钾通道激活剂克罗卡林的药理与临床

钾通道激活剂克罗卡林的药理与临床 一{{l777j 中国新药杂志1995年第4眷第3期 钾通道激活剂克罗卡林的药理与临床 (茎婪』胡桂方 (山东济宁医学院药理教研室.272113) 摘要综述了钾通道教活剂克罗卡 关键词里主盎耋兰塾生型 PHARMACOLOG1CALE 尹7 林的药理作用及临床应用 F 栅 FEC 彻 TANDCLINL瞧USSOF??.-’—’’..…f……1CAECR0MAKALIM——AP0TASSIUMCHANNELACTIVAT0R ZhangQingzhuHuangLiHuGuKang (DepartmentofPharmacology,JiningMedicalCollege) ABSTRACTThepharmacologicaleffectsandclinicalusesofcromakalim,a potassiumchanndactivator,arereviewed. KEYWORDSCromakalimPotassiumchannelactivatorPharmacologicalef - 克罗卡林(cromakalim,BRL34915)化学 结构为苯并吡喃类,和尼可地尔(nieorandil), 吡那地尔(pinacidil)一起,是3个经典的钾通道 激活剂,或称K通道开放剂 药理作用 平滑肌,心肌,神经组织,胰岛及肾上腺皮 质等可兴奋细胞膜上存在着ATP敏感性K 通道,其活性可被细胞浆 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面的ATP所抑制. 克罗卡林激活ATP敏感性K通道,导致K 电导增强,细胞膜超极化,从而引起电压依赖性 Ca通道关闭,细胞膜Na/Ca交换加强,细 l5GoodfieldMJD.ClinieaIresultswkhterbihafineinonv chomyeosis-JDermatolTvea~,1990,1(SupplI2): $55 】6Ro~euwD,DonckerPDNewtherapeuticconcepts forthetreatmentofonyehomycosi~.JmrAcadD fm&v,1993,(Suppl1)t$34 l7PierardGE,Pierard-FranchimontC.T~atmentof onychomyeosis.Traditionalapproaeh~.JAmAcad De~tol,1993,29{S41 胞内Ca减低,结果造成平滑肌张力降低,心 肌抑制等生物效应. 1舒张血管,降低血压 体外实验表明,克罗卡林抑制低浓度K (?32raM),5羟色胺(5HT),血管紧张素l (A?)和去甲肾上腺素(NA)引起的兔主动脉 收缩;格列本脲,格列吡嗪和甲苯磺丁脲使克罗 卡林松弛家兔离体肠系膜动脉的量效曲线平 行右移,而上述3个ATP敏感性K通道阻滞 剂对硝苯地平的松弛只有轻度抑制作用.对 离体大鼠胸主动脉环,克罗卡林和硫氮革酮都 可松弛低浓度KCI(25raM)所产生的收缩,格 18RoeeuwD-DonckerPD.Newapproachestothetreat— nlentofonychomyeosis.JAmAcadDe~atol,1993, 29;$29 19HayRJ-Risk/beneikratioofmodernantifungalthe— rapy:Focus【}J】hepaticreactions.JAmAcadDerma toi,I993,2g:S5O (收稿:】9940514修回;1994O7儿) —— 9 中国新药杂志1995年第4卷第3期 列本脲阻止克罗卡林而不影响硫氮革酮或尼莫 地平的血管松弛效应,对高浓度KC1(55mM) 所收缩的主动脉环,硫氯革酮,尼群地平使之 松弛,而克罗卡林则否,说明克罗卡林扩张血管 机制不同于Ca一通道阻滞剂.对苯巴比妥麻醉 的大鼠,静脉输注克罗卡林5g/(kg?rain) 20rain,可使平均动脉压及外周血管阻力下降, 其作用不为甲基阿托品,普萘洛尔,异丙嗪,甲 基麦角酰胺,舒必利,SCH23390(DA受体拮抗 剂),Idazoxan,BW755C(脂和环氧化酶抑制 剂)和RP59227(血小板激活因子受体拮抗剂) 所阻断,也不受双侧迷走神经切除术的影响;预 先使用磺酰脲类,硫氮革酮和双肼苯哒嗪的降 压作用不受影响,而克罗卡林的降压作用消失. 在采用脑脊髓损毁法消除了交感神经冲动的大 鼠,克罗卡林仅产生轻微的血压下降,然而,其 较低的基础血压固输注加压素而升高时,克罗 卡林的降压效应显着,并且为格列本脲所拮抗; 在清醒的自发性高血压大鼠,克罗卡林引起的 血压下降也可被格列本脲所逆转.比较克罗卡 林,吡那地尔和硝苯地平对清醒正常血压猫平 均动脉压(MAP),心率(HR),平均肾血流量 (MRBF)和血浆肾素活性(PRA)的影响,发现 3种药都产生与剂量相关性的MAP下降,克罗 卡林大约比硝苯地平和吡那地尔强10倍,硝苯 地平的降压作用与吡那地尔相似;克罗卡林引 起的HR和PRA增加明显小于硝苯地平和吡 那地尔;克罗卡林增加MRBF的峰值效应在给 药后2,2.5h,此后,MAP几乎降至最低, MRBF却接近用药前水平..清醒狗在静注克 罗卡林,毗那地尔和硝酸甘油后均出现冠脉口 径,血流量及心率增加,冠脉血管阻力和主动脉 压降低,克罗卡林和吡那地尔对冠脉具有直接 扩张和血流依赖性特点.. 2抑制心肌,保护心脏 克罗卡林抑制电刺豚鼠右心室乳头状肌的 收缩力,格列本脲,ATP以及q,B—meATP可 拮抗之.Grover观察到克罗卡林能明显改善 离体大鼠心肌缺血再灌注的功能和顺应性,减 少乳酸脱氢酶释放,格列本脲可完全逆转其心 —— 10一 脏保护效应细胞内电生理研究表明,局部缺血 诱发的去极化能被克罗卡林所逆转,静息电位 加大,几乎回复到缺血前水平,故认为克罗卡林 的直接心脏保护性效应是通过开放K通道, 使局部缺血组织复极化而实现. 3扩张支气管 比较克罗卡林与硝苯地平对豚鼠支气管的 扩张作用,发现克罗卡林抑制5一HT诱发的支 气管痉挛,延长抗原激发的致敏豚鼠痉挛性咳 嗽发生的时间,对组胺喷雾引起的窒息有良好 保护性效应,而硝苯地平则很弱或无效;克罗卡 林抑制豚鼠离体支气管螺旋条自发性和PGE 诱发的紧张性收缩,其最大效应为异丙肾上腺 素的89去上皮不影响其活性.硝苯地平仅为 异丙肾上腺素松弛效应的49,在其实验末尾 加入克罗卡林可引起进一步松弛,达异丙肾上 腺索效应的94.与硝苯地平不同,克罗卡林减 低豚鼠离体支气管基础状态或低浓度(< 20mM)K诱发的收缩性能可被格列本脲和格 列吡嗪所拮抗,但对氨甲胆碱或组胺所引起的 支气管收缩,克罗卡林和硝苯地平有类似的松 弛效力,对哮喘原引起的支气管收缩反应有更 强的预防作用(69 4松弛膀胱 据Foster等报道,在5×10~mol/L时,克 罗卡林降低豚鼠膀胱逼尿肌自发性收缩活动的 频率和幅度,于5X10mol/L时使其完全消 失,但对于氨甲胆碱,K和跨壁神经刺激引起 的收缩反应无影响. 5其它 克罗卡林抑制电刺激诱发的大鼠肠肌收 缩幅度,并完全为格列本脲和其它的磺酰脲 类所拮抗.;将大鼠非孕离体子宫标本置于 0.02nmol/L缩宫素溶液中造成痉挛,克罗卡 林使之松弛;直接将克罗卡林注入脑部能够 抑制M受体激动剂匹罗卡品的行为反应.. 临床应用 1高血压 克罗卡林对高血压病人有剂量相关性的降 压效应,其疗效分别为吡那地尔和尼可地尔的 l0倍和100倍,降压时心率增加不明显,并可扩 张肾血管,增加肾血流量+但不增加血浆肾素活 性.对伴有肾功能不良的老年高血压病人尤为 有利.正常人服用血压无明显变化. 2心绞痛 克罗卡林选择性地舒张冠脉,增加心肌供 氧,扩张外周动静脉,减轻心脏前后负荷,降低 耗氧;另外对心脏尚有负性变力效应以及保护 作用,均有利于改善心肌氧供需平衡,缓解心绞 痛发作. 3哮喘 克罗卡林具有很强的支气管扩张作用,降 低肺血管阻力,可用于治疗阻塞性气遭疾患的 哮喘,尤适用于伴有高血压的哮喘病人. 4膀胱激惹综合征 克罗卡林能消除膀胱充盈时逼尿肌的不稳 定收缩,而不影响排尿功能,可用于治疗尿急, 尿频及尿失禁. 5阳萎 克罗卡林抑制海绵体的自发性收缩活动及 由电刺激或NA引起的收缩;局部注射可产生 阴茎勃起,疗效优于罂粟碱及其它治疗阳萎的 药物. 6惊厥 克罗卡林使肥大细胞脱颗粒肽诱导的癫痫 发作阈值增加,对癫痫具有预防性治疗效果. 7其它 克罗卡林扩张外周血管,降低心脏负荷,对 充血性心衰有利,但对心脏有抑制作用,值得注 意.克罗卡林能增加低氧骨骼肌的血流,用于治 疗间歇性跛行等外周血管病.另外尚可试用于 治疗脑血管痉挛性疾病以及慢性阻塞性动脉疾 患. 克罗卡林可口服用药,剂量一般为1, 2mg,1次/d.常见的副作用有头痛,恶心和呕 吐.但与硝苯地平相比,头痛和心动过速的副作 用要少见. 中国新药杂志1995年第4卷第3期 参考文献 1WilsonC.Inhibitionbysulphonyureaovasorelaxadon inducedbyKcbanne1activatorinvitroJA…Ph 洲n?,1989,9(1)T1 2ClapbanJC,LongmanSD.Haemodynamicdifferene~ betweeneromakalimandpinacidil;Comparisonwithnile dipine.EurJPharm~o1.1989,l7l(1)IlO9 3GiudicetlJJF,DrieuLRC.BerdeauxA.Eff~tsof cromakatimandpinacidilonepicardlatandsmall coronaryarteriesinco1.seiousdogsJPhar~co$Exp Ther,l990,255{2)836 4BottA.EltzeMtIllesP.ExternalATPantagonizes theeffectofpotassiumchannelopeneringuineapig ventricularpapillarymuscteE盯.,Pharmaco1.1992. 2l3(1):141 5GroverGJ,MeCuttoughJR.HenryDE,eta__An— tiischemiceffecfthepotassiumeba…【activators pinacidilandcromakalimandreversal口theireffectsw— iththepotassiumcharmerbtoekerglyhuride.,Pharm— d?E=pThert1989,251(1):98 6RaebuDBrownTJ.RP49356andcromakzlimre laxairwaysmoothmuscleinvitrobyopeningasutphon ylurea—senskveKchannel:Acomparisonwithnifedip— ine.,PharmacotExpTher,l991,256(2)480 7FosterCD,FujiiK,KingdonJ.el-a1.theeff~tof cromakallmOHguinea—pigurinarybladdersmith…一 cle.BrJPharm~ot,1989,97(1):88l 8ZinlS,BenAriYtAshfordMLJ.Characterization ofsulfonylureareceptorsandactionofpetassiumchannel openersOHcholinergicneurotransmissioninguinea—pig isolmchannelactivator,BRI34915antagon~esthe behaviorMrespon~ofmuscarinereceptoragonistpilo earpine.EurJPharm~’ol,1988,151(2):349 (收稿:1994—07—25修回:1995—02—20)