3种抗肿瘤靶向治疗药物的临床应用状况调查00

新医学 2009年 7月第40卷第 7期 伤，碎石结束后，应缓慢退镜，体会阻力大小，同 时相应增大水压，如进退镜阻力均加大应停止进 镜，终止手术，或中转开放手术，以免造成严重后 果，本组有 1例因术 中输尿管穿孔中转开放手 术 。此外，本组术后发生泌尿系统感染 6例， 故术前应使用对革兰阴性杆菌敏感的抗生素、术中 应严格无菌操作，以预防术后感染 ．o 。术后常规 留置双J管，可提高结石的排净率和减少患者术后 肾绞痛的发生。我们的经验是于术后 2～4周后拔 除双 J管。对于置管后患者出现明显身体不适，如 大小便时腰部、背部疼痛，可根据症状适当缩短双 J管留置时间。 综上所述，钬激光碎石术治疗输尿管结石，特 别是中下段结石，具有组织损伤轻、痛苦小、疗效 确切、安全、恢复快等优点。 [参考文献] [1] 史本康，朱耀丰，王海新．钬激光技术在泌尿外科 中的应用[J]．新医学，2006，37(11)734~35． [2] 石映江，李志坚，黄红星，等 ．钬激光结合微创经 皮肾镜取石术治疗肾结石43例报告[J]．新医学， 2007，38 (12)：803-804． [3] 张增强，黄海，许可慰 ，等 ．输尿管镜钬激光碎石 术治疗输尿管结石[J]．岭南现代临床外科，2007，7 (5)：383—385． [4] 谢文练，黄健，韩金利，等 ．输尿管镜钬激光碎石 术 102例报告 [J]．中 山大学学报：医学科学版， 2007，28(3S)：163·164． [5] 高旭，许传亮 ，陈策，等 ．输尿管镜下钬激光碎石 术后重症感染诊 治体会 [J]．中华泌尿外科杂志， 2005，26 (1)：33·35． [6] 王怀亮，周鸿斌，文航，等 ．钬激光治疗输尿管结 石的并发症与对策 [J]．临床泌尿外科杂志，2005， 2O (4)：242-243． (收稿 日期：2009—04 一O1) (编辑：林燕薇) 3种抗肿瘤靶向治疗药物的临床应用状况调查 华南肿瘤学国家重点实验室 中山大学附属肿瘤医院药剂科 (510060) 黄红兵 刘 韬 陈倩超 林子超 潘 莹 黄伟强 刘 庆 叶娟平 姚呜红 [摘 要] 目的：了解3种新型抗肿瘤靶向治疗药物西妥昔单抗、厄洛替尼和索拉非 尼的临床应用状况。方法：参考药品 说明书 房屋状态说明书下载罗氏说明书下载焊机说明书下载罗氏说明书下载GGD说明书下载 和文献资料，确定3种药物临床应用适应证范围； 同时利用医院信息系统，查阅中山大学附属肿瘤医院2008年 1—6月临床上分别应用过上述3 种药物的病例，逐一核查分析患者的出院诊断与适应证的相符性。结果：使用过西妥西单抗、 厄洛替尼和索拉非尼的病例分别为78例、41例和 48例，出院诊断与国家食品药品监督管理 局审批的国内药品说明书界定适应证的相符率分别是 49％、73％和 13％，与国内外指南推荐 用法适应证的相符率则分别是 4O％、10％和54％，其他用法则分别为 12％、17％、33％。结 论：3种抗肿瘤靶向治疗药物的临床应用存在 “药品说明书之外的用法”或 “超适应证使用” 的情况，该类药物的使用亟待进一步 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 化。 [关键词] 西妥昔单抗 厄洛替尼 索拉非尼 靶向治疗 适应证 药品说明书 合理用药 1 引 言 随着医疗卫生体制改革和患者对医疗服务水平 要求的不断提高，药物的合理使用在医疗安全管理 中发挥着重要作用。药品说明书是药物用于疾病的 预防、诊断和治疗时的有效法律依据，临床医生必 信息科 须依照药品说明书进行规范使用药物以确保医疗安 全。在肿瘤化学治疗领域，随着科学工作者对肿瘤 发生发展的分子生物学机制的深入了解，越来越多 的肿瘤靶向治疗药物被研发并广泛应用于临床，显 示了良好的应用前景，但由于这类药物在国内上市 时间普遍较短，f艋床应用经验有限。为此，本文选 取西妥昔单抗、厄洛替尼和索拉非尼 3种较有代表 462 新医学 2009年7月第 40卷第7期 性的肿瘤靶向治疗药物，调查使用该 3种药品的患 者的出院诊断与药品说明书界定的适应证的相符 性，以了解这类药物目前在临床上的应用状况，为 合理、规范、安全用药提供参考。 2 资料与方法 2．1 研究对象 以2008年 l一6月我院收治，且在住院期间曾 使用过西妥昔单抗、索拉非尼和厄洛替尼3种抗肿 瘤靶向药物、基本信息与其他用药信息完整的 167 例患者为研究对象。其中男 95例，女72例，年龄 32—86岁，中位年龄53岁。 ． 2．2 研究方法 利用医院信息系统，在病案库中以 “西妥昔 单抗”、“厄洛替尼”和 “索拉非尼”为关键词检 索，对检出病历进行复习，筛选人院至出院时间为 2008年 1月 一6月、基本信息与其他用药信息完整 的病历，共得到符合条件的病历 167例。对该 167 例病历先按使用的靶向药物分类，再分别按 “符 合国内说明书用法”、 “符合国内外指南推荐用 法”、“其他用法”统计。分别记录每份病历的出 院诊断，将其按所使用靶向治疗药物的适应证相匹 配，计算出临床诊断与药品说明书界定的适应证的 相符率。 2．3 分类评定 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 2．3．1 符合国内说明书用法 依据国家食品药品 监督管理局 (State Food and Drug Administration， SFDA)批准的药品说明书的适应证界定，西妥昔 单抗的适应证为 “转移性结直肠癌”，厄洛替尼的 适应证为 “晚期局限性或转移性非小细胞肺癌”， 索拉非尼的适应证为 “晚期。肾细胞癌”。其中，按 照 SFDA的要求，在应用西妥昔单抗前须使用含伊 立替康的基础化学治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，应用厄洛替尼前亦需 应用常规的顺铂或吉西他滨化学治疗方案。 2．3．2 符合国内外指南推荐用法 依据 FDA及国 内外相关文献资料，西妥昔单抗推荐用于头颈部鳞 状上皮癌，厄洛替尼推荐用于转移性胰腺癌，索拉 非尼推荐用于肝细胞癌。 2．3．3 其他用法 以未符合国内说明书及国内外 指南推荐的用法定为其他用法。 3 结 果 3．1 西妥昔单抗使用情况 3．1．1 总体情况 使用过西妥昔单抗的患者共 78 例，其中符合国内药品说明书规定的适应证病例数 共计 38例，占49％；符合国内外各种指南推荐用 法的病例数为31例，占40％；其他用法 9例，占 12％ 。 3．1．2 符合国内说明书用法 38例中，乙状结肠 恶性肿瘤 l2例，直肠恶性肿瘤 11例，升结肠恶性 肿瘤 5例，降结肠恶性肿瘤 5例，横结肠恶性肿瘤 2例，结肠交搭跨越的恶性肿瘤 2例，盲肠恶性肿 瘤 1例。应用西妥昔单抗前曾使用含伊立替康的基 础化学治疗 1个疗程 12例，2个或2个疗程以上 18例，在应用西妥昔单抗前未有使用含伊立替康 的基础化学治疗 8例，主要原因是患者年龄偏大、 体质差，合并高血压、糖尿病、心力衰竭等多种慢 性疾病，不能耐受常规化学治疗方案。 3．1．3 符合国内外指南推荐用法 31例病理分类 均为鳞状上皮癌，其中颌面及口腔恶性肿瘤 6例， 鼻咽交搭跨越的恶性肿瘤 20例，梨状窦恶性肿瘤 1例，鼻咽侧壁恶性肿瘤 1例，舌根恶性肿瘤 1 例，喉恶性肿瘤 1例，下咽交搭跨越恶性肿瘤 1 例。 3．1．4 其他用法 9例中，肺癌 2例，食管恶性 肿瘤 2例，胃体恶性肿瘤2例，肝癌 1例，腹膜后 隙性肿瘤 1例，十二指肠恶性肿瘤 1例，西妥昔单 抗均用于维持化学治疗。 3．2 厄洛替尼使用情况 3．2．1 总体情况 使用过厄洛替尼的患者共 4l 例，其中符合现行药品说明书规定的适应证病例数 共计 30例，占73％，符合国内外各种指南推荐用 法的病例数为 4例，占10％；其他用法 7例，占 17％ 。 3．2．2 符合国内说明书用法 共3O例，均为非小 细胞肺癌。应用厄洛替尼前曾进行顺铂或吉西他滨 1个疗程 3例，2个疗程7例，2个疗程以上化学 治疗 14例，在应用厄洛替尼前没有进行常规的化 学治疗方案治疗 6例，主要原因包括患者年龄偏 大、体质差，合并高血压、糖尿病、心力衰竭等多 种慢性病，不能耐受常规化学治疗方案。 3．2．3 符合国内外指南推荐用法 共 4例，均为 胰交搭跨越的恶性肿瘤。 3．2．4 其他用法 共 7例，其中肝细胞癌 2例， 鼻咽交搭跨越恶性肿瘤 2例，肝继发性恶性肿瘤2 例，直肠恶性肿瘤 1例，厄洛替尼均用于维持化学 治疗。 3．3 索拉非尼使用情况 3．3．1 总体情况 使用过索拉非尼的患者共 48 例，其中符合现行药品说明书规定的适应证病例数 新医学 2009年 7月第40卷第 7期 463 共计6例，占 13％，符合国内外各种指南推荐用 法的病例数为 26例，占54％；其他用法 16例， 占33％。 3．3．2 符合国内说明书用法 共 6例，其中单肾 恶性肿瘤4例，肾细胞癌2例。 3．3．3 符合国内外指南推荐用法 共 26例，其中 原发肝细胞癌23例，肝继发性恶性肿瘤 3例。 3．3．4 其他用法 共 16例，其中肺原发性恶性黑 色素瘤 5例，肺继发性恶性肿瘤 3例，肺转移性恶 性黑色素瘤 2例，乳房良性肿瘤 1例，胰交搭跨越 恶性肿瘤1例，腹股沟和下肢淋巴结恶性肿瘤1例， 骨继发性恶性肿瘤 1例，骨纤维肉瘤 1例，乙状结 肠恶性肿瘤 1例，索拉非尼均用于维持化学治疗。 4 讨 论 西妥昔单抗属于人鼠嵌合型 IgG1单克隆抗体， 作用于表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor，EGFR)。EGFR在包括结直肠癌、头颈部 肿瘤、胰腺癌等多种肿瘤中存在高表达现象，其在 肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成 等方面起着重要的作用 j¨。体内外研究均表明， 西妥昔单抗可以抑制表达 EGFR肿瘤的增殖并诱导 其凋亡 j。EGFR在结直肠癌中的表达百分比高达 72％ ～82％，临床研究显示，靶向EGFR的小分子 抑制剂或单克隆抗体单独应用仅有 10％ ～20％的 有效率，而西妥昔单抗与一些传统化学治疗方案如 伊立替康方案联合应用可显著提高疗效 。2004 年 FDA批准了西妥昔单抗联用伊立替康治疗对伊 立替康为基础的化学治疗方案耐药的转移性结直肠 癌患者。头颈部肿瘤是临床常见的肿瘤，临床试验 表明西妥昔单抗对于铂类治疗失败、疾病进展的复 发和 (或)转移性头颈部鳞癌患者有效，与原有 的治疗方法相比可以延长经铂类治疗失败且病情进 展患者的生存时间 。2006年 3月，FDA批准西 妥昔单抗可与放射治疗联合应用治疗头颈部的鳞状 上皮癌，或是单用于已接受过铂制剂治疗的患者。 由于批准的适应证只是适用于转移性结直肠患者， 因此头颈部鳞状上皮癌仍属于 “指南推荐”范畴。 本研究对使用过西妥昔单抗的78例患者进行调查， 其中符合国内现行药品说明书规定适应证的病例占 49％，符合国内外各种指南推荐用法的病例 占 40％，其他用法的病例占12％。 厄洛替尼于2007年 3月在中国上市，是一种 新型的口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可与细胞质 内位于酪氨酸激酶结构区的三磷腺苷结合带特异性 结合，有效抑制酪氨酸激酶活性及下游信号传导， 从而抑制肿瘤细胞增殖 、侵袭、转移，降低肿瘤细 胞黏附能力，促进肿瘤细胞凋亡，增强对化学治疗 的敏感度，延长肿瘤患者生存期 J。厄洛替尼于 2004年 11月被美国 FDA批准上市，目前 SFDA和 FDA药品说明书界定其适应证为 “联合顺铂与吉 西他滨用于晚期局限性或转移性非小细胞肺癌病人 的二线或三线治疗，亦可单药治疗” 。美国 FDA 还批准厄洛替尼联合吉西他滨可作为局部进展期、 不可切除或转移性胰腺癌的一线用药，但目前国内 药品说明书尚未增加此项适应证 J。本研究对使 用过厄洛替尼的4l例患者进行调查，其中符合现 行药品说明书规定的适应证的病例占73％，符合 国内外各种指南推荐用法的病例数占 10％；其他 用法的病例占17％。 索拉非尼具有独特的多靶点抗肿瘤作用，既可 抑制肿瘤细胞的增殖，亦能抑制肿瘤血管的形成， 具有双重抗肿瘤效应。亦有临床研究显示，索拉非 尼对肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌和卵巢癌等实 体瘤均有一定的抗肿瘤作用 。SFDA批准索拉非 尼的适应证为 “治疗不能手术的晚期肾细胞癌”， 除此之外，FDA还增加了 “治疗无法手术或远处 转移的原发肝细胞癌”的适应证。随着研究的深 入，索拉非尼作为多酶抑制剂，获得欧盟的扩大上 市许可，用于治疗肝细胞癌 。本研究对使用过 索拉非尼 48例患者进行调查，其中符合现行药品 说明书规定适应证的病例占 13％，符合国内外各 种指南推荐用法的病例54％；其他用法的病例占 33％ 。 目前，靶向治疗药物推陈出新，在癌症治疗领 域中的应用越来越广泛。本文的调研结果发现，西 妥昔单抗、厄洛替尼和索拉非尼 3种靶向治疗药物 在临床使用中，除了药品说明书和指南推荐的适应 证 (即 “药品说明书之外的用法”)外，还被应用 于其他肿瘤的治疗，即属于 “超适应证”的用法。 出现这种现象主要有 2个方面的原因：其一，由于 3种药物在国内上市不久，临床应用经验有限，药 物的合理使用亟待进一步规范化；其二，药品说明 书比起国内外广泛开展的临床试验和出台的治疗指 南会有一定的滞后性，不一定能全面地代表该药目 前的治疗信息，临床医生由此会相应扩大该药的适 应证范围，出现药品说明书之外的用法。因此，临 床上如何选择合理的适应证 ，如何在规范化的治疗 标准前提下针对不同患者进行个体化治疗，如何选 新医学2009年7月第4O卷第7期 择靶向治疗药物与化学治疗药物组合才能达到最佳 疗效，如何利用临床和分子指标选择患者和预测疗 效，这些问题均需要前瞻性的随机对照临床试验进 一 步研究，以保证临床用药的规范化。 [参考文献] [1] 韦玮，郭荣乎，李锦清，等．不同序贯的西妥昔单 抗与化学治疗药物联合对 HepG2和 Bel一7402细胞的 增殖抑制作用 [J]．中山大学学 报：医学科学版， 2008，29(5)：556—561． [2] 朱红，ISSAN T Y S，WONG M．EGFR突变与非小细 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毒所致的临床表现进行归纳比较。结果：使用3种试剂盒检测20例患儿血液标本均未检出病 毒。粪便标本使用通用型试剂盒检 出10例 (+)，其中4例为 CVA．16感染，5例为EV71感 染，发病 3 d内采集标本 (+)占8／10；EV71与 CVA．16感染病例的临床表现相似，主要为 发热、口腔溃疡和皮疹，仅 2例 EV71感染患儿有肺部口罗音，但预后良好，并无心脏和神经系 统的严重并发症。结论：发病早期采集粪便用荧光 PCR法检测有助于及时作出手足口病的病 原学诊断，EV71感染的轻症患者预后良好。 [关键词] 手足口病 病毒感染 柯萨奇病毒A组16型 肠道病毒7l型 病原学 1 引 言 手足口病是一种常见于学龄前儿童的急性传染 病，由肠道病毒感染所致，其中以柯萨奇病毒 A 组 16型 (coxsackievirus A-16，CVA-16)和肠道病 毒71型 (enterovirus 71，EV71)多见，临床主要 通讯作者 表现为发热，手、足、口腔等部位皮疹、疱疹或溃 疡，重者可出现肺水肿、心肌炎或无菌性脑膜 (脑)炎导致死亡，已有的研究发现 EV71是手足 口病重症患儿的主要病原 ’¨ 。2008年3月安徽阜 阳市发生手足口病大规模流行，随后全国各省均有 不同程度的流行，使本病得到空前的重视，2008 年5月卫生部将本病列入我国法定丙类传染病。在 ] J ] 1 J J 5 6 7 8 rl rl rL rl