毒理-人卫版第五版毒理学名解和知识点

毒理学基础 毒理学基础 名词解释： 急性毒性（acute toxicity）：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。 蓄积：化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。 致突变性（mutagenicity）：指引起遗传物质发生突变的能力，在一个试验群体中突变率可以定量检测。 致突变作用（mutagenesis）：广义概念是外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随细胞分裂过程而传递，突变是致突变作用的后果，包括基因突变和染色体畸变。 突变（mutation）：遗传结构本身的变化即引起的变异称为突变。突变实际上是遗传物质的一种可遗传的变异，可分为自发突变和诱发突变。自发突变是在未知因素作用下、在自然条件下发生的突变，发生率低、发生过程长，与物种进化有关；诱发突变是指认为的造成突变。 遗传毒性（genetic toxicity）：指对基因组的损害能力，包括对基因组的毒作用引起的致突变性及其他各种不同效应。 遗传毒理学（genetic toxicology）研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应。 基因库（gene pool）：指某一物种在特定时期中能够将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。 遗传负荷（genetic load）：指一种物种的群体中每一个携带的可以传给下一代的有害基因的平均水平。 化学致癌作用（chemical carcinogensis）：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程，具有这类作用的化学物质称为化学致癌物。 发育毒理学（developmental toxicology）：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。 胚胎毒性：分为胚体毒性和胎体毒性或胎儿毒性。❀胚体毒性（embryotoxicity）：外源性理化因子对孕体着床前后直到器官形成期结束时的有害影响叫~。❀胎体毒性或胎儿毒性（fetoxicity）：对孕体器官形成期结束以后的有害影响叫~。 发育毒性（developmental toxicity）：指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。 母体毒性（maternal toxicity）：是指化学毒物对妊娠母体的有害效应， 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现为增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡。在发育毒性试验中常用母体增重减缓和死亡率来表示。 管理毒理学（regulatory toxicology）：是现代毒理学的重要组成部分，管理毒理学包括收集，处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。 参考剂量（RfD）和参考浓度（RfC）：为日平均暴露剂量或浓度的估计值，人群终生暴露于该水平，预期发生非致癌或非致突变的有害效应的危险度可以忽略。 基准剂量（BMD）：是依据动物试验剂量-反应关系的结果，用统一的统计学模式求得的引起一定比例（通常定量资料为10%，定性资料为5%）动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间的下限值。 第五章 毒作用影响因素 ★毒作用影响因素有：1）毒物因素，包括化学结构，理化性质，不纯物和毒物进入机体的途径。 2）机体因素，包括物种间遗传学的差异，个体间遗传学的差异，机体其 他因素对毒性作用敏感性的影响。 3）暴露因素，包括暴露剂量与内剂量，暴露途径，暴露持续时间，暴露频率等。 4）环境因素，包括气象条件，季节或昼夜节律，动物笼养。 5）化学物的联合作用，如相加作用，协同作用，拮抗作用等。 ★4化学物的联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作用。分为：非交互作用和交互作用。 ⑴非交互作用：包括相加作用和独立作用。 ⑵交互作用（interaction）：包括协同作用、加强作用和拮抗作用。 第六章 外源化学物的一般毒性 1一般毒性包括：急性毒性、重复剂量毒性、亚慢性毒性和慢性毒性作用；特殊毒性包括：致畸、致突变、致癌。 ★贮存库在毒物的作用后果上具有双重毒理学意义： 有利方面：有利于减轻或缓解急性毒性作用； 不利方面：是慢性毒性作用的物质基础，可能导致慢性中毒的发生；在再次接触相同作用机制的毒物时，可能导致毒性作用的叠加，对机体产生更为严重的后果。 ★LD50毒理学意义： LD50标准化药物毒性作用强度，评价药物对机体毒性的大小，比较不同药物毒性的大小；②计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离；③为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考；④通过比较不同途径的LD50值，获得生物利用度的信息；⑤试验结果可用来推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副反应提供检测参考 LD50局限性，主要表现在以下几个方面: ①评价新药或化学物时LD50值给予有效的信息较少，实用性有限；②LD50值的波动性很大，影响因素很多，即使对于同一药品所得出的结果差别也较大；③物种差异对LD50影响大；④经典急性毒性试验消耗的动物量大，一次试验至少需要30~50只动物。 第七章 外源化学物致突变作用 ★1外源化学物致突变的类型：基因突变、染色体畸变、染色体数目改变。 （1）基因突变：指基因中DNA序列的改变，限制在一特定的部位，也称为点突变。 ❀类型：碱基置换（转换、颠换）、移码突变。 A ①转换：嘌呤置换嘌呤或者嘧啶置换嘧啶；颠换：嘧啶换成嘌呤或者嘌呤换成嘧啶；②结果：转换和颠换对生物损害的后果取决于其在蛋白质合成过程中的错义密码和无义密码的多少。有四种结果：同义突变：指基因序列的改变没有改变基因产物氨基酸；错义突变：碱基序列的改变引起了产物氨基酸类型的改变；无义突变：某个碱基的改变是代表某个氨基酸的密码子变为蛋白质合成的终止密码子，导致多肽链在成熟之前终止合成的改变；终止密码突变：mRNA上的终止密码自转变成一个氨基酸密码子，试合成肽链延长到第二个终止密码子结束。 B移码突变：指发生一对或几对(3对除外)的碱基减少或增加，结果为从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转移成为不正常的氨基酸，较易成为致死性突变。 （2）染色体畸变：指染色体结构改变，是指遗传物质大的改变，一般可用光学显微镜检查适当细胞有丝分裂中期的染色体来发现。❀畸变涉及在染色复制体中两条染色单体中的一条，，称为染色单体型畸变；涉及两条染色单体称为染色体型畸变。❀染色体结构异常是染色体或染色单体断裂所致，染色体结构异常的结构类型：缺失、重复、倒位、易位（最常见相互易位）。 （3）非整倍体和多倍体：非整倍体和多倍体细胞的染色体数目不同于正常的染色体数目，或称为基因组突变，即基因组中染色体数目的改变。 2外源化学物致突变作用的机制：诱导基因突变和染色体突变的主要靶分子为DNA，而诱导非整倍体和多倍体的靶部位常是有丝分裂和减数分裂的成分（纺锤丝） （1）引起突变的DNA变化：碱基损伤和DNA链受损。 ①碱基损伤 ❀碱基错配：烷化剂所致甲基损伤表现为错配和DNA二级结构改变。烷化作用指烷化剂提供甲基或乙基等烷基与DNA共价结合的过。鸟嘌呤的O-6位被烷化常引起碱基错配，由原来的G：C转换为A：T，并常诱发肿瘤。DNA二级结构改变：鸟嘌呤的N-7位发生烷化后可导致鸟嘌呤从 DNA链上脱落，称为脱嘌呤作用，致使在该位点上出现空缺，形成AP位点。DNA N位烷基化也可引起染色体畸变。 ❀平面大分子嵌入DNA链：嵌入剂代表物：联苯胺、吖啶类、多环芳烃，要求有平面多环结构，长度为6.8×10－2 nm。 ❀碱基类似物取代：碱基类似物在细胞周期的DNA合成期（S）期于正常的碱基竞争，发生碱基置换，常见的例子是：5溴脱氧尿嘧啶核苷取代胸腺嘧啶，二氨基嘌呤取代鸟嘌呤。 ❀碱基的化学结构改变或破坏：氧化作用改变核酸中核苷酸的化学组成，起作用于DNA的复制无关。 ②DNA链受损 ❀二聚体的形成：细胞或机体→紫外线刺激→ DNA发生化学变化→ 环丁烷嘧啶二聚体和（4-6）光产物→阻止DNA复制，引起细胞的死亡。 ❀DNA加合物的形成：是活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物，通常很难用一般的化学或物理方法使其解离，可活化癌基因，影响调节基因和抑癌基因的表达。 ❀DNA-蛋白质交联物DPC形成：是致突变物对生物大分子物质的一种重要的遗传损害，也是一种稳定的共价结合物，一旦形成对DNA构象与功能产生严重影响，原因是与DNA交联的是核蛋白，核蛋白是维持DNA构象的重要成分，并参与DNA复制与转录的调控，故DPC出现将造成突变。 3外源化学物致突变作用的后果： ⑴生殖细胞突变：生殖细胞突变的后果可分为致死性突变和非致死性突变，又可分为显性与隐形。 ❀显性致死性突变使精子不能受精，或合子在着床前死亡或着床后早期胚胎死亡（流产与死胎、胚胎综合征）。隐形致死需纯合子或半合子才能出现死亡，杂合子不出现死亡（生育功能障碍）。 ❀非致死性突变，显性遗传将造成下一代遗传病发生率增加或新病种出现；隐性遗传则增加下一代基因库的遗传负荷（生育功能障碍、遗传性疾病、基因负荷）。 致死性突变将导致死胎，影响后代的数量；非致死性突变主要影响后代质量。 ⑵体细胞突变：后果有良性肿瘤（动脉硬化）、恶性转化（癌变）、细胞衰老、已分化的胚胎细胞受损（流产与死胎）、未分化的胚胎细胞受损（功能或结构畸形、流产与死胎）。 4机体对致突变作用的影响： Ⅰ机体修复DNA损伤的机制可分为：损伤耐受机制和修复机制。 ⑴损伤耐受指DNA遗传可绕过那些阻止其复制的DNA损伤。 ⑵DNA损伤的修复类型：直接修复、切除修复、错配修复、双链断裂修复、交联修复，直接修复、切除修复常见。 ①直接修复：指引起DNA损伤的反应为可逆性的（光修复）。❀光复活：参与反应的酶为光裂合酶，是一种依赖光的过程，主要针对紫外线损伤产生的胸腺嘧啶二聚体的修复机制。❀适应性反应：鸟嘌呤O-6位被烷化，易造成碱基错配，而依赖烷基转移酶作用，将鸟嘌呤O-6位甲基转给蛋白质O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基化转移酶，从而鸟嘌呤恢复正常的碱基配对特性。 ②切除修复：指将损伤或不正确的甲基去除和替换，负责较大范围损伤的修复，可分为核苷酸切除修复和碱基切除修复。 Ⅱ遗传因素对致突变作用的影响：个体因素影响致突变作用有两个方面：①先天性，即遗传因素，也就是遗传多态性；②后天性，主要指不同的生活方式。一般认为，遗传多态性（代谢酶遗传多态性和修复酶遗传多态性）在个体因素影响致突变作用中其决定性作用。 5致突变试验的观察项目的选择： ⑴观察效应终点的类型：将致突变试验的观察终点称为遗传学终点，有①基因突变；②染色体畸变；③染色体组畸变；④DNA原始损伤。 ⑵成套的观察项目：关于遗传毒理学成套观察项目中哪些试验可入选的原则有： ①选择的遗传毒性试验应包括4种类型的遗传学终点。 ②通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳动物细胞、植物、昆虫及哺乳动物等。 ③体内试验与体外试验配合。④应包括生殖细胞和体细胞。 通常，对于一种受试物应当先用原核细胞或体细胞的体外试验按遗传学终点合理配套进行试验，并对有阳性结果的遗传学终点验证其在体内的真实性，再行选用生殖细胞致突变试验进行遗传危害的评价。 6常用的致突变试验 ： ⑴细菌回复突变试验(Ames试验) ：是利用突变体的测试菌株，观察受试物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性。常用的菌株有鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)和大肠杆菌(E. Coli)。我国普遍采用的组合菌株即TA100、TA98、TA97和TA102，TA98、TA97检测移码突变，TA100检测碱基突变，TA102对醛、过氧化物、DNA交联敏感。 ⑵微核试验: 微核的产生与染色体损伤有关。微核试验(Micronucleus test，MNT)是观察受试物能否产生微核的试验。其主要可检出DNA断裂剂和非整倍体诱变剂。传统的微核试验是体内试验，观察骨髓嗜多染红细胞（PCE）中的微核。PCE指在红细胞成熟之前，最后一次分离后数小时将主核排出的细胞，而微核仍保留在细胞质中。 第八章 外源化学物致癌作用 1化学致癌的过程分为：引发、促长、进展3个阶段。化学致癌物按其作用机制可以分为遗传毒性致癌物 和非遗传毒性致癌物 。 ⑴体细胞突变学说： ❀启动致癌作用的因素：与DNA碱基共价结合形成的DNA加合物，造成DNA损伤部分细胞恶性转化，形成肿瘤。致癌物与DNA大分子的结合具有位点特异性，不同的位点的加合物有不同的生物学效应，并不是有DNA损伤即可导致肿瘤。通常突变的频率或肿瘤的发生与加合物的形成量呈正比。DNA加合物可以作为接触生物学标志和效应生物学标志。 ❀癌基因、原癌基因及抑癌基因：致癌物引起原癌基因激活或使抑癌基因失活的遗传学改变，原癌基因激活成为癌基因，导致癌变。重要的抑癌基因有：视网膜母细胞瘤基因（Rb）、p53（在细胞内的核心作用是介导DNA损伤后的应激反应、使细胞阻滞与G1期以修复损伤、维持基因组的稳定性）。 ❀DNA修复：可分为“无差错”修复和“易错”修复。前者指能有效地去除损伤并恢复到原来状态的修复途径；后者指能耐受DNA损伤的存在并绕过损伤部位继续复制。 点突变和染色体重排使原癌基因激活或过度表达，抑癌基因突变或失活导致细胞增殖失控，而DNA修复功能缺陷进一步促进基因组的不稳定性和患肿瘤的易感性（体细胞突变学说理论基础）。 ⑵非突变致癌学说或表观遗传致癌学说：主要包括细胞异常增殖、免疫抑制、内分泌激素失衡、过氧化物酶增殖剂激活受体等。 6IARC将化学物对人类致癌性资料（流行病学调查和病例 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 ）和对实验动物致癌性资料分为4级：致癌性证据充分、致癌性证据有限、致癌性证据不足及证据提示缺乏致癌性。 ★7化学致癌物筛查的基本方法： ⑴定量构效关系分析；⑵遗传毒性试验；⑶细胞恶性转化实验：细胞恶性转化是指外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，包括细胞形态、细胞增殖速度、生长特性（锚着独立性生长或接触抑制消失等）、染色体畸变等变化，当细胞接种在裸鼠皮下可形成肉眼可见的肿瘤。观察终点是细胞恶变。用来筛查遗传毒性毒物、非遗传毒性毒物。主要采用动物原代细胞、动物细胞系、病毒感染的水生化细胞。⑷哺乳动物致癌试验：按照观察时间和靶器官范围分成：终身试验和有限动物实验。 第九章 发育毒性与致畸作用 ★2发育各阶段发育毒性作用的特点： ⑴着床前期：又称分化期，从受精时算起，到完成着床之前。 ❀时间：在人类为妊娠11~12天，啮齿动物为妊娠的前6天。 ❀发育特点：①细胞迅速分裂，形成胚囊，很少分化，受损的是相对未分化细胞；很少发生特异的致畸效应，通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡（着床前丢失）。 ❀发育毒性：胚胎死亡。 ⑵器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，直到硬鄂闭合。 ❀时间：人式妊娠3~8周。 ❀发育特点：细胞迅速增殖、生长。①致畸敏感期：研究表明器官形成期是发生结构畸形的关键期，也叫致畸敏感期；②靶窗：大多数器官对致畸作用有特殊的敏感期，即所谓的时间“靶窗”。 ❀发育毒性：以结构畸形为主，也可有胚胎死亡和生长迟缓。 ⑶胎儿期：器官形成结束（以硬腭闭合为标志）后即进入胎儿期，人类从妊娠56~58天开始，直到分娩。 ❀时间：人类从妊娠56~58天开始，直到分娩。 ❀发育特点：以组织分化、生长和生理学的成熟为主。 ❀发育毒性：生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌、偶见死胎。 ⑷围生期和出生后的发育期：围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。 ❀时间：围生期：自怀孕第28周到出生后一周。 ❀发育特点：细胞增殖快，药物代谢酶的个体发生不全，免疫监视功能低。 ❀发育毒性：发育免疫毒性、神经行为发育异常、儿童期肿瘤。 11三段生殖毒性试验分别为：Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验）；Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验）；Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验）。 第十一章 管理毒理学 ★1毒理学安全性试验分为4个阶段： ❀第一阶段----急性毒性试验和局部毒性试验。主要是测定LD50或LC50,为其他试验的剂量设计提供参数,根据毒作用的性质、特点推测靶器官，对受试物的急性毒性进行分级。 ❀第二阶段----重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验。本阶段的试验目的是了解受试物与机体多次接触后可能造成的潜在危害,并研究受试物是否具有遗传毒性和发育毒性。遗传毒性试验包括原核细胞基因突变试验、真核细胞基因突变和染色体畸变试验、微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析等，需要几个试验成组使用，以便观察不同的遗传学终点，提高预测遗传危害和致癌危害的可靠性。 ❀第三阶段----亚慢性毒性试验、生殖毒性试验、毒动学试验。亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官,初步估计 LOAEL和NOAEL,预测对人体健康的危害性,并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。 ❀第四阶段----慢性毒性试验和致癌试验。目的是检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用,确定靶器官,探讨中毒机制,获得NOAEL和LOAEL,判断受试物能否使用,为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。 ★2危险性分析包括危险度评定、危险性管理和危险性交流。 危险度评定有四个步骤组成：①危害识别：明确外源化学物对机体损害作用的存在与否；②危害表征（剂量-反应评定）：评定确定外源化学物暴露水平与有害效应发生频率之间的关系；③暴露评定：确定人类实际接触量和接触情况；④危险度表征（包括定量的和定性的危险度和不确定性）：是危害识别、危害表征和暴露量评价的综合结果。 3有阈值化学毒物的危险度表征：计算接触人群的终身危险度。 无阈值化学毒物的危险度特征分析：主要指致癌物的危险度特征表征，包括计算超额危险度和超额病例数。 4毒理学动物实验的3Rs 原则是指替代、减少和 优化。