GBT 16886.7-2015

ICS11.100C30中华人民共和国国家 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 GB/T16886.7—2015/ISO10993-7:2008代替GB/T16886.7—2001医疗器械生物学 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 第7部分:环氧乙烷灭菌残留量Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part7:Ethyleneoxidesterilizationresiduals(ISO10993-7:2008,IDT)2015-12-10发布2017-01-01实施中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局中国国家标准化管理委员会发布前言GB/T16886《医疗器械生物学评价》分为以下部分:———第1部分:风险管理过程中的评价与试验;———第2部分:动物福利要求;———第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验;———第4部分:与血液相互作用试验选择;———第5部分:体外细胞毒性试验;———第6部分:植入后局部反应试验;———第7部分:环氧乙烷灭菌残留量;———第9部分:潜在降解产物定性与定量构架;———第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验;———第11部分:全身毒性试验;———第12部分:样品制备与参照样品;———第13部分:聚合物降解产物定性与定量;———第14部分:陶瓷降解产物定性与定量;———第15部分:金属与合金降解产物定性与定量;———第16部分:降解产物与可溶出物毒代动力学研究设计;———第17部分:可沥滤物允许限量的建立;———第18部分:材料化学表征;———第19部分:材料物理化学、形态学和表面特性表征;———第20部分:医疗器械免疫毒理学试验原则和方法。本部分为GB/T16886的第7部分。本部分按照GB/T1.1—2009给出的规则起草。本部分代替GB/T16886.7—2001《医疗器械生物学评价第7部分:环氧乙烷灭菌残留量》,与GB/T16886.7—2001相比,主要技术内容变化如下:———修改了引言;———修改了4.1概述;———修改了4.3允许限量:增加了概述;修改了环氧乙烷(EO)和2-氯乙醇(ECH)允许限量;增加了表面接触器械和植入物可耐受接触限量并修改了特殊器械EO和ECH的平均日接触剂量;———修改了4.4.3产品抽样;———修改了4.4.6产品浸提;———修改了附录A气相色谱评价;———修改了附录B气相色谱测定EO和ECH:将EO和ECH标准液制备、仪器、试剂和产品浸提等内容整合到附录J和附录K中;增加了精密度、线性、方法检出限和定量限的确定;取消了表B.2推荐的气相色谱条件;———增加了附录C应用GB/T16886系列标准本部分确定医疗器械中EO和ECH残留量的流程图和指南;———修改了原附录D(现为附录E)测定EO残留量的浸提条件;———修改了原附录E(现为附录F)说明:附录标 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 改为“对GB/T16886本部分规定的说明”;EOⅠGB/T16886.7—2015/ISO10993-7:2008和ECH允许限量的确定分别整合到附录G和附录H;并进行了补充完善;———增加了附录GEO残留限量的确定;———增加了附录HECH允许限量的确定;———增加了附录IEG允许限量的确定;———增加了附录JEO和ECH标准物的制备;———增加了附录K环氧乙烷的测试方法。本部分使用 翻译 阿房宫赋翻译下载德汉翻译pdf阿房宫赋翻译下载阿房宫赋翻译下载翻译理论.doc 法等同采用ISO10993-7:2008《医疗器械生物学评价第7部分:环氟乙烷灭菌残留量》。与本部分中规范性引用的国际文件有一致性对应关系的我国文件如下:GB/T16886.1—2001医疗器械生物学评价第1部分:评价与试验(ISO10993-1:1997,IDT)GB/T16886.3—2008医疗器械生物学评价第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验(ISO10993-3:2003,IDT)GB/T16886.10—2005医疗器械生物学评价第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验(ISO10993-10:2002,IDT)GB/T16886.12—2005医疗器械生物学评价第12部分:样品制备与参照样品(ISO10993-12:2002,IDT)GB/T16886.17—2005医疗器械生物学评价第17部分:可沥滤物允许限量的确立(ISO10993-17:2002,IDT)本部分由国家食品药品监督管理总局提出。本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会(SAC/TC248)归口。本部分起草单位:国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心。本部分主要起草人:骆红宇、施燕平、潘华先、孙光宇、刘莉莉、沈永、许凯。本部分所代替标准的历次版本发布情况为:———GB/T16886.7—2001。ⅡGB/T16886.7—2015/ISO10993-7:2008引言ISO/TC198制定的国际标准中给出了医疗器械环氧乙烷灭菌过程的开发、确认和常规控制要求。ISO/TC194制定的多个国际标准对医疗器械生物学试验、试验的选择和器械分类进行了明确要求,并对环氧乙烷和其他灭菌过程残留量规定了具体要求。其他国际标准描述了特定产品生物学试验的特殊要求。如ISO11135-1:2007的引言中所述,在确定环氧乙烷(EO)对医疗器械灭菌的适宜性时,重要的是确保在产品正常使用中EO、2-氯乙醇(ECH)和乙二醇(EG)残留水平对患者产生最小的风险。因此,在产品的设计和开发过程中考虑使用替代材料和灭菌过程是非常重要的。EO被认为会导致一系列生物学反应,在制定ISO10993-7的过程中,对包括刺激、器官损害、对人与动物的致突变性和致癌性以及对动物的生殖作用都予以了考虑。同样也考虑到ECH和EG的不良影响。实际上对于大多数器械而言,EO和ECH的接触量远低于ISO10993-7所规定的最大值。此外,当选择EO灭菌时,即使不考虑GB/T16886本部分的规定,也宜使EO残留物的接触降至最低。本部分的要求是对GB/T16886.1中所述各类医疗器械生物学评价与试验要求的补充。对EO灭菌器械可接受性进行论证要结合生物学评价和试验要求以及EO灭菌过程残留限量。当使用EO灭菌的医疗器械中存在ECH时,ECH的最大允许残留量也要明确规定。本部分已考虑到局部作用(如刺激),并整合入4.3.5.2和附录G中给出的EO、以及4.3.5.3和附录H中给出的ECH的可耐受接触限量(TCL)之中。ⅢGB/T16886.7—2015/ISO10993-7:2008医疗器械生物学评价第7部分:环氧乙烷灭菌残留量1范围GB/T16886的本部分规定了经环氧乙烷(EO)灭菌的单件医疗器械上EO及2-氯乙醇(ECH)残留物的允许限量、EO及ECH的检测步骤以及确定器械是否可以出厂的方法。资料性附录中还给出了其他背景信息,包括指南和本部分应用流程图。本部分不包括不与患者接触的经EO灭菌的器械(如体外诊断器械)。注:本部分没有规定乙二醇(EG)的限量。2规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。ISO10993-1医疗器械生物学评价第1部分:风险管理过程中的评价与试验(Biologicalevalua-tionofmedicaldevices—Part1:Evaluationandtestingwithinariskmanagementprocess)ISO10993-3医疗器械生物学评价第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验(Biologicale-valuationofmedicaldevices—Part3:Testsforgenotoxicity,carcinogenicityandreproductivetoxicity)ISO10993-10医疗器械生物学评价第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验(Biologicalevalua-tionofmedicaldevices—Part10:Testsforirritationanddelayed-typehypersensitivity)ISO10993-12医疗器械生物学评价第12部分:样品制备与参照样品(Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part12:Samplepreparationandreferencematerials)ISO10993-17医疗器械生物学评价第17部分:可沥滤物允许限量的确立(Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part17:Establishmentofalowablelimitsforleachablesubstances)3术语和定义ISO10993-1和ISO10993-17界定的以及下列术语和定义适用于本文件。3.1模拟使用浸提simulated-useextraction用水浸提来模拟产品使用,通过评价患者或使用者在日常使用器械中所接触到的残留物水平,来说明符合ISO10993本部分要求的浸提。3.2极限浸提exhaustiveextraction随后的浸提至浸提液中EO或ECH的量小于首次浸提液中10%检出量的浸提,或浸提到测得的累积残留量无显著性增加。注:因为对残留物的完全回收是不可能的,所以采用以上极限浸提的定义。1GB/T16886.7—2015/ISO10993-7:20084要求4.1概述注:在ISO10993本部分的资料性附录中给出了确定极限值的信息,以及与使用本文件相关的其他重要的背景信息和指南。本章规定了医疗器械用环氧乙烷(EO)灭菌后单位产品上的EO最大允许残留量。如ISO11135-1:2007的引言中所述,在确定EO对医疗器械灭菌的适宜性时,重要的是保证EO、2-氯乙醇(ECH)和乙二醇(EG)残留水平对正常使用产品的患者产生最小的风险。而且,当选择EO灭菌时,即使不考虑本部分的规定,对EO残留物的接触也宜降至最低。当使用EO灭菌的医疗器械中存在ECH时,也要规定ECH的最大允许残留量。已经考虑到局部作用(如刺激),并整合入4.3.5.2和附录G中给出的EO、以及4.3.5.3和附录H中给出的ECH的可耐受接触限量(TCL)之中。本部分没有规定器械的EG限量,因为风险评定资料(附录I)表明,计算出的允许限量水平高于医疗器械中可能的残存量。然而,在快速静脉注射EG类高渗性化合物后,有可能会产生急性血液动力学和溶血反应。环氧乙烷灭菌的医疗器械预期不会产生高渗性溶液。4.4中给出了EO和ECH的测定方法。ISO10993本部分的要求是对ISO10993-1中医疗器械生物学评价与试验要求的补充。对使用EO灭菌的器械,应特别关注ISO10993-3和ISO10993-10的要求。ISO10993-1中所有适用的要求都应考虑各种医疗器械出厂时EO的残留水平。器械生物学评定的结果可能会要求比4.3中规定的更为严格的限量,4.3中规定的限量是为了防止全身反应而设定的。4.2器械分类在确定医疗器械允许释放给患者的EO和ECH的最大日剂量时,器械应按接触时间进行分类。按照ISO10993-1的5.3,器械应属于以下三种接触类型之一:a)短期接触:在24h以内一次、多次或重复使用或接触的器械;b)长期接触:在24h以上30d以内一次、多次或重复长期使用或接触的器械;c)持久接触:超过30d以上一次、多次或重复长期使用或接触的器械。如果材料或器械兼属于一种以上的时间分类,宜采用更为严格的试验和/或评价考虑。对于多次接触的器械,在决定器械属于哪一分类时,宜考虑潜在的累积作用和总的接触时间。注:ISO10993本部分中的“多次使用”是指重复使用同一器械。例如:透析器。4.3允许限量4.3.1概述对按4.2分类的每一种医疗器械,释放给患者的EO和ECH的最大允许剂量应不超过下列给定值。持久接触和长期接触器械的限量以最大平均日剂量表述。同时还要遵循前24h接触期的附加限定,和对持久接触器械要遵循前30d接触期的附加限定。这些限定规定了早期释放给患者的EO和ECH限量。如果有适宜的可用数据,若同时使用多个含残留物的器械,宜考虑按比例降低限量,或者当器械只在接触期的部分时间使用时,宜考虑按比例提高限量。ISO10993-17中给出了这些多器械接触因子(CEF)和比例接触因子(PEF)。附录G描述了用于确定EO允许限量的方法,附录H描述了用于确定ECH允许限量的方法,附录I描述了确定EG允许限量的基本原理。2GB/T16886.7—2015/ISO10993-7:20084.3.2持久接触器械EO对患者的平均日剂量不应超过0.1mg/d,此外最大剂量:———前24h不应超过4mg;———前30d不应超过60mg;———一生中不应超过2.5g。ECH对患者的平均日剂量不应超过0.4mg/d,此外最大剂量:———前24h不应超过9mg;———前30d不应超过60mg;———一生中不应超过10g。4.3.3长期接触器械EO对患者的平均日剂量不应超过2mg/d,此外最大剂量:———前24h不应超过4mg;———前30d不应超过60mg。ECH对患者的平均日剂量不应超过2mg/d,此外最大剂量:———前24h不应超过9mg;———前30d不应超过60mg。4.3.4短期接触器械EO对患者的平均日剂量不应超过4mg。ECH对患者的平均日剂量不应超过9mg。4.3.5表面接触器械和植入物可耐受接触限量4.3.5.1概述EO可耐受接触限量(TCL)的单位为微克每平方厘米,ECH可耐受接触限量(TCL)的单位为毫克每平方厘米,平方厘米为患者-器械相互接触面积。注:本条款的目的是防止器械释放的EO或ECH引起局部刺激反应。4.3.5.2EO可耐受接触限量表面接触器械和植入物的EO可耐受接触限量均不应超过10μg/cm2,或应显示出如ISO10993-10中规定的极轻微刺激反应。4.3.5.3ECH可耐受接触限量表面接触器械和植入物ECH的可耐受接触限量均不应超过5mg/cm2,或应显示出如ISO10993-10中规定的极轻微刺激反应。4.3.6特殊情况对多器械系统,应对每个患者接触的器械规定限量。每个人工晶状体EO残留量每天不应超过0.5μg,或每个晶状体不应超过1.25μg。以单个人工晶状体质量20mg计算,其他眼内器械根据其质量按比例算出限量。由于产生眼毒性的ECH水平大约比相应EO水平高四倍,含氯的黏弹性材料制成的眼内器械的ECH可接受水平可能需要进行评价。3GB/T16886.7—2015/ISO10993-7:2008对患者和献血者使用的血细胞分离器,EO的最大允许剂量为10mg,ECH的最大允许剂量不应超过22mg。对血液氧合器和血液分离器,EO对患者的最大允许剂量为60mg,ECH对患者的最大允许剂量不应超过45mg。对心肺旁路过程所用的器械,EO的最大允许限量应为20mg,ECH的最大允许限量应为9mg。对体外血液净化器械,每个器械的EO和ECH规定限量应为4.6mg,但可能会超过EO一生可允许剂量。对于预期仅接触完好皮肤的手术单,EO的最大允许限量为10μg/cm2的可耐受接触限量,ECH为5mg/cm2,或手术单应显示出如ISO10993-10中规定的极轻微刺激反应。注:附录F给出了所规定的EO限量与一般要求不一致的某些器械的说明。附录C给出了应用ISO10993本部分来确定医疗器械中EO残留量的流程图和指南。4.4EO和ECH残留量测定4.4.1概述4.4.1.1步骤测定是否符合4.3的步骤包括从样品中浸提残留物、测定残留物的数量、测定器械的接触表面,以及分析和解释数据。危险:制备样品的分析人员和其他人员进行的所有工作,包括化学物和所需溶剂的使用,宜在通风橱中进行,并穿戴合适的防护服,并宜在使用每种化学物之前评审材料安全方面的数据资料。根据职业健康和安全法规,使用经环氧乙烷灭菌医疗器械的医护工作者应采取适当的防范措施。4.4.1.2环氧乙烷环氧乙烷是一种可刺激体表并引起强烈反应的易燃性气体。在很多情况下,环氧乙烷具有致突变性、胎儿毒性和致畸特性,对睾丸功能具有不良作用,并能对体内的多个器官系统产生损害。在动物致癌研究中,吸入EO可产生几种致瘤性变化,包括白血病、脑肿瘤和乳房肿瘤,而食入或皮下注射EO仅在接触部位形成肿瘤。一位调查者曾报道,与EO接触的工作人员致癌率和死亡率较高。然而,近期几项研究结果与该发现不符,见参考文献[177]、[178]和[181]。1994年,国际癌症研究机构(IARC)依据EO的作用机理,重新将其划分为人类致癌物质(一类),见参考文献[75]。4.4.1.32-氯乙醇2-氯乙醇是一种刺激体表、具有急性毒性、并且在中毒剂量通过皮肤快速吸收的易燃性液体。ECH具有轻微的致突变性,具有产生胎儿毒性和致畸性改变的潜能,并对体内的几种器官系统造成损伤,包括肺、肾、中枢神经系统和心血管系统。ECH在动物致癌试验中呈阴性结果。4.4.2残留量测定应使用确认过的浸提和测定方法测定患者所接受的EO及ECH(必要时)的量值。如果按K.4.2或K.4.7所给的方法测定ECH未检出,则无需再对ECH进一步监控。注:许多气相色谱(GC)方法用毛细管柱替代填充柱,一次进样即可测出EO、ECH和EG结果。在选择适当的定量测定EO和ECH(必要时)的浸提方法(4.4.6)时,指导原则是评价患者的接受剂量,以符合4.3规定的要求。通过极限浸提测定显示残留量在产品要求范围之内,且符合4.3中全部适用限量,则不必再通过模拟使用浸提法来检验器械。当使用极限浸提法时,应特别注意4.3中所述的前24h和前30d的限量。4GB/T16886.7—2015/ISO10993-7:2008参考文献中描述和评价了多种EO残留量的测定方法。然而,由于材料和无菌医疗器械的制造方法有很大的差异,在某些情况下,使用参考文献中给出的方法测定EO和ECH残留量仍可能存在问题。因此,任何表明其分析可靠(即有一定准确度、精密度、线性、灵敏性和选择性)的方法,只要经过确认即可采用。附录A中给出了气相色谱法一般性确认的要求。4.4.3产品抽样和“空白”样品4.4.3.1产品抽样用于残留量分析的样品应能真实的代表产品。在选择样品时,应注意附录D中提到的诸多因素。因为这些因素不仅影响器械组件上的最初残留量水平,而且影响残留量消散速度。当试验样品从灭菌批中取出送往实验室分析时,也应考虑到这些因素。从刚完成灭菌循环的灭菌批中抽取样品,运送至远离灭菌地点的实验室或贮存在实验室里以备日后分析,会造成样品上的残留量不能反映灭菌批中其他产品的残留量水平。而且,如果样品不能从灭菌批中抽取和处置,就不必考虑通风条件对样品的影响,应在一年中的各个季节进行试验,以确立样品通风和灭菌批通风的关系。应采取预防措施,将实验室条件在通风速度方面对从产品灭菌批中抽取试验样品的影响降至最低或控制这种影响(见D.1.5)。此外,应确保操作者和分析人员的安全。在分析之日前或在取回样品立即冷冻之前,样品宜与灭菌批产品放在一起。宜尽量缩短从一受控的通风区域中取出样品到开始浸提样品之间的时间。如果要推迟分析时间,应将样品冷冻密封、运输和贮存。样品隔夜送达时应贮存于干冰中,容器在整个运输过程中、直至在实验室打开包装时应始终保持有干冰。也可以在所要求的通风时间间隔,直接从灭菌批产品中取样并立刻置于顶空瓶内,密封后送至实验室进行分析。或者可以浸提样品并将浸提液送到分析实验室进行分析。如果浸提液是水,运输中浸提液应始终保持冰冷温度(<10℃)。宜采取试验测定EO水解成的EG。应将用于分析的样品置于通风橱内打开并从包装中取出。应按照产品标签中任何适用的使用说明制备样品。当器械从包装中取出或使用前准备工作完成之后,应尽早进行样品浸提。4.4.3.2“空白”样品在同一保留时间内,为了确保测定残留物时无其他样品成分的存在,应评价“空白”样品中是否有这种干扰出现,方法是用与EO灭菌样品相同的浸提过程对未灭菌的样品进行浸提。在气相色谱分析中,如果出现从“空白”中提取的物质与残留物保持时间相抵触或相重叠,则应改变色谱条件,将干扰峰从分析峰中分离出来,或应采用其他分析步骤。4.4.4样品/液体比率用于浸提器械或器械上有代表性部分上残留物的液体体积,应足以达到最高提取效率,同时又保持检测灵敏度。浸提液的最佳体积取决于器械样品的性质和大小,因此宜根据浸提方法和样品大小采用最小量的浸提液达到最大分析灵敏度。由高吸收材料制成的器械或用注入浸提液的方法提取残留物的器械,样品/浸提液的比率可能需要反映所增加的液体体积。无论何种情况,样品和浸提液的比率不应降低检测灵敏度。4.4.5浸提时间和条件产品浸提的目的是为表明器械在实际使用中可能释放给患者的最坏情况的量值:接触期为一天的短期接触限量,一天至一个月的长期接触限量,以及一天至一个月乃至一生的持久接触限量。如附录E和附录F所述,以下描述的极限浸提,如果确保这种较短期的浸提方式可靠,则对于持久接触器械来说可能是一种有用的浸提方式。5GB/T16886.7—2015/ISO10993-7:20084.4.6产品浸提4.4.6.1概述有两种基本的浸提方法用于确定医疗器械的EO灭菌残留量:模拟使用浸提法为标准方法;极限浸提法是在某些情况下可接受的替代方法。应根据器械的预期用途选择浸提方法。附录K中给出了推荐的浸提方法示例。所选的浸提方法应能代表产品预期使用中带给患者的最大风险,而不单是追求分析效率或使残留量表观浓度降至最低。浸提温度和时间应按照器械作用于患者的性质和接触时间来确定,如4.2和4.3所述。浸提温度参见ISO10993-12。分析者要注意,某些器械采用模拟使用浸提法可能会导致相对较大的洗脱体积,在这种情况下,则可能需要极大地提高对残留物测定的检出限来满足ISO10993本部分的要求。小器械应放置于合适的容器内浸提。当器械太大而不能完整浸提时,可能要选择几个有代表性的器械组件进行浸提,以确保数据的可信度。选择器械上有代表性的部分,可用下列两种方法中的任何一种。如果含有几种不同的材料,每一组分占样品总质量的比例宜与该组分总质量占被测器械总质量的比例一致。另一种可选方法是,选择经评价证明是器械上残留含量最高的一个组分进行试验。所选方法应经过确认。4.4.6.2模拟使用浸提法(标准方法)模拟使用水溶液浸提法是标准方法,是唯一直接产生4.3中规定限量可比结果的方法。这些限量以EO和ECH释放给患者的剂量来表示。因为有必要评价患者或其他最终使用者在常规使用中从器械中接受到的残留量水平,所以要采用模拟使用浸提法。模拟使用浸提法应在对预定使用最为严格的条件下进行。例如,对许多血液接触器械和胃肠外器械,可用水注入或冲洗血路或液路来进行浸提(任何一种适当的方式)。样品浸提的时间应大于或等于产品使用一次所用的最长时间,并且浸提温度采用与器械实际使用中最相似的温度。为了测定在正常使用产品的过程中释放给患者或使用者的EO和ECH(必要时)剂量,可采用模拟使用水溶液浸提步骤。注:通过模拟正常产品使用过程浸提出的EO(或ECH)的量值,不一定与产品上残留的总含量相同。通常用水(见参考文献[92])作为浸提液来回收在模拟使用浸提法中EO、ECH(和EG,如有EO水解)的残留量。水用于洗脱样品上的EO残留物而不溶解样品材料本身。如果是将水注入器械来模拟产品使用,器械宜被充满并排出残存的空气;使用时全部或部分与人体接触的器械,在37℃(体温)下浸提;使用时不与人体直接接触的器械(如皮下注射器),在25℃(室温)下浸提。也可参见ISO10993-12。如果不立即进行测定,宜将浸提液从样品中分离出并密封于盖内衬有聚四氟乙烯衬垫的瓶中。任何标准溶液或浸提液瓶的液面上空间应少于总体积的10%。浸提液可在冰箱中贮存几天(见附录F),但应注意用水浸提时,在浸提过程以及浸提液贮存期间(见参考文献[35]),EO可转化为EG或ECH(或两种都有)。在用水浸提样品时,分析人员应评价在分析地点转化为EG和/或ECH的可能性。4.4.6.3极限浸提法(可接受的替代方法)4.4.6.3.1概述极限浸提法是一种可接受的替代方法,能提供有用的信息,其测得的结果表示大于或等于患者可以接受的剂量。因为这种浸提法排除了时间对剂量测定的影响,不能保证所测得的大部分残留量在与器6GB/T16886.7—2015/ISO10993-7:2008械接触的第一天或第一个月未释放给患者。然而,当极限浸提法检测的产品符合4.3中所有适用的限度,并且残留量显示是在要求的范围之内时,则不必再用模拟使用浸提法检测器械。当采用极限浸提法时,应特别注意4.3中所述的前24h和前30d的限量。极限浸提法用于测定器械上的全部残留量。测定EO时,所采用的浸提步骤包括热浸提和溶剂浸提两种,前者浸提完后进行顶空气体分析,而后者可以用溶剂浸提液进行顶空进样分析(溶剂浸提液色谱分析),或者制备EO溴醇衍生物,用较灵敏的GC检测器,如电子捕获检测器测定。4.4.6.3.2残留的环氧乙烷多种浸提液已用于残留EO的完全回收,但K.4.3所述的热解析后进行的顶空进样分析则是一个不使用浸提液的例子。如果按所描述的方法进行操作,顶空法被认为是最彻底的,因为这种方法是为测定样品上所有残留的EO而设计的。然而,对于大型或是组合器械的非破坏性试验,顶空法可能是不可操作的或不是首选的方法。当评价聚合物,如聚甲基丙烯酸甲酯的残留量水平时,分析人员使用顶空法时应注意保证EO全部回收。对于溶剂浸提步骤,选择合适的浸提液取决于器械及其组件的材料成分。为了便于从样品中完全回收EO,在极限浸提时,一般都采用能溶解样品材料的液体,前提是溶解液中无干扰物质。K.4.4描述了溶剂浸提和顶空进样分析过程,这一浸提过程可以将样品中的EO与同时从样品基质中提取出的化学干扰物质分离开来。几种浸提液已经通过实验室比对试验评价,见参考文献[112]、[113]和[114]。谨慎的分析过程表明,在对供试材料的最初分析中,采用极限浸提法时,应用一个以上的浸提过程来确认定量回收。对残留EO含量相对较少的器械,即使采用较长的浸提时间,用一般的方法也可能浸提不出来。4.4.6.3.3残留的2-氯乙醇水是最典型的用于浸提医疗器械上残留ECH的浸提用液,浸提方法与测定残留的EO相似。4.4.7数据分析和解释4.4.7.1浸提残留量计算在浸提液里测定得到的残留量浓度(Cen),转化为释放给患者的量(Md),以毫克(mg)为单位。通过模拟使用浸提的残留量按式(1)计算:Md=∑n1(Cen×Ven)…………………………(1)通过极限浸提提取的残留量按式(2)计算:Md=∑n1(Cen×Ven)×mdms…………………………(2)式中:Md———浸提的残留量,单位为毫克(mg);n———浸提次数;Cen———从标准曲线中得到的浸提液中EO量,单位为毫克每毫升(mg/mL);Ven———浸提液体积,单位为毫升(mL);md———器械总质量,单位为克(g);ms———样品的质量,单位为克(g)。注:上式仅适用于对器械的部分浸提。4.4.7.2平均释放量(Madd)计算,用于与4.3中的允许限量进行比较对持久接触器械,平均释放量(Madd),以毫克每天(mg/d)为单位,按式(3)计算:7GB/T16886.7—2015/ISO10993-7:2008Madd=Md25000…………………………(3)式中:Md———浸提的残留量,单位为毫克(mg);25000———人一生的天数。持久接触器械还应满足按式(4)和式(5)计算的长期接触和短期接触器械的限量。对长期接触器械,按式(4)计算:Madd=Md30…………………………(4)式中:Md———浸提的残留量,单位为毫克(mg);30———一个月的天数。长期接触器械也应满足按下式计算的短期接触器械的限量。对短期接触器械,按式(5)计算:Madd=Md…………………………(5)5产品放行5.1概述当产品满足了对EO和ECH(如果适用)的要求,即符合ISO10993的本部分。如果有足够的残留量扩散动力学的试验数据,就有可能按材料、生产过程和应用的相似性对器械分组,以便进行质量保证试验(见附录D)。对成批EO灭菌产品的放行,应使用5.2和5.3中的两个方法中的一个。5.2无扩散曲线数据产品的放行当产品无扩散曲线数据时,如果产品符合ISO10993本部分的要求,且按附录K中所述适用方法试验所得数据满足4.3中规定的EO和ECH(如果有)的要求时,产品即可放行。5.3应用残留量扩散曲线的产品放行程序扩散曲线是用于评估产品或同类相似产品在达到符合4.3规定的残留限量时(主要是指EO)所需的灭菌后时间。产品应根据实验扩散曲线所确定的灭菌后达到符合4.3规定的EO残留量的时间和条件放行上市,如果一年中不同时期的通风温度有变化,则要采集来自隔离通风贮存的灭菌负载数据来考虑附录D所列出的产品通风因素,在采集实验数据绘制扩散曲线时,还应考虑产品的重新灭菌和附近其他EO灭菌器械的影响。按照GB18279所述的受控条件制造并灭菌的产品,如果数据来自不同时间至少三个以上的灭菌批,产品可以放行。EO从大部分材料和器械中的扩散遵循一级动力学,即ln[EO]正变于灭菌后时间。实验测定的EO浓度的自然对数对应于灭菌后时间的曲线为线性,产品应在灭菌后平均回归线和最大允许残留量交叉处对应的时间之后放行。这一方法可用于灭菌次数不超过规定次数的产品,也可在收集所述的扩散曲线数据的同时使用。可使用不同的替代方法,例如,如果是通过对残留限量已得到满足之后的样本进行试验来确定扩散曲线,该扩散曲线的插值可用于确定灭菌后产品的放行。对至少三个批量的相同产品,在足够的时间点测得的数据采用回归分析来确定扩散曲线的性质,就产品的允许残留限量而言,可使产品在计算的95%以上的预测限量(Lp)处放行。对于由不同材料组成的器械,其时间-浓度曲线在整个范围内可能不适合这种简单的模式,可能需另行处理。8GB/T16886.7—2015/ISO10993-7:2008预测限量(Lp)按式(6)和式(7)计算:x0=y0-ab…………………………(6)Lp=x0+tα×(Sα)2b2×1+1n+(y0-yμ)2b2×∑(xi-xμ)2éëêêùûúú………………(7)式中:x0———求得的符合EO限量的放行时间的平均值;y0———EO限量的对数值;a———得到的ln[EO]对时间坐标轴上的线性回归线的截距;b———回归线的斜率;Lp———某一产品的预测限量;tα———自由度为n-2的显著水平为α的“Student-t”分布的值;(Sα)2———回归线的残留量方差;yμ———log(EO)值的平均值;n———值的数量;xi———灭菌后某次测量时的时刻;xμ———灭菌后各测量时刻的平均值;∑(xi-xμ)2———x(时间)的平方和。医疗器械是否符合ISO10993的本部分而能否放行的所有数据,应按照现行的标准操作步骤通过试验和数据分析来获得。当附录D中所列的灭菌参数有所改变时,应对产品残留量进行审核。当审核表明EO残留量的水平上升时,应重新获取扩散曲线以保证产品的可接受性。当审核表明EO残留量水平下降时,建议考虑绘制新的扩散曲线。注:扩散曲线的验证一般是按GB18279进行常规灭菌重新确认中开展的工作。9GB/T16886.7—2015/ISO10993-7:2008附录A(规范性附录)气相色谱的评价A.1概述本附录讨论了用于测量EO和ECH的分析过程的最低要求,这些要求对填充柱和毛细管柱气相色谱系统均适用。A.2背景这些要求在有关气相色谱的参考书籍中有所讨论,分析人员在采用任何试验方法前宜对其进行评审。同时建议再阅读有关检测限的文章,见参考文献[15]、[35]和[74]。A.3符号表A.1中的符号在图A.1和图A.2中使用。表A.1符号符号含义f峰顶点至峰前沿之间的距离k'容量因子R分离度T拖尾因子t相应残留量(EO或ECH)峰的保留时间ta像空气这种非保留组分的保留时间,气体通过柱子时不受阻t1,t2色谱峰1和峰2的保留时间,t1是EO(或ECH)峰的保留时间,t2是最近邻峰的保留时间W1,W2峰1和峰2外推至基线时对应的峰宽,单位与保留时间相同W0.05峰高的5%处的峰宽度A.4最低要求A.4.1对这些程序,建议满足下列参数的最低要求(见图A.1和图A.2):对于峰面积或峰高的测定,按式(A.1)计算分离度(R),应大于或等于2.0:R=2(t2-t1)(w2+w1)…………………………(A.1)01GB/T16886.7—2015/ISO10993-7:2008还可以用式(A.2)计算容量因子k',对于分离良好的峰,应大于或等于1.5:k'=tta-1…………………………(A.2)按式(A.3)计算拖尾因子,对于EO和ECH峰,应小于或等于1.8:T=W0.052f…………………………(A.3)A.4.2标准曲线相对偏差(RSD)在所用标准曲线范围内,对EO和ECH均不宜超过5%,见参考文献[13]和[14],按式(A.4)~式(A.6)计算。RSD=σλæèçöø÷×100…………………………(A.4)σ2=∑y2-(∑y)2nnéëêêêùûúúú-S×∑xy-∑x∑y()néëêêùûúún-2………………(A.5)λ=∑yn…………………………(A.6)式中:n———评价样品的总数量;y———色谱峰面积或峰高;λ———均值;x———标准液浓度;σ———标准差;σ2———方差;S———标准曲线的最小二乘方回归线的斜率。每个用于分析EO和ECH标准曲线,应在期望的动态范围内至少制备3份标准液来重复分析,以计算这些参数。A.5色谱基线另外,建议色谱运行时的基线漂移在最初基线的5%范围内。A.6资料在改变分析程序时,建议查看以下信息资料:———GC制造厂的使用 手册 华为质量管理手册 下载焊接手册下载团建手册下载团建手册下载ld手册下载 ;———各种气相色谱书籍。11GB/T16886.7—2015/ISO10993-7:2008说明:X———时间;Y———检测响应;1———进样;2———空气峰;3———溶剂峰;4———溶剂拖尾。图A.1两种物质的气相色谱分离图说明:1———前沿峰;2———拖尾峰;3———峰顶。图A.2不对称气相色谱峰21GB/T16886.7—2015/ISO10993-7:2008附录B(资料性附录)气相色谱测定EO和ECHB.1色谱分析步骤B1.1标准液制备分析人员宜确认用来校准色谱分析的标准物的稳定性,并确保该标准物没超过有效期。B.1.2概述以下概述了气相色谱法标准物的制备过程,有两种方法可供选择:a)使用市售制备好的标准物;b)用体积法(通过稀释已知的EO气体的体积)或称重法(稀释已知的液体EO的质量)制备标准物。在这两种情况下,都需绘制峰高或峰面积对EO浓度的标准曲线。注:在测定EO浓度时,通过气相色谱相连的计算机软件处理的峰面积值要比测量峰高精确。附录J中给出了制备EO和ECH标准物方法的例子。B.2确认气相色谱法的准则B.2.1概述许多方法适用于环氧乙烷浸提液的定量分析,已有许多关于极限浸提后用气相色谱测定EO的方法,可能还有很多未发表的测定EO残留量的方法。由于医疗器械种类繁多,已发表的方法不一定适用于所有的器械。因此,任何分析可靠的方法,并符合ISO10993本部分所述的性能准则,都可以使用。“分析可靠性”是指当对有特定EO含量的器械进行测定,以便分析是否符合4.3所给出的残留限量时,所选择的分析方法具有足够的准确度、精密度、选择性、线性、耐用性和灵敏性,且适合于所要分析的器械。通过文献评审已经获得了许多用来评定EO和ECH残留量水平的分析方法(见参考文献),要想更详细地讨论每一种方法,最好参考方法的原文。以下是推荐的方法确认准则。B.2.2准确度准确度是用该方法测定的结果与真实值的接近程度,一般用回收率表示,即测量值占可接受值或真值的百分比来表示。这需要把试验方法的测量值与一已知数值进行比较,已知数值可通过已知纯度被测物质或加标样品得出。加标样品作为确定准确度的方法,是在样品中加入已知量的被分析物,用百分回收率表示。然而,由于EO易挥发,用这一方法很难确定准确度,建议另选市售有证的标准物。这样,准确度的测量就变成测量的平均值除以可接受的真值,并给出置信区间。回收率(%)按式(B.1)计算:R=R0×100a或tv…………………………(B.1)式中:R———回收率,%;31GB/T16886.7—2015/ISO10993-7:2008R0———测量结果;a或tv———可接受值或真值。准确度测定应在规定的范围内宜至少用3个浓度水平的9个测定结果进行评定(每个浓度分别制备3份)。B.2.3精密度B.2.3.1概述精密度是指在相同的分析条件下,多次测定结果之间的接近程度。精密度包括三部分:重复性、中间精密度和再现性。B.2.3.2重复性在规定标准物使用范围内,至少用9个测定结果来评定重复性(即3个不同浓度平行制备3份)。上面B.2.2准确度的数据可用来评定重复性。可用式(A.4)计算的峰面积的相对标准差(变异系数)来计算重复性。EO和ECH的相对标准差百分率(RSD)在所使用标准曲线范围内宜不超过5%。RSD百分率按A.4.2中所述计算。B.2.3.3中间精密度中间精密度可通过确定随机事件对分析过程精密度的影响来评定,随机事件例如包括日期、分析人员、设备等。不需对这些事件单独研究,鼓励使用(矩阵)实验设计。按B.2.2描述得到的准确度数据,建议至少用两个独立事件来指示试验方法的中间精密度。宜报告标准差、相对标准差(变异系数)和置信区间。B.2.3.4耐用性/再现性分析方法的耐用性是相同的样品在不同的条件下测定结果的再现性程度,不同的条件包括:不同的实验室、不同的分析人员、不同的仪器、不同的试剂批、不同的分析用时、不同的试验温度、不同日期等。耐用性通常表示为分析方法的结果不受试验操作和试验环境因素变化的影响,是指在正常预期的不同条件下,不同实验室和不同分析人员的试验结果再现性的一种程度。由于实验室在引进新的色谱柱或新方法时要进行方法确认,这种确认可以结合不同的分析者、不同的日期、不同的仪器等来进行。如果已经完成了中间精密度评定,一般不再进行再现性实验。实验室间的研究比较对本部分来说并不重要。B.2.4线性线性是用来测量方法响应与被测物质浓度的相关性。线性宜根据所使用标准物质的范围来确定。宜至少使用5种浓度进行标准浓度对峰面积或峰高的回归分析。分析人员宜确定校准数据的线性以及斜率和截距的再现性。标准曲线的最小相关系数宜为0.95。B.2.5方法检出限(MDL)B.2.5.1概述方法检出限是具有适宜置信度所能检出的最低量。检出限可通过分析已知浓度的被测物并确定能被可靠检测出的最低水平来确定。有多种方法确定方法检出限,下列方法以外的方法也可能是可接受的。41GB/T16886.7—2015/ISO10993-7:2008B.2.5.2基于信噪比确定MDL信噪比法是将已知低浓度被测物测出的信号与空白样品测出的信号进行比较,来确定能被可靠检测出的最低浓度。一般可接受的信噪比为3∶1。B.2.5.3基于响应标准差确定MDL为了测定方法检出限,将已知被测物标准物的浓度制备成接近估计的MDL,并测定7次注射该标样结果的标准差,按式(B.2)计算:MDL=s×t…………………………(B.2)式中:s———各注射结果的标准差;t———在自由度为n-1、置信水平为99%处的Student-t值。B.2.6定量限(QL)B.2.6.1概述定量限是用已知浓度的被测物确定的、具有可接受的准确度和精密度所能定量测定的最低水平。有多种方法确定定量限,下列方法以外的方法也可能是可接受的。B.2.6.2基于信噪比确定QL信噪比法是将已知低浓度被测物测出的信号与空白样品测出的信号进行比较,来确定能被可靠定量的最低浓度。一般可接受的信噪比为10∶1。B.2.6.3基于响应标准差确定QL定量限(QL)可按式(B.3)计算:QL=5×MDL…………………………(B.3)51GB/T