承受之重：仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用：临床不良反应值得深思不抛弃、不放弃未来的抗血小板治疗格局：充分个体化Rightdosefortherightpatient!影响抗血小板反应多样性的因素？遗传因素：CYP2C19,CYP3A4，P-gp,hCE1,MRP3,甲基化,miRNA,…非遗传(环境)因素：-DDI:PPIs…-饮食：红酒、西柚汁、香蕉、…（推荐:水）-种族：国人：普拉格雷或ASA只适宜小剂量。-年龄：-性别：-体重与肥胖：-吸烟：-疾病：种类、病程、病情-依从性：服药依从性-治疗方案：LD,MD,DAT,TAT,PCI,支架,…-其它：遗传因素只占15%**VerstuyftC,SimonT,KimT.EurHeartJ2009;30:1943-63医疗因素的影响：PREMIER登记研究显示过早停用氯吡格雷导致缺血性事件率的升高K-M曲线 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 DES后30天早期停用氯吡格雷治疗或未停药患者的1-12个月内心梗或其他再发缺血事件发生率SpertusJAetal.Circulation2006;113:2803-09.美国19中心，2002-2004年N=572，随访到12个月AMI患者植入至少1枚DES心梗后1个月，13.6%患者已经停用氯吡格雷停用者特征年龄更大更多未婚受教育程度较低经济不宽裕更多心血管病病史接受出院前指导和康复指导的比例更低药物相互作用的影响：回顾性研究MEDCO显示PPI可能减弱氯吡格雷效能PPI联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高!78%14%8%P=0.04共患病因素的影响：2型糖尿病患者血小板聚集抑制率下降1AngiolilloDJetal.Diabetes.2005;54:2430-5.2AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol2006;48:298-304.无反应性(血小板聚集抑制率10%)低反应性(血小板聚集抑制率10-29%)正常反应性(血小板聚集抑制率>30%)56%6%38%糖尿病非糖尿病急性期治疗1(n=52)长期治疗2(n=120)300mg负荷量后24hrs020406080血小板聚集率(%)P=0.001P<0.0001ADP20mol/LADP6mol/LT2DMNo-DMT2DMNo-DM其他因素：吸烟or不吸烟？氯吡格雷治疗的反应多样性：值得我们关注的因素是多方面的VerstuyftC,SimonT,KimT.EurHeartJ2009;30:1943-63抗血小板治疗的“三不”原则不放大、需全面基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素不偏倚、需平衡新型抗血小板药物:仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用：临床不良反应值得深思不抛弃、不放弃未来的抗血小板治疗格局：充分个体化Rightdosefortherightpatient!尽管替格瑞洛（倍林达）不是前体药，但它通过肝脏CYP3A4代谢的化合物同样起效，占母体化合物的1/3,CYP3A4是其体内代谢、疗效的潜在影响因素1JACC最近发表的文章也表明，即使使用普拉格雷60mg负荷剂量，仍有1/4的患者未达到50%的血小板抑制率。这说明普拉格雷反应多样性的现实存在2PLATO研究显示替格瑞洛和氯吡格雷一样，PPI亚组MACE显著高于非PPI亚组3提示可能有因素影响替格瑞洛的血小板反应性（CYP3A4?)影响替格瑞洛疗效的基因型/表型的进行仍需相关研究因此，随着对于新药物的血小板反应多样性理解和研究不断深入，将来对各种抗血小板药物反应多样性应有更深入的认识新型抗血小板药物：同样存在反应多样性的问题！HustedSetal.CardiovascularTherapeutics.2009;27:259–274Bonelloetal.JACC.2011;58:467-473GoodmanSGetal.Circulation.publishedonlineJanuary18,2012新型抗血小板药物：普拉格雷反应多样性较氯吡格雷小一些AdaptedfromBrandtJTetal.AmHeartJ.2007;153:66.e9-e16.血小板聚集功能检测：新型抗血小板药物：普拉格雷也存在反应多样性问题约25%的患者接受普拉格雷60mg负荷量后，VASP测定血小板聚集抑制率低于50%，为高活性状态（Highon-treatmentreactivity，HTPR），HTPR患者随访30天的缺血性事件率高于血小板反应正常患者（Goodresponders，GR）OnelloL,PansieriM,ManciniJ,etal.JAmCollCardiol.2011;58:467-473.25%患者为血小板高活性，30天事件率升高新型抗血小板药物：换用普拉格雷可提高抑制率，但显著增加出血风险ACS行氯吡格雷维持治疗者，换用普拉格雷60mg负荷剂量2小时内或普拉格雷10mg维持剂量1周，血小板功能可获进一步显著抑制SWAP研究TRITION-TIMI38研究RRI=相对风险增加纳入拟行PCI治疗的中高危ACS患者13608例，随机给予氯吡格雷300mg/75mg或普拉格雷60mg/10mg，随访15个月AngiolilloDJ,SaucedoJF,DeraadR,etal.JAmCollCardiol2010;56:1017-23.WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.新型抗血小板药物：换用替格瑞洛可实现高血小板抑制，但存在诸多安全性局限GurbelPA,BlidenKP,ButlerK,etal.Circulation2010;121:1188-99.给予一次氯吡格雷300mg负荷后无反应者，换用替格瑞洛可比高剂量氯吡格雷实现更高效、稳定的血小板抑制氯吡格雷无反应=△血小板聚集率[基线聚集率–治疗后聚集率]≤10%(N=98)共有4例患者发生5起严重不良反应事件(包括MI、低血压、房颤和心动过缓)，均发生于替格瑞洛治疗期间或治疗后替格瑞洛治疗期间共发生大出血1例和小出血3例，氯吡格雷治疗期间未出现出血事件呼吸困难发生率，替格瑞洛13例vs.氯吡格雷4例RESPOND研究新型抗血小板药物:替格瑞洛显著降低ACS患者心血管事件发生危险达16%PLATO研究中替格瑞洛组平均用药时间277天，替格瑞洛显著降低CV死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%Daysafterrandomisation060120180240300360121110987654321013累积发生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.77–0.92),p=0.0003ClopidogrelTicagrelor新型抗血小板药物：但替格瑞洛组手术(non-CABG)出血显著升高非CABG患者:PCI或MMACS患者CABG患者2%非CABG患者98%急性冠脉综合征患者K-Mestimatedrate(%peryear)+25%0654321Non-CABGPLATOmajorbleeding4.53.8p=0.032.82.2p=0.03TicagrelorClopidogrelNon-CABGTIMImajorbleeding新型抗血小板药物：对于部分特殊类型患者，普拉格雷未带来临床净获益TRITION-TIMI38研究：对于行PCI治疗的中高危ACS患者，普拉格雷显著降低总体主要终点事件率。但亚组分析：对其中有脑血管疾病史的患者，普拉格雷显著有害(HR=1.54,p=0.04)；对年龄>75岁、体重<60kg的患者，普拉格雷治疗未带来净获益。WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.危险比普拉格雷更优氯吡格雷更优新型抗血小板药物：Ticagrelor与PPI的相互作用替格瑞洛与PPI联用：心血管事件率显著上升，11.0%vs.9.2%,HR1.24,95%CI1.07-1.45GoodmanSG,ClareR,PieperKS,etal.Associationofprotonpumpinhibitoruseoncardiovascularoutcomeswithclopidogrelandticagrelor:InsightsfromPLATO.Circulation2012;DOI:CIRCULATIONAHA.111.032912HR1.24,95%CI1.07-1.45新型抗血小板药物：疗效与安全性权衡，致使权威机构对新药推荐更加谨慎新型抗血小板药出血风险，初上市纷纷获FDA黑框警示出血(包括危及生命的/致命性)是最常见的不良反应：建议活动性病理性出血、既往TIA或卒中或近期需手术包括CABG患者禁用体重<60kg和年龄≥75岁慎用最常见的不良反应为呼吸困难14%，出血12%：建议活动性病理性出血、既往颅内出血或近期需手术包括CABG患者禁用ASA维持剂量应控制于75-100mg/dFromthelatestlabelrevisionbyhttp://www.fda.gov/default.htm抗血小板治疗的“三不”原则不放大、需全面基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素不偏倚、需平衡新型抗血小板药物不能承受之重：仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用：临床不良反应值得深思不抛弃、不放弃未来的抗血小板治疗格局：充分个体化Rightdosefortherightpatient!抗血小板治疗药物治疗：疗效与安全性平衡需贯彻药物选择的始终血小板反应多样性的分布特点及临床影响SerebruanyVetal.JAmCollCardiol.2005;45:246-51.AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-16.氯吡格雷服药前后血小板聚集率的变化(5µMADP诱导)≤-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100]患者数(n)低反应者可能会发生较高的血栓性事件高反应者可能引发高出血风险抗血小板药物治疗当前策略：PCI患者采用高剂量氯吡格雷可有效权衡疗效与安全性MehtaSR,etal.Lancet.2010;376::1233-43.RRR14％P=0.039加倍剂量氯吡格雷显著降低PCI患者30天一级疗效终点事件风险达14％加倍剂量组CURRENT大出血略有增加，但TIMI大出血、颅内出血、致死性出血或CABG相关出血无明显升高全程贯彻药物风险管理，优化ACS患者抗栓治疗氯吡格雷非临床研究评价经过完备评估大量RCT研究验证良好安全性(CAPRIE、CURE、CREDO、COMMIT-CCS、MATCH、CARESS、CLARITY、CHARISMA、CASPAR、CURRENT、ACTIVE)临床研究评价上市后评价PrasugrelTicagrelorTRITONTIMI-38研究PLATO研究FDA/欧盟/SFDA获批用于临床10+年，以实践验证良好安全性：全球>1亿治疗患者中国>400万治疗患者欧盟获批2009年FDA获批(黑框警示出血风险)欧盟获批2011-7-20，FDA获批(黑框警示出血风险)经过完备评估经过完备评估现状，遵循权威 指南 验证指南下载验证指南下载验证指南下载星度指南下载审查指南PDF 的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 化治疗仍是有力手段国内外权威指南一致推荐：氯吡格雷+阿司匹林双联抗血小板是ACS标准治疗方案ChoiceofP2Y12inhibitorsBleedingRiskIschemicRiskSelectionofpatients+++未来，抗血小板治疗的征程仍很漫长小结血小板反应多样性是多种因素共同调节的，基因多态性不是唯一的影响因素新型抗血小板药物也不可避免地出现一些反应多样性的问题，其中包括产生药物间相互作用，从而可能干扰其他药物的疗效；当前抗血小板药物的选择重点在于评估与剂量的选择个体化治疗原则，要求充分评估每种治疗药物的特征和优势，做到疗效与安全性的充分平衡，降低出血风险，赢得临床净获益！医学之路，承载生命之重，任重而道远！