外源化学物毒性作用的影响因素

外源化学物毒性作用的影响因素第一节化学物因素第二节机体因素第三节环境因素第四节化学物的联合作用外源化学物毒性作用的影响因素 化学物因素 机体因素 化学物与机体所处的环境条件 化学物的联合作用了解影响毒作用因素的意义1.在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好；2.人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予以注意。化学结构理化特性不纯物含量化学物的稳定性毒物的生物学活性第一节化学物因素一、化学结构化学物的化学结构决定了将会发生的代谢转化类型，可能参与和干扰的生化过程，从而决定它的毒性作用的性质和大小。1.苯及苯的衍生物：    苯具有麻醉作用和抑制造血功能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后（成为甲苯或二甲苯），抑制造血功能的作用不明显但麻醉作用大于苯；被氨基取代后，有形成高铁血红蛋白的作用；而被硝基（硝基苯）或卤素取代（卤代苯）后，具有肝毒性。（一）取代基的影响：2.卤代烷烃类：    烷烃类的氢若被卤素取代，其毒性增强，对肝的毒作用增加，且取代愈多，毒性愈大，如CCl4>CHCl3>CH2C12>CH3Cl。（二）异构体和立体构型1、基团的位置：如带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位>邻位>间位分子对称的>不对称的    2、手征性：   化学物的同分异构体存在手性征，对于生物转运和生物转化都有一定的影响，从而影响毒性。如S（-）反应停致畸性比R（+）反应停强。    饱和脂肪烃甲烷和乙烷是惰性气体，仅仅在高浓度时引起单纯窒息作用；从丙烷起随着碳原子数的增多麻醉作用增强，脂溶性随着碳原子数的增多而增加，超过9个碳原子后，对人体产生麻醉作用的危险逐步减少。烷、醇、酮等碳氢化合物与其同系物相比，碳原子愈多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)；碳原子数超过一定限度时(7-9个)，毒性反而迅速降低。（三）同系物的碳原子数和结构的影响ω-氟羧酸F(CH2)nCOOH的比较毒性研究 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明：其碳原子数是奇数的毒性大，偶数的毒性小。    而一般碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体，成环化合物毒性大于不成环化合物。如直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体：庚烷>异庚烷，正己烷>新己烷；环烷烃的麻醉作用>开链烃：环戊烷>戊烷。多环芳烃致癌性与结构<3环（苯、萘、蒽等），无致癌作用5环（3,4-苯并芘、1,2,5,6-二苯并蒽、1,2,5,6-二苯并菲等），有明显致癌作用>7环，不致癌（四）分子饱和度    碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如：    乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性。（五）与营养物和内源性物质的相似性   某些外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系统吸收。例如：尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铬和锰通过铁转运机制吸收；铅在肠管经由钙转运系统主动吸收。除草剂百草枯被主动吸收进入肺组织决定了它的肺毒性。二、理化性质◇溶解性◇大小◇挥发性◇比重◇电离度◇荷电性    化学物的脂/水分配系数大表明脂溶性高，易以简单扩散的方式通过脂质双分子层，易在脂肪组织中蓄积，易侵犯神经系统。但是，脂溶性极大的化学物不利于经水相转运。  如机体对二氯化汞、醋酸汞和苯基汞的吸收率分别为2％、50％、50％-80％，而对甲基汞的吸收率则高达90％以上。甲基汞脂溶性高，易进入神经系统，毒性较大。  （一）溶解性化学物的脂/水分配系数小，即水溶性高。含有离子化基团的化合物在生理学pH通常是水溶性强，不容易通过膜吸收，较易随尿排出体外。化学物水溶性越大，毒性愈大。如砒霜(As2O3)在水中的溶解度是雄黄(As2S3)的3万倍，其毒性远远大于雄黄。   化学物微粒的大小与分散度成反比。分散度越大粒子越小，其表面积越大，表面活性越大，生物活性越强。如一些金属烟的表面活性大，可以与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用，引起发热（金属热）。而微粒较大的金屑粉尘却不能引起金属热。（二）大小◇分散度：    指物质被分散的程度。即颗粒越小分散度越大，反之颗粒越大分散度越小。分散度的大小可影响：进入呼吸道的深度；影响溶解度；影响化学物的活性。大于10µm颗粒在上呼吸道被阻留5µm以下的颗粒可到达呼吸道深部小于0.5µm的颗粒易经呼吸道再排出小于0.1µm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁在常温下挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸气压，易于经呼吸道吸入。例如，苯与苯乙烯的LC50均为45mg/L左右，但苯的挥发性较苯乙烯大11倍，故其经呼吸道吸人的危害性远较苯乙烯为大。但对污染皮肤并经皮吸收的液态化学物，则挥发性大的较挥发性小、粘稠不易去除的危害性小，因其接触时间较短。（三）挥发性在密闭的、长期空气不流通的空间，如沼气池、竖井、地窖、地沟和废矿井中，有毒气体可能因比重不同而分层，不乏贸然下去导致中毒事故的报道。化学性火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生。（四）比重化学物主要以简单扩散的方式跨膜转运，只有非离子化形式可以简单扩散通过脂质双分子层。pKa值不同的化学物在pH不同的局部环境中电离度不同，影响其跨膜转运。如在酸性条件下弱酸主要是非离子化的而弱碱主要是离子化的。空气中的化学物微粒的荷电性影响其在空气中的沉降和呼吸道的阻留率。（五）电离度    评价化学物的毒性应尽可能采用其纯品。在进行毒理学实验研究之前，应获得使用情况下的稳定性资料。    不纯物可能影响受检化学物的毒性，甚至比受检化学物的毒性高，可影响对受检化学物毒性的正确评价。三、不纯物和化学物的稳定性例如早期对除草剂2,4,5-T进行研究时，由于样本中含有相当量（30mg／kg）的剧毒物质二噁英（TCDD），其急性经口LD50（雌大鼠）仅为2,4,5-T的万分之一；其致胚胎毒性的剂量相当于2,4,5-T经口LD50（雌大鼠）的400万分之一。因而，得到的2,4,5-T的毒性结果都是TCDD的。    毒物在使用情况下不稳定可能影响毒性。如有机磷酸酯杀虫剂库马福司在储存中形成的分解产物对牛的毒性增加。四、毒物进入机体的途径1）毒物侵入机体的途径不同，在体内的分布和吸收速度也不同，吸收量大的毒性大，产生的毒性反应强烈。金属汞-消化道-毒性小；汞蒸气-呼吸道-强烈毒性一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射最快，呼吸道吸入次之，其次为腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服和直肠灌注与皮肤吸收。2）机体接触外来化合物的途径不同，其首先到达的器官和组织也不同，尽管剂量相等，而中毒效应却有很大差异。经口投予NaNO3，在肠道细菌作用下，还原为亚硝酸盐，可引起高铁血红蛋白症，而静脉注射则没有这种毒效应。苯巴比妥：镇静和催眠药物异烟肼：抗菌药普鲁卡因：局部浸润麻醉、神经阻滞麻醉DFP：农药第二节机体因素机体因素 物种间遗传的差异 个体遗传学的差异 机体的其他因素（一）解剖、生理的差异不同物种、种属、品系的动物的解剖，生理，遗传学和代谢过程均有差异。一、物种间遗传学的差异肝脏分叶：狗为7叶，兔5叶，大鼠6叶，小鼠4叶；体细胞染色体的数目：狗为78条，兔44条，大鼠42条，小鼠40条，人46条；以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为1，则小鼠为20——化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长；人比小鼠对毒物更敏感。代谢转化的差异，包括量的差异和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的不同。如小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位，大鼠为84，兔为22。代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同工酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡糖醛酸结合解毒的动物敏感。（二）代谢的差异（三）物种间遗传因素的影响    物种间解剖、生理和生化的不同都取决于物种间遗传因素的差异。 同一物种同一品系的不同个体动物，在相同条件下，接触相同外源化学物均存在不同的剂量-反应关系，说明实验动物存在个体差异。❖个体差异：是指同一种属（品系）之内，不同个体对外源化学物的反应方面存在的差异。二、个体间遗传学差异*基因多态性：    指一个基因座位的最常见的等位基因频率不超过0.99，这个基因即有多态性。它表明在群体中>1％的部分存在各自不同的等位基因形式，它们的基因产物的结构和活性有所不同。➢高敏感性（hypersesitivity)：是指对一般人不引起毒作用的剂量，对某些人却发生极为严重的毒性反应。➢耐受性（tolerance)：是指机体反复接触某一化学物或结构类似物，诱导解毒酶活性升高或抑制活化酶，从而到达靶部位的化学物或其活性代谢物量减少，即长期接触某一化学物的个体（群体）对其毒作用的敏感性逐渐降低的现象。    机体的健康状况、免疫状态、年龄、性别、营养状况、生活方式等因素对于毒作用的敏感性可以产生不同程度的影响。三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响一些遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关系。    当一种疾病对于机体所产生的损害和某种化学物作用的部位或方式相同时，接触这种化学物往往会加剧或加速毒作用的出现。例如严重肝炎与肝硬化的病人肝细胞P-450含量下降50％。    免疫状态过低或过高都可能带来不良的后果。（一）健康状况幼年和老年对毒物的敏感性高 幼年——组织和生理功能未发育成熟，中枢神经系统、肾功能、血脑屏障作用、血浆蛋白的结合能力以及某些酶系统的活性等都较成年动物差。 老年——排泄能力、生物转化能力降低或体脂增加、体内水分减少。儿童对铅的吸收较成年人多4-5倍，对镉则多20倍。（二）年龄    年龄不同对外源化合物毒性的敏感性不同。年龄对三种农药大鼠急性毒性的影响（LD50,mg/kg）对多数毒物，幼年较成年更敏感；新生大鼠对有机磷农药（马拉硫磷、对硫磷等）要比成年大鼠敏感--对中枢神经系统抑制剂较敏感。新生动物神经系统发育不全，对中枢神经系统的兴奋剂敏感性较差；如DDT对新生大鼠的LD50值为成年大鼠的20倍以上。 农药名称 新生大鼠 断乳前大鼠 成年大鼠 马拉硫磷 134 926 3697 DDT 4000 438 195 狄氏剂 168 25 39一般雄性代谢化合物比雌性更快速；排泄的性别差异；性别差异受激素和遗传因素的影响。成年雌性动物比雄性动物对化学物质的毒性敏感。例如，苯、二硝基苯、对硫磷等对雌性动物毒性较大，但也有些化学物质如铅、乙醇、马拉硫磷等对雄性大鼠毒性较强。（三）性别（四）营养条件    动物的营养状态公认对药物代谢、分布和毒性有重要的影响。（五）动物笼养形式    动物笼养的形式、每笼装的动物数、垫料和其他因素也能影响某些化学物的毒性。如大鼠为群居性动物，单独笼养会使大鼠烦躁易怒，凶猛具有攻击性。第三节环境因素（一）温度    环境温度的改变可引起不同程度的生理、生化系统和内环境稳定系统的改变，如改变通气、循环、体液、中间代谢等并影响化学物的吸收、代谢、毒性。   一般在正常生理状况下，高温引起动物皮肤毛细血管扩张、血循环和呼吸加快，胃液分泌减少，出汗增多，尿量减少。使经皮和经呼吸道吸收的化学物吸收增加；经胃肠道吸收减少，随汗液排出增加，经尿液排出减少。温度在30℃以上时，酚和甲醛的联合毒性作用增强。一些能引起代谢低下、体温下降的毒物，在低温条件下毒性作用增加。一、气象条件    高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。（二）气湿    一般变化不大。气压增加往往影响大气污染物的浓度，气压降低可以因降低氧分压而增加CO的毒性。（三）气压    生物体的许多功能活动常有周期性的波动。如24h的（昼夜节律）或更长周期（季节节律）的波动。    化学物的毒性可因每日给药的时间或给药的季节不同而有差异。    在卫生毒理实际工作中，尤其是进行慢性和亚慢性染毒时，每日的染毒时间应固定一致，以防止出现时间毒性影响。二、季节或昼夜节律三、噪声、震动及紫外线不利的环境条件或在动物中引起应激的刺激可影响药物代谢和分布。紫外线照射不足和高温都可使机体对六氯苯的抵抗力降低，而最适剂量的紫外线照射，可提高机体对六氯苯的耐受性。噪声能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗的损害作用。如过度的噪声引起的应激，可增加芳香族的羟基化作用。溶剂对某些化学物的毒性有一定影响，如选择不当，可影响毒物的吸收、排泄进而影响其毒性。如：DDT的油溶液对大鼠的LD50为150mg/kg，而其水溶液为500mg/kg，其主要原因是油可促进DDT的吸收，如用油量过大会导致腹泻反而影响吸收。四、溶剂第四节化学物的联合作用    同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的综合毒性效应被称为联合作用。联合作用类型增强作用(potentiation)拮抗作用(antagonisticeffect)相加作用(additiveeffect)协同作用(synergisticeffect)独立作用(independenteffect)1.增强作用（potentiationjointaction）：0+1>1    一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为增强作用。   例如已知有些化学物本身不致癌，但是它们与致癌物同时或先后进人机体却成为助癌物或促癌物。2.拮抗作用（antagonisticjointaction）：1+1<2    化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。    如治疗有机磷农药中毒的阿托品，就是有机磷化合物毒性的拮抗剂；解磷定则是有机磷化合物的生化拮抗剂。①功能拮抗：相反的生理功能——彼此抵消各自原有的生物学作用②化学拮抗：发生化学反应——低毒或无毒产物③受体拮抗：竞争与同一受体结合——削弱各自的生物学效应④干扰拮抗：干扰另一种化学物的生物学作用——使其效应减弱甚至消失。化学物A效应B化学物B效应A靶器官效应CM<M1+M23.相加作用（additionjointaction）：1+1=2    指每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅它们的效力不同。它们对机体产生的毒性效应等于各个化学物单独对机体产生效应的算术总和。例如，大部分刺激性气体引起的呼吸道刺激作用；或同分异构物或结构类似物如：PCBs和二嗯英的联合毒性，多呈相加作用。    相加作用是一个非交互的过程。这种联合作用中每个化合物都按照他们的相对毒性和剂量比例对总毒性作贡献。指多种化学物的联合作用等于每一种化学物单独作用的总和。例：甲拌磷与乙酰甲胺磷谷硫磷与苯硫磷谷硫磷与敌百虫化学结构比较近似、或同系物、或毒作用的靶器官相同、作用机理类似的化学物同时存在时，易发生相加作用。化学物A效应B化学物B效应A靶器官M=M1+M2两种毒物毒作用的死亡率分别为M1和M24.协同作用（synergisticeffect）：1+1>2    化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强，称为协同作用。   例如，马拉硫磷与苯硫磷联合染毒，毒性明显增加，可能是苯硫磷可以抑制肝脏分解马拉硫磷的酯酶，使马拉硫磷分解减慢之故。四氯化碳与乙醇对肝脏皆具有毒性，如同时进入机体，所引起的肝脏损害作用远比它们单独进入机体时严重。化学物A效应B化学物B效应A靶器官化学物C效应CM>M1+M2    两种或以上化学物由于对机体的作用的部位不同、靶器官不同、受体不同、酶不同等，而且化学物的靶位点之间的生理学关系较为不密切，此时各化学物所致的生物学效应表现为各个化学物本身的毒性效应，称之为独立作用。5.独立作用（independentaction）：1+1=1+1思考题1.影响外源化学物毒性作用的因素有哪些？2.认识外源化学物毒性作用影响因素的意义？3.影响外源化学物毒性作用的化学物因素包括哪些？4.机体对外源化学物毒性作用的反应具有差异性，其可能的机制包括哪些？5.影响外源化学物毒性作用的环境因素包括哪些？6.什么是外源化合物联合作用？有哪些类型？7.相加作用与独立作用有什么差别？*基因多态性：    指一个基因座位的最常见的等位基因频率不超过0.99，这个基因即有多态性。它表明在群体中>1％的部分存在各自不同的等位基因形式，它们的基因产物的结构和活性有所不同。