陈贞祥_急危重症时的神经内分泌免疫网络与临床

急危重症时的神经内分泌免疫网络与临床陈贞祥蚌埠医学院第一附属医院儿科※神经、内分泌、免疫系统与应激反应1SIRS与SEPSIS2SIRS时的神经、内分泌、免疫系统3临床干预策略4研究展望5目录1神经、内分泌、免疫系统与应激反应神经免疫调节(neuroimmunomodulation)是从分子、细胞、器官以及整体水平研究神经系统、内分泌系统和免疫系统在结构和功能上的联系。神经、内分泌、免疫系统与应激反应三大系统各司其职，又相互调节、相互制约，是保持机体内环境稳定的基本条件，成为机体自稳的整合和调控系统，构成了一个复杂的网络。该网络中任何环节的紊乱均不可避免地影响其他系统的功能，导致相关疾病的产生。神经、内分泌、免疫系统与应激反应神经、内分泌、免疫系统与应激反应应激(stress)是指机体在受到各种强烈因素刺激时所出现的非特异性全身反应，以交感神经兴奋和垂体-肾上腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应，同时存在功能和代谢的变化。应激反应也称全身适应综合征(generaladaptationsyndromeGAS)。神经、内分泌、免疫系统与应激反应警觉期1机体防御机制的快速动员期1a交感—肾上腺髓质系统兴奋为主1b抵抗期2肾上腺皮质激素增多为主2a免疫系统开始受到抑制2bGAS分期1衰竭期3能量储备及防御机制耗竭3a出现病理性应激现象3bSIRS与SEPSIS机体对各种严重损伤，包括感染、创伤、烧伤、缺氧和再灌注等所引起的全身反应即称为全身炎性反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)【美国胸科医师学会(ACCP)重症医学会(SCCM)】SIRS与SEPSISSIRS与SEPSISSIRS分为5期：(1)局部反应期；(2)全身反应期；(3)严重的全身反应期；(4)过度免疫抑制期；(5)免疫紊乱期。SIRS与SEPSIS全身炎症反应综合征演变SIRS与SEPSIS促炎介质抗炎介质促炎过度抗炎过度多器官功能障碍综合征(MODS)代偿性抗炎症反应综合征(CARS)MODSCARS混合拮抗物反应综合征(MARS)SIRS时的神经、内分泌、免疫系统1.危重症状态下的神经内分泌反应危重症状态特点:以HPA激活、皮质醇分泌增多主要与感染时IL—lβ、IL-6、TNF-α等炎性因子升高有关刺激促肾上腺皮质激素(ACTH)释放激素和血管加压素的分泌危重患者体内皮质激素水平的升高，是机体对应激的保护性反应SIRS时的神经、内分泌、免疫系统1.危重症状态下的神经内分泌反应过度炎症可导致肾上腺功能相对不全过度炎症反应可抑制ACTH对皮质醇的促进作用，导致皮质激素分泌减少炎性介质与组织或免疫细胞内的糖皮质激素受体竞争，可直接下调糖皮质激素受体的 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达SIRS时的神经、内分泌、免疫系统严重感染交感神经系统激活肾上腺素能受体激活危重症时交感神经系统过度激活可引起一系列不良反应，使某些器官出现功能障碍，其中心脏最易受累，出现舒张受限、心动过速、心律失常和心肌缺血等。儿茶酚胺↑2.自主神经系统功能障碍SIRS时的神经、内分泌、免疫系统3.血管内皮细胞在SIRS中的作用血管内皮细胞(VEC)正常情况下只有极少部分存在于循环血液中，具有高度的生物学活性调控血管平滑肌张力完成细胞与营养物质的交换维持血液流动性调节局部促炎及抗炎介质的平衡参与新生血管的生成及程序化细胞凋亡维持凝血功能平衡血管内皮细胞中的作用3.血管内皮细胞在SIRS中的作用严重脓毒症中，机体表现为过度的、持久的、广泛的内皮细胞活化，远远超出了机体的适应性反应，从而导致内皮细胞损伤、微循环功能障碍，进而多器官系统受累，发生MODSSIRS时的神经、内分泌、免疫系统3.血管内皮细胞在SIRS中的作用内皮细胞是病原体及其毒索的主要靶器官之一内皮细胞损伤是导致SIRS和MODS的重要机制。细菌直接攻击细菌壁成分激活模型识别受体其它血浆成分激活内皮细胞内皮细胞激活途径SIRS时的神经、内分泌、免疫系统3.血管内皮细胞在SIRS中的作用血管内皮暴露于如LPs、TNF-α、PAF等后，其通透性即增强大量液体渗入组织间隙，增加毛细血管与细胞间的距离，加重组织细胞缺氧另一方面还使炎症细胞过多聚集于局部组织，通过释放蛋白酶、氧自由基等，造成炎症组织浸润及组织细胞的损伤临床干预策略1、神经内分泌功能障碍机制和干预策略1．1肾上腺功能不全脓毒症时细胞因子竞争其受体或在炎症反应中影响肾上腺的调节功能脓毒症本身以及治疗药物能干扰相关受体的信号转导脓毒性休克时垂体血流供应不足造成下丘脑一垂体激素分泌减少较长时间给予低剂量皮质醇【氢化可的松(50mg，4次／d，用5d)】但并未明显提高患者生存率或改善休克症状病死率↓休克逆转率↑ICU停留时间↓临床干预策略1、神经内分泌功能障碍机制和干预策略1．2生长激素(GH)抵抗生长激素(GH)↑胰岛素样生长因子I(IGF-I)↓重要器官受损GH可预防脓毒症时高分解代谢，但高剂量GH会增加危重患者的病死率GH的疗效可能是多因素相互作用的结果GH释放肽能有望开发成新型的防止脓毒症甚至MOF的药物临床干预策略1．3血管加压素缺乏脓毒症时大脑严重缺氧导致血管加压素合成减少静脉滴注低剂量血管加压素(0．03—0．04U／rain)升高血压增加尿量提高肌酐清除率临床干预策略2自主神经系统功能障碍及其干预策略2．1高血糖和胰岛素抵抗（脓毒症剧烈炎症反应中最根本的变化）机体分解代谢亢进，进而损害机体免疫防御功能和组织修复能力，如不及时纠正，会导致恶病质和进行性器官功能障碍，甚至死亡。采用胰岛素控制血糖可降低病死率和不良反应发生率目标血糖低于8．3mmol／L【国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南】临床干预策略2．2心脏自主运动神经功能失调脓毒症状态下，预兆性心脏自主神经系统功能失调表现为交感和迷走神经支配的心率变异性严重衰减β受体激动剂（肾上腺素）可产生抗炎效应，但也能削弱心脏自主运动神经功能，降低机体对随后刺激的反应能力β受体阻断剂（普萘洛尔）可以提高存活率、改善受抑制的迷走神经活性，削弱机体免疫反应，使脓毒症中的炎性细胞因子增加临床干预策略3.严重脓毒症内皮细胞功能障碍的干预措施3.1微循环复苏积极的液体复苏是严重脓毒症循环支持的一关键措施微循环灌注的早期改善与器官功能的恢复直接相关羟乙基淀粉微血管通透性↓毛细血管渗漏↓显著降低肺循环通透性改善其血流动力学增加输出量而不加重肺水肿临床干预策略3.2内皮功能调节剂他汀类药物：(HMC—CoA)抑制剂他汀类药物诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)↓胰岛素样生长因子I(IGF-I)↑阻止毛细血管渗漏保护微血管功能他汀类药物作用:保持微循环血流动力学的稳定减弱脓毒症特有的过度血管舒缩变化临床干预策略3.3活化蛋白c：活性形式APc凝血酶产生↓调制蛋白c系统严重脓毒症死亡率↓重组人APc(rhAPc)已获准用于严重脓毒症的治疗儿童、小婴儿的应用存在激烈争议价格昂贵严重出血事件临床干预策略4.保护和支持各脏器功能机械通气维护循环功能稳定连续血液净化（continnousbloodpurification，CBP）注重胃肠功能不全的发生加强营养支持大剂量免疫球蛋白输注免疫调节剂研究展望恰当的抗生素和支持治疗对脓毒症患者的生存都是至关重要针对其病理生理学的靶向治疗对严重脓毒症的预后有重要影响早期发现和早期诊断脓毒症及时控制炎症反应的放大和失控降低死亡率、防止MODS发生的关键。研究展望针对脓毒症中导致神经内分泌功能失调的致病因子进行干预可能是脓毒症治疗的有效策略最理想的是开发同时作用于中枢神经系统和外周免疫系统的药物一方面减轻机体高代谢和失控性炎症反应另一方面可防止脓毒症性脑病，改善预后谢谢