丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液（JXHS1400056）药品申请上市技术审评报告

丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液（JXHS1400056）申请上市技术审评报告国家药品监督管理局药品审评中心2017年11月一、基本信息......................................................................................31.申请人信息.................................................................................32.原料药及制剂基本情况.............................................................33.审评经过.....................................................................................4二、核查与检验等情况......................................................................51.样品检验情况.............................................................................52.申请人获得申报剂型的GMP证书情况...................................5三、综合审评意见..............................................................................51.适应症.........................................................................................52.药理毒理评价.............................................................................63.支持上市申请的关键性临床数据及评价..................................7（1）临床药理学评价：........................................................7（2）有效性评价....................................................................8（3）安全性评价数据............................................................9（4）风险分析与控制..........................................................10（5）获益与风险评估..........................................................10四、生产现场检查情况....................................................................10五、技术审评意见............................................................................111.技术结论...................................................................................112.上市后要求...............................................................................112批准日期：2017年9月20日批准文号：H20170361丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液（JXHS1400056）申请上市技术审评报告一、基本信息1.申请人信息名称地址企业名称GlaxoSmithKlineAustraliaPtyLevel4/436JohnstonStreetLtd.ABBOTSFORDVIC3067AUSTRALIA1061MountainHighwayBoroniaVic生产企业GlaxoSmithKlineAustraliaPtyLtd3155Australia2.原料药及制剂基本情况通用名丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液英文名FluticasonePropionateNebuliserSuspension6α,9α-二氟-11ß-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基雄甾-1,4-化学名二烯-17ß-硫代羧酸-S-氟甲酯化学结构3分子式/分子量C25H31F3O5S/500.6□新化学实体结构特征□已有化合物的成盐或酯等其他：□新作用机制/靶点：药理学分类已有作用机制/靶点：□其他：剂型及规格吸入用混悬液2ml:0.5mg。适应症4-16岁儿童及青少年轻度至中度哮喘急性发作的治疗。用法用量1mg/次，每日两次。受理的注册分类原3类完成的临床试验内验证性临床试验容临床试验批件号：2012L01531临床试验的合规性伦理审查批件：有□无知情同意书：有□无特殊审批□是否优先审评□是否3.审评经过总局受理日期：2014年6月30日药审中心承办日期：2014年7月4日召开会议情况：序号会议名称会议时间临床专业讨论会2016年10月13日补充资料时间：2016年10月31日；2017年7月14日4二、核查与检验等情况1.样品检验情况中检院委托上海市食品药品检验所对质量标准重新进行了复核，标准编号JX20160093，参照企业放行标准增加含量均匀度检查，微细粒子剂量采用本次注册申请企业标准中的玻璃冲击采样器，无菌检查符合CP2015版规定，含量限度修订为保密内容。三批产品（批号保密内容、保密内容、保密内容）检验结果符合规定。三批产品的有关物质检查结果：保密内容实测保密内容，未知单一杂质保密内容，杂质总量保密内容。2.申请人获得申报剂型的GMP证书情况本品生产地址为：1061MountainHighwayBoroniaVic3155Australia。企业获得GMP证书.三、综合审评意见1.适应症本品适用于4-16岁儿童及青少年轻度至中度哮喘急性发作的治疗。哮喘是以气道炎症、支气管收缩、气道高反应性为特征的肺部慢性疾病。目前尚不能根治，疾病控制不佳时，可发生哮喘急性发作，重度急性发作可威胁生命。哮喘的全球患病人数在3亿左右，不同国家相差1%-18%（导致患病率差异的原因不明）。全球每年因哮喘死亡的人数约为250,000例。而因哮喘致病致死所产生的直接医疗支出，以及因劳动力丧失而导致的间接损失，已造成了严重的经济负担。儿童哮喘是儿童呼吸道常见的重要疾病之一，是引起儿童误学、无法正常生活、增加家庭经济负担的常见原因，我国儿童哮喘发病率呈逐年上升趋势。治疗哮喘的药物可分为控制药物和缓解药物。(1)控制药物：通过抑制气道炎症，预防哮喘发作，需要长期每天使用。首选吸入型糖皮质激素(ICS)，还包括白三烯调节剂、长效β2受体激动剂(LABA，需与ICS联合应用)、缓5释茶碱、色苷酸钠等；(2)缓解药物：能迅速解除支气管痉挛、缓解气喘症状，通常按需使用。首选速效吸入β2受体激动剂，还包括全身用激素、吸入性短效抗胆碱药物、茶碱及口服β2受体激动剂等。丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液，为强效吸入性糖皮质激素，系葛兰素史克集团原研产品，1994年在阿根廷最先上市，目前已在42个国家或地区上市多年。主要用于成人和16岁以上的青少年重度哮喘（需要高剂量吸入或口服糖皮质激素治疗的患者）的预防性治疗，以及4至16岁的儿童及青少年治疗轻度至中度哮喘急性发作，1mg/次，每日两次雾化吸入。本品采用雾化吸入的给药方式，对儿童哮喘患者的呼吸配合度要求低，尤其在哮喘急性发作期间更能够是患儿接受到预期治疗剂量，达到最大疗效，还可避免口服皮质类固醇对于儿童生长发育产生的全身性不良反应。国内同类上市产品少，对于儿童和青少年哮喘的急性发作，目前市场上已有产品未能满足临床需求。2.药理毒理评价丙酸氟替卡松是一种具有抗炎活性的合成三氟化糖皮质激素。体外研究显示，丙酸氟替卡松对人糖皮质激素受体的亲和力是地塞米松的18倍，几乎是倍氯米松-17-丙酸酯（BMP），即倍氯米松双丙酸酯的活性代谢产物的2倍，是布地奈德的3倍以上。炎症是哮喘发病机制中的重要成分。糖皮质激素已经显示对参与炎症的多种细胞类型（例如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞）和介质（例如组胺、类十二烷酸、白三烯、细胞因子）产生广泛的作用。糖皮质激素的这些抗炎作用促使了其在哮喘中的疗效。6丙酸氟替卡松在体外原核细胞或真核细胞中未引起基因突变，在体外培养的人外周淋巴细胞中以及小鼠体内微核试验中未观察到显著的染色体断裂作用。在雄性和雌性大鼠中，在高达50µg/kg（按照mg/m2计算，大约是成人每日最大推荐吸入剂量MRHDID的0.2倍）的皮下给药剂量下未观察到生殖功能损害。在50µg/kg的皮下给药剂量，前列腺的重量显著降低。小鼠以高达1,000µg/kg（按照mg/m2计算，大约分别是成人和4岁至11岁儿童的MRHDID的2倍和10倍）的经口给药氟替卡松78周，大鼠中以高达57μg/kg（按照mg/m2计算，大约分别是成人和4岁至11岁儿童的MRHDID的0.2和1倍）的吸入剂量104周，均未显示具有潜在致肿瘤作用。3.支持上市申请的关键性临床数据及评价（1）临床药理学评价：口服给药后，有87-100%的剂量自粪便排泄，其中有高达75%的剂量为原型药物。可产生一种无活性的主要代谢产物。静脉注射给药后，其血浆清除速度很快，说明肝清除几乎是完全的。血浆消除半衰期约为3小时，分布容积约为250升。丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液的全身吸收作用主要发生在肺组织，最初吸收速度很快、然后逐渐减慢。健康志愿者在吸入药物后，估计雾化吸入的丙酸氟替卡松的全身生物利用度为8%。健康成人给予一次雾化吸入剂量为4mg的丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液后，观察到给药后丙酸氟替卡松的中位达峰血浆浓度（几何平均值为0.39ng/mL）出现在给药后0.5小时（范围：0.33至0.83小时），表观终末半7衰期为11.4小时。中国成年重度持续性哮喘患者通过丙酸氟替卡松1mg每日两次的治疗，到达稳态后的中位达峰血浆浓度为0.06ng/mL。（2）有效性评价在国外一项双盲平行研究（FLTB3002）中，入选了年龄范围为4-16岁、已确诊患有哮喘并出现轻度至中度急性发作症状的321位患者，分别接受了1mgBID丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液雾化治疗或持续4天接受了2mg/kg/天[最大剂量为40mg/天]的剂量然后再持续3天1mg/kg/天剂量[最大剂量为20mg/天]的泼尼松龙可溶片的门诊治疗。研究终点肺功能指标晨间PEF，晚间PEF，FEV1，以及咳嗽、咳痰、喘鸣、呼吸困难和支气管扩张剂的应用等临床终点结果显示，丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液组与口服泼尼松龙组患者的改善状况具有可比性。在年龄为4至16岁的哮喘儿童患者中，持续7天的1mg丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液BID雾化治疗对HPA轴的影响作用（以24小时尿中皮质醇排泄量测得）小于对照组的作用：先持续4天给予2mg/kg/天剂量、然后再持续3天给予1mg/kg/天剂量的口服泼尼松龙治疗。在中国完成的一项研究设计与FLTB3002相同的研究（LOC114220）中，同样入选了年龄范围为4-16岁、已确诊患有哮喘并出现轻度至中度急性加重症状的261位患者，分别接受了1mgBID丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液雾化治疗或持续4天接受了2mg/kg/天[最大剂量为40mg/天]的剂量然后再持续3天1mg/kg/天剂量[最大剂量为20mg/天]的泼尼松片的治疗。研究结果显示丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液组和口服泼尼松组平均清晨最大呼气流量（AMPEF）和夜间最大呼气流量（PMPEF）都随治疗时间8而增加。丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液治疗中国儿童和青少年患者哮喘急性发作的疗效非劣效于口服泼尼松，而且丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液组研究治疗期间平均AMPEF和PMPEF在数值上都略高于口服泼尼松组。两组在研究治疗期间的FEV1、FVC、中位日间/夜间症状评分方面、中位缓解用药数量以及患者/父母和研究者对治疗的总体评估等指标具有可比性。这些结果都与全球关键性研究FLTB3002的结果一致。（3）安全性评价数据在国外一项关于丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液（FP）治疗儿童哮喘急性发作的研究（FLTB3002）中，最常见的不良事件是口咽部念珠菌病。另外，在国外一项关于丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液治疗成人重症哮喘的关键性研究（FLTB3001）中，安慰剂、FP0.5mgBID和FP2mgBID（每日两次）三组的不良事件总发生率相似；在国内完成的临床试验中发现的不良反应与国外临床试验基本一致。总结上市后的报道，本品不良反应如下：很常见：口咽部念珠菌病。常见：声嘶；皮肤挫伤。罕见：血管性水肿（主要为面部及口咽水肿）、呼吸道症状（呼吸困难和/或支气管痉挛）；肾上腺抑制、儿童和青少年生长迟缓、骨骼矿物质密度减低、白内障、青光眼。高血糖症；食道念珠菌病；皮肤超敏反应。非常罕见：过敏反应；焦虑、睡眠障碍和行为改变，包括活动过度和易激惹。9（4）风险分析与控制本品最常见的不良事件是口咽部念珠菌病，对于这些患者可以通过用药后漱口来预防口咽部念珠菌感染的发生，对有症状的念珠菌病可局部使用抗真菌药物治疗。用药过程中应特别注意观察儿童和青少年是否出现生长迟缓现象，观察是否出现活动过度和易激惹等行为的改变，如出现异常需及时告知医生并采取相应处理措施。（5）获益与风险评估虽然应用本品可引起口咽部念珠菌病，罕见情况下有儿童和青少年生长迟缓的发生，但本品采用雾化吸入的给药方式，对儿童哮喘患者的呼吸配合度要求低，尤其在哮喘急性发作期间更能够是患儿接受到预期治疗剂量，达到最大疗效，还可避免口服皮质类固醇对于儿童生长发育产生的全身性不良反应。国内同类上市产品少，对于儿童和青少年哮喘的急性发作，目前市场上已有产品未能满足临床需求。故综合评估本品获益大于风险。四、生产现场检查情况2016年10月9日-15日，核查中心组织专家对该企业进行了动态生产现场检查，检查了企业的GMP执行情况，BFS生产线，生产工艺SOP，无菌验证，国内临床试验三批样品（保密内容、保密内容、保密内容）的批生产记录、细粒子检查项目、数据可靠性、原辅料供应商审计等，没有发现明显缺陷。10五、技术审评意见1.技术结论经风险效益评估，支持本品用于4-16岁儿童及青少年轻度至中度哮喘急性发作的治疗。2.上市后要求说明书按所附执行。质量标准执行进口药品注册标准保密内容。11