3、作用于胆碱受体的药物

作用于胆碱受体的药物 作用于胆碱受体的药物 (Agents acting on the cholinoceptors) 第一节 胆碱受体激动药(cholinoceptor agonists) 1、M、N胆碱受体激动药：Ach 2、M胆碱受体激动药:毛果云香碱 3、N胆碱受体激动药:烟碱（无实用价值，仅具有毒理学上的意义）。 一、M 、N胆碱受体激动药 乙酰胆碱(acetylcholine,Ach) [来源] 1、内源性：Ach为胆碱能神经递质。 2、人工合成：药用的Ach为人工合成品。 Ach脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。 由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。 Ach主要作为药理学研究的工具药。 [药理作用] 1、血管作用：小剂量血管扩张（M）；大剂量收缩（N1） 2、心脏作用：小剂量三负；大剂量 三正 3、平滑肌作用：小剂量收缩；大剂量收缩 4、腺体作用：小剂量分泌；大剂量分泌 5、骨骼肌作用：大剂量收缩 氨甲酰胆碱（Carbamylcholin） 又名卡巴胆碱(carbachol)药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。 对胃肠道选择性较高，用于手术后腹气胀和尿潴溜。 局部滴眼可兴奋虹膜括约肌以治疗青光眼 二、M 受体激动药 毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品) 属生物碱类 [药理作用] 作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。 对眼睛和腺体的作用明显， 对心血管的影响小。 1、对眼睛的作用 (1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小 (2)降低眼内压 缩瞳 虹膜根部变薄 前房角间隙扩大 房水回流通畅 (3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。 2、对腺体作用 皮下注射10~15mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。 [临床应用] 1、青光眼： 毛果芸香碱是青光眼首选药物。 特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。 闭角型(angle-closure glauconma 充血性青光眼)：较好, 前房角间隙狭窄。 开角型(open-closure glauconma 单纯性青光眼)：较差, 巩膜静脉窦血管硬化 2、虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 3、口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。 [不良反应] 眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可 出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。 [注意] 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。 二、N胆碱受体激动药 烟碱(Nicotine,尼古丁） 烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱3~8%，经加工制成烤烟后含烟碱1~2%。对Ｎ1和N2受体均有兴奋作用. [毒性作用] 烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。 烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。 成人致死量约为50mg ,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(20~30mg)，一支雪茄烟含烟碱量100~150mg。 烟碱在粘膜极易吸收，吸收后80~90%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。 [药理作用] 小剂量兴奋,大剂量抑制。 1、对N1受体兴奋 2、对N2受体兴奋 3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。 第二节 M 胆碱受体阻断药 (M cholinoceptor blocking drugs) 1、阿托品类生物碱（非选择性M胆碱受体阻断药） 阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱等 2、阿托品的合成代用品 后阿托品、丙胺太林等 3、M1胆碱受体阻断药（选择性M1胆碱受体阻断药） 哌仑西平等 一、阿托品类生物碱 [体内过程] 吸收迅速、分布全身、t1/2 = 4 h [药理作用] 作用机制: 竞争性拮抗M胆碱受体，阻断M效应。 效应器: 腺体、眼、平滑肌、心脏、血管、中枢作用等 作用特点：非选择性、作用广泛、器官敏感性不同。 1、腺体 ◆阿托品阻断M胆碱受体抑制腺体分泌; ◆唾液腺、汗腺对阿托品最敏感，其次是泪腺及呼吸道腺体; ◆大剂量可减少胃液及胃酸的分泌量。 2、眼 (1)扩瞳 (2)升高眼内压 (3)调节麻痹 睫状肌M受体阻断,睫状肌松弛而退向外缘悬韧带拉紧,晶状体变扁平,屈光度减低,近物模糊,远物清楚称调节麻痹。 3、平滑肌 阿托品阻断平滑肌的M受体，对多种平滑肌产生松弛作用，尤其是过度活动或痉挛状态的平滑肌松弛作用更为明显。 (1)胃肠平滑肌：抑制胃肠平滑痉挛，降低蠕动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛。 (2)尿道平滑肌及膀胱逼尿肌：松弛、降低张力。 (3)胆道、输尿管、子宫和支气管平滑肌：松弛作用弱。 (4)胃肠括约肌：松弛作用不太明显，常取决于括约肌的功能状态。 4、心脏 (1)心率 心率减慢：治疗量阿托品可减慢心率，但作用短暂。可能与阻断突触前膜M1受体有关(正反馈促进Ach的释放)。 心率加快：较大剂量阿托品可加快心率。 阻断心脏的M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用。 (2)房室传导：解除迷走神经对心脏的抑制作用，使房室传导加快。 5、血管与血压 治疗量对血管与血压无明显影响。 大剂量阿托品可解除小血管痉挛，增加组织灌注量，改善微循环。 对皮肤血管扩张作用明显，出现潮红、湿热。 血管扩张作用与M受体阻断无关，可能是直接血管扩张作用。 6、中枢作用 较大剂量（1-2mg）可兴奋延脑呼吸中枢和大脑皮层。此作用可用于有机磷中毒呼吸抑制作用的解救。 中毒剂量（10 mg)可出现明显中枢中毒症状，如烦躁不安，多言，幻觉，运动失调，惊厥等。 [临床应用] 1、解除平滑肌痉挛，适用于各种内脏绞痛。 2、抑制腺体分泌 (1)用于全身麻醉给药 (2)用于严重的盗汗及流涎症 3、眼科 (1)虹膜睫状体炎 (2)验光配眼镜 (3)眼底检查 4、抗休克 5、抗心律失常：心动过缓及房室传阻滞 6、解除有机磷酸酯中毒 [不良反应] 不良反应较多，如口干、皮肤干燥，心率加快、瞳孔散大、视力模糊。 阿托品中毒（5-10mg），致死量：成人80-130mg，儿童10mg 。阿托品中毒!(症状?) [禁忌症] 青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品。 山莨菪碱(anisodamine,654-2) 特点： 1、解除胃肠平滑肌痉挛及心血管抑制作用较阿托品稍弱。 2、扩瞳作用及抑制腺体分泌作用为阿托品的 1/20-1/10。 3、不通过血脑屏障，中枢兴奋作用很少。 4、不良反应较少，以替代阿托品由于胃肠痉挛和感染性休克。 东莨菪碱（scopolamine) 特点： 1、解除胃肠平滑肌痉挛及心血管抑制作用较阿托品弱。 2、对腺体抑制作用较强，麻醉前给药优于阿托品。 3、易进入中枢，中枢抑制作用强，小剂量镇静，较大剂量催眠。 4、具有抗晕动病、抗帕金森病作用 二、阿托品的合成代用品 （一）合成扩瞳药 后马托品(homatropine) 托吡卡胺(tropicamide) 特点： 1、作用快，维持时间短。 2、主要用于眼科扩瞳，验光及眼底检查 （ 二）合成解痉药 1、丙胺太林(propantheline ,普鲁本辛) 特点： （1）季铵类，不易通过血脑屏障，无中枢作用。 （2）选择性阻断胃肠平滑肌、泌尿道平滑肌的 M受体，对胃肠、泌尿道解痉作用强而持久。 可减少胃酸的分泌。 （3）常用于胃肠及泌尿道痉挛性疼痛及胃、十二肠溃疡病。 2、贝那替秦(胃复康，benactyzine) 特点： （1）叔胺类，易通过血脑屏障，有安定作用。 （2）能缓解胃肠平滑肌痉挛和抑制胃酸泌。 （3）常用于胃肠痉挛和膀胱刺激症状，焦 虑症的溃疡病人。 三、选择性M受体阻断药 哌仑西平(pirenzepine) 特点： 选择性阻断M1受体，抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，用于消化性溃疡病的治疗。 第三节 抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂 一、胆碱酯酶(cholinesterase,ChE) 1、乙酰胆碱酯酶，又称为真性胆碱酯酶或特异性胆碱酯酶），主要存在于胆碱能神经突触后膜上。水解乙酰胆碱比其他胆碱酯类更快。 2、丁酰胆碱酯酶，又称为假性胆碱酯酶或非特异性胆碱酯酶，主要存在于各种胶质细胞、血浆和肝组织中，水解苯甲酰胆碱及丁酰胆碱。 水解Ach过程 胆碱酯酶分子表面有两个能与Ach结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。 Ach由三个部分组成，即季铵基团，烃基和酯键。 水解三步 （1）结合 酶的阴离子部位与Ach分子中带正电的季铵阳离子结合（静电引力），酯解部位与Ach酯基结合（共价键）。 （2）断裂 Ach酯键断裂，生成乙酰化胆碱酯酶和胆碱。 （3）水解 乙酰化胆碱酯酶迅速水解，胆碱酯酶游离。 二、抗胆碱酯酶药 一般为酯类，与胆碱酯酶的亲和力比Ach大，可以与胆碱酯酶形成复合物，使胆碱酯酶失去活性。 1、易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明等 2、难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类 新斯的明(neostigmine) [体内过程] 1、具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。 2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。 3、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。 [作用机制] 1、抑制胆碱酯酶：新斯的明与胆碱酯酶通过静电引力(季铵阳离子与酶的阴离子部分)和共价键(羰基碳与酶酯解部位丝氨酸羟基)形成复合物氨基甲酰化胆碱酯酶,这种复合物水解速度非常慢，导致Ach酯酶长期受抑制而无法水解Ach，使Ach累积，产生M和N样作用。 2、促进运动神经释放Ach、直接激动N2受体。 [药理作用] 1、兴奋平滑肌：胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对支气管平滑肌的作用较弱。 2、兴奋骨骼肌：兴奋作用最强。 3、对心血管、腺体、眼睛作用较弱。 作用特点 （1）作用可逆性 氨基甲酰化胆碱酯酶的水解后，酶的活性可恢复。 （2）作用有选择性 对骨骼肌的兴奋作用最强； 对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强 对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。 [临床应用] 1、重症肌无力 一般不用于治疗（比啶新斯的明）， 仅用于诊断。 2、术后腹胀气和尿潴留 3、阵发性室上性心动过速 4、非除极化肌松药过量中毒的解救 [不良反应] ◆胆碱能危象(cholinergic crisis)： 应用胆碱酯酶抑制药如新斯的明，若不慎过量，可使运动肌运动终板处乙酰胆碱堆积，导致持久去极化，加重神经肌肉传递功能障碍（表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力） ◆ 禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。 毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine) 从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。 ◆作用机制：抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。 ◆用途：主要用于治疗青光眼，但不作首选药。 特点： 1、具有强而持久缩瞳、降低眼内压和调节痉挛作用。 2、对眼刺激性大，收缩的睫状肌作用强，可引起头痛。（长期用药，病人不易耐受） 3、为叔胺类化合物，易通过血脑屏障，产生中枢作用。（小剂量兴奋，大剂量抑制） 加兰他敏(galanthamine) 抗AchE药作用只有毒扁豆碱的1/10。 对重症肌无力疗效较差。 主要用于脊髓灰质炎 (小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改善肌无力症状。 也用于非去极化肌松药中毒的解救 多奈哌齐(Donepezil) 可逆性抑制中枢胆碱酯酶，治疗AD，副作用小 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类药物包括杀虫药对硫磷、敌敌畏、敌百虫、乐果等。 脂溶性高，易挥发，可经消化道、呼吸道、完整皮肤吸收。 肝脏分布最高，主要通过氧化或水解代谢，氧化使毒性增加，水解使其毒性降低。 肾脏是主要排泄途径。 1、中毒机制 分子中亲电子的磷与胆碱酯酶的酯解部位（OH）共价结合，形成磷酰化胆碱酯酶不易水解，难以复活，导致Ach积聚而产生过度的M、N1、N2效应，最终因呼吸和循环衰竭而死亡。 2、中毒症状 三个方面：M样作用症状、N样作用症状、中枢神经系统症状 （1）M样作用症状 ●眼睛：瞳孔缩小、视物不清、眼部疼痛 ●呼吸系统：呼吸困难、支气管平滑肌痉挛 ●心血管：心动过缓、传导阻滞、血压下降 ●消化道：恶心、呕吐、腹痛、腹泻 ●泌尿生殖系统：尿失禁、阴茎勃起 ●腺体：流涎、流泪、流汗、皮肤湿冷等 （2）N样作用症状 N1症状：心动过速、血压升高、心排出量增加 N2症状：肌肉麻痹、无力、震颤 （3）中枢神经系统症状 早期：兴奋、谵妄、焦虑、不安 晚期：抑制、昏迷、反射消失、延髓麻痹 轻度中毒：M样症状 中度中毒：M样和N样症状同时出现 重度中毒：M及N样症状伴中枢系统症状。 3、治疗原则 （1）早期用药：在早期酶可逆改变时用药解救， 防止酶“老化”。 中毒过久磷酰化胆碱酯酶的磷酰基团上的烷氧基可能断裂，或磷酰化胆碱酯酶蛋白质部分的立体结构发生改变，使中毒酶不能活化，此过程称为酶的“老化”。 （2）联合用药：胆碱酯酶复活药和阿托品合用，疗效成倍增加。 （3）足量用药：充分阻断各种效应，缓解症状。 （4）重复用药：重复使用直到症状缓解。 5、解救措施 （1）切断中毒源 （2）清除体内外中毒物 用肥皂水清洗皮肤或消化道（禁用于敌百虫中毒） （3）对症治疗 及早给予阿托品、胆碱酯酶复活剂 （4）慢性中毒的病人胆碱酯酶活性显著而持久的下降，下降程度与临床症状并不平行，缺乏有效治疗措施，阿托品和胆碱酯酶复活剂治疗都不满意。应以预防为主。 （三）胆碱酯酶复活剂 ▲胆碱酯酶复活剂是一类具有肟（=NOH）结构的化合物，能使失活的胆碱酯酶恢复活性。 ▲肟基的结构与磷酰化胆碱酯酶的磷原子亲和性较强，与磷酰基团进行共价结合，使磷从磷酰化胆碱酯酶分子游离出来，恢复酶的活性。 ▲对中毒过久已老化的酶效果差 ▲及早、足量、反复使用 ▲肟类化合物还可以与游离的有机磷酸酯直接结合，形成无毒磷酰化物，阻止有机磷酸酯类与胆碱酯酶结合。 虹膜括约肌松弛 虹膜根部变厚 前房角变窄 房水回流受阻 ▲胆碱酯酶复活剂治疗效果与有机磷酸酯类化学结构和胆碱酯酶被抑制时间长短有关 ▲对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷效果较好； ▲对敌百虫、敌敌畏疗效较差； ▲对乐果疗效最差。 ▲常用药物：碘解磷定、氯磷定等 第四节 N胆碱受体阻断药。 N1胆碱受体阻断药--神经节阻滞药 (ganglionic blocking drugs) 作用面广，副作用多，作用强度不易控制。 仅用于高血压危象或术中控制血压。 美卡拉明(美加明，mecamylamine) 咪噻吩(trimethaphan) 选择性阻断神经节突触后膜N1受体，阻止Ach与N1受体的结合，从而阻滞了神经节的冲动传递作用。 对神经节的阻滞作用无选择性，交感和副交感神经节均阻断。 阻断交感神经节，产生药理效应——治疗效应。 小动脉扩张，外周阻力降低；静脉血管扩张，回心血量减少，血压明显降低。 临床曾用于高血压危象的治疗。降压作用强大而可靠，维持时间短。 目前临床主要用于麻醉时控制血压，以减少手术区的出血。也用于主动脉瘤手术。 阻断副交感神经节，产生不良反应。 如口干、便秘、扩瞳及尿潴留等。 N2受体阻断药—骨骼肌松弛药 (skeletal muscular relaxants) 非除极化型肌松药 (竞争型肌松药, competitive muscular relaxants) 作用机制 本类药物与Ach竞争神经肌接头的N2受体，阻断Ach对N2受体的激动作用而使骨骼肌松弛。 特点： (1) 肌松前无肌颤抖现象; (2) 与竞争性肌松药合用有相加作用; (3) 抗AchE药新斯的明能解除其肌松作用; (4) 有神经节阻断作用 (5) 氨基糖苷类抗生素可延长肌松作用 筒箭毒碱(d-tubocurarine) 肌松顺序及恢复顺序 眼和面部肌肉 四肢肌 躯干肌 肋间肌 膈肌 特点： 1、起效快（3-6min） 2、安全性比较小，其作用不易逆转(呼吸肌松弛)，目前临床少用。 除极化型肌松药 (depolarizing muscular relaxants) 作用机制 药物与神经肌接头后膜N2受体结合，产生与Ach相似的，较持久的除极作用，使N2受体对Ach不起反应而使骨骼肌松弛。 Ⅰ相阻断（去极化）： N2除极作用(代谢慢，去极化维持时间长) Ⅱ相阻断（脱敏）：占领N2受体，非除极作用 作用特点： 1、药物作用的开始，常出现短暂的肌束颤动。 2、快速耐受性。 3、抗AchE药新斯的明不能解除其肌松药的中毒作用，反能加强中毒作用。因新斯的明抑制AchE，减少琥珀胆碱的代谢。 4、治疗量无神经节阻滞作用。 琥珀胆碱(suxamethonium,succinylcholine,司可林,scoline) 药理作用 1、肌松作用 作用快、短，易于控制。静脉注射10~30 mg琥珀胆碱后，1min出现作用，2min达高峰，5min作用消失。琥珀胆碱在体内被血浆AchE水解。 2、肌松作用顺序及恢复顺序 颈部 肩胛 腹部 四肢 面部 舌 咽喉 咀嚼肌 呼吸肌 3、肌松作用强度 以颈部及四肢松弛最明显,其次为面部、舌、咽喉、咀嚼肌 。 临床应用 1、松弛咽喉肌，以利于插管。支气管镜、食管镜检查。 2、浅麻醉辅助用药，以利于肌肉松弛，有利于手术的进行。 不良反应 1、窒息 过量呼吸麻痹 2、肌束颤动 3、高血钾（持续去极化使钾释放增加） 药物相互作用 1、不能与AchE抑制剂合用，合用时会增本药的毒性，如新斯的明，环磷酰胺，氮芥，普鲁卡因，可卡因等。 2、不能与骨骼肌松弛药合用，合用时会增本药的呼吸麻痹，如氨基甙类抗生素，多粘菌素B，呋塞米利尿药。 重点： ★毛果芸香碱的药理作用及临床应用。 ★阿托品的药理作用及临床应用。 ★去极化型肌松药和非去极化型肌松药的作用特点、临床应用、过量中毒解救的区别。 ★新斯的明的临床应用，有机磷酸酯类中毒的临床表现及解救原则。 掌握： ★乙酰胆碱的M样作用及N样作用。 ★胆碱酯酶的分类及水解乙酰胆碱的过程，新斯的明的作用机制及作用特点。 ★毒扁豆碱对中枢及眼睛的作用。 ★有机磷酸酯类中毒机制，胆碱酯酶复活剂的作用机制及临床应用特点。 ★阿托品的不良反应及中毒的解救，东莨菪碱的作用特点与临床应用，去极化型肌松药和非去极化型肌松药的作用机制及不良反应。