药品研发阶段的工艺验证

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(6) · ·509 从现代制药工业的发展来看，验证技术已成为 支撑药品质量管理体系有效运行的核心手段。从产 品设计、小试、放大试验，直至大生产，验证技术 已渗透到全过程和全部细节。本文介绍了药品研发 工艺验证的基本内容，并讨论工艺验证的必要性和 对策。 1 国内外对药品研发阶段工艺验证的规范情况 2011年 1月美国 FDA正式颁布了工艺验证 行业指南：一般原则与方法。该指南将工艺验证 (process validation) 定义为：从工艺设计阶段到商 业生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建 立能够使工艺始终如一地传递到优质产品中的科 学依据 [1]。与 1987年版 FDA的工艺验证指南相 比，整合了 FDA/人用药品注册技术规范国际协调 会议 ( ICH) 行业指南，Q8(R2)《药品开发》、Q9 《质量风险管理》和 Q10《药品质量体系》文件最 新要求，结合制药行业的新技术，如艺过程 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 技 术 (process analytical technology，PAT工 )以及质 量系统工具等新理念，拓展了工艺验证的概念和范 畴。支持 QbD(quality by design，质量源于设计 )； 否定 QbA(quality by analysis，质量是检测出来的 )； 药品研发阶段的工艺验证 Process Validation of Drug Development 顾飞军 (上海现代制药股份有限公司，上海 200137) GU Feijun (Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co., Ltd., Shanghai 200137) 摘要：参考国内外有关药品研发工艺验证的文献，探讨了药品研发工艺验证的基本内容，并讨论了药品设计工艺验证的 必要性及其对策。 关键词：药品；研发；工艺验证；工艺设计 中图分类号：R95 文献标志码：C 文章编号：1001-8255(2012)06-0509-05 收稿日期：2011-09-09 作者简介：顾飞军(1976-)，男，硕士，从事药品认证注册管理。 Tel：021-58481125×8010 E-mail：feijun_gu@yahoo.com.cn 支持“过程控制”的全面应用。鼓励在药物工艺生 命周期所有阶段使用现代药物开发概念、质量风险 管理和质量体系。 该指南最大特色就是将工艺验证引入产品生命 周期 (lifecycle) 的概念，这一概念将产品和工艺开 发、规模化生产工艺确认以及保持工艺在日常规模 化生产中的可控状态连接在一起。这是一个动态和 持续管理的概念，原来的产品监督延时间轴向两端 延伸了，让“从哪里来，到哪里去”的问题得到了 过程的监督。同样，我国 2011年新颁布的 GMP也 涉及到药品研发阶段的工艺验证要求 [2]。实际上就 是延伸至产品的设计阶段，体现了QbD的现代理念。 新的药品生产在设计阶段若存在质量风险，则不能 获得批准。而一经获得批准，进入生产环节，就必 须“将药品质量管理要求的质量目标，将药品注册 的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地 贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的 全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册 要求”。这是 GMP不可动摇的根本要求，也是必须 遵循的基本准则。 药品生命周期早期阶段——药品研发阶段工 艺研究验证是 GMP的基础。将工艺研发设计阶段 的工艺验证纳入整个工艺验证范畴的趋势必将对制 药行业产生深远影响，对制药企业研发阶段工艺研 管理与信息 · · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(6)510 究提出了更加严格的规范要求。 2 药品研发阶段工艺验证的必要性 2.1 上市药品质量保证的组成部分之一 工艺验证是保证药品质量的立足之本，是 GMP和任何质量保证体系的基石，没有验证也就 没有有效的质量保证体系。药品研发阶段工艺验证 是一个提前发现问题的过程，是所设计工艺的证实 或确认过程，是药品生命周期工艺验证的重要组成 部分。此阶段工艺验证的合理投入越多，验证工作 越全面、越充分、越细致，则对整体工艺的关键参数、 适应性和可产业化了解越多，批准上市后变更工艺 的可能性就越小，对设备、环境和安全等条件的盲 目性就越少，对上市产品质量的保证就越多。 2.2 研发效能提高、工艺优化的必由之路 从某种意义上说，工艺优化过程就是具有一定 可操作性和目标性的实践过程，也是工艺验证中对 工艺过程、工艺性能、关键参数等的理解和经验获 得过程。只有在研究阶段，对生产工艺的各个环节 进行全面而深入的研究，充分了解工艺中有哪些环 节与因素会影响产品的质量，并据此制定出有一定 粗放度且产品质量仍恒定的工艺操作参数范围，在 后续的大生产中才可能按照研究确定的工艺进行规 模化生产，也才会给实际生产过程中工艺的合理调 整留下足够的设计空间。 一个验证过的工艺设计路线不一定是最优工 艺，但一个经过优化的工艺设计路线一定是个验证 过的能保证持续生产和质量的工艺。 2.3 降低生产成本的需要 从成本角度看，相比生产工艺验证阶段，在研 发阶段的工艺验证费用最少。研发阶段经过验证的 设计工艺是比较有效率的工艺，有利于后续大生产 化，减少返工、废品和浪费的概率。总而言之，就 是以最低的成本来得到质量最好的产品。 2.4 国内外药品法规规范的要求 目前各国药监部门为能有效控制和监督药品的 质量，对药品研发阶段的工艺验证提出更规范、更 严格的要求。FDA[1]、EDQM[3]、WHO(GMP 辅助 指南：验证 )[4] 和 ICH[5] 系列原则均对药品研发 阶段工艺验证有相关的法规规范，是 QbD的体现。 我国的药品研发单位和制药企业必须积极学习相关 法规规范，促进药品研发阶段工艺验证研究的进一 步深入。 3 药品研发阶段工艺验证的基本内容 3.1 目标 药品研发阶段的工艺验证，一般认为就是 FDA 工艺验证指南中第一阶段——工艺设计的验证。 这个阶段的目标是设计一条适合商业化生产的、能 始终如一地生产出满足其关键质量属性产品的工 艺 [1]。即验证为何设计选择这个生产工艺，包括工 艺参数、步骤和条件。例如作为氨基的重要保护基 团的叔丁氧羰基 (Boc) 广泛用于有机合成中，在实 验室通常采用三氟乙酸作为 Boc保护基的脱保护基 试剂，但由于三氟乙酸具有强腐蚀性、沸点 (72 ℃ ) 较低、不宜回收，且存在分解生成氢氟酸气体引起 爆炸的可能，所以此试剂不宜用于工业化大生产， 在工业化的生产工艺中通常会采用盐酸或硫酸等替 代实验室工艺中的三氟乙酸作为脱保护基试剂。 3.2 基本内容 药品研发阶段工艺设计实验和工艺验证实验通 常不在 GMP条件下进行，但应当依照可靠合理的 科学方法和原则、良好的文件编制管理规范来实施。 FDA对这一阶段典型的工作内容描述为：在该阶 段，基于从开发和工艺放大过程中得到的经验确定 商业化生产工艺 [1]。 药品研发阶段工艺验证应确定药品关键质量属 性 (化学物理特性 )；确定关键工艺步骤、关键工 艺参数与参数范围 (如溶剂、原料的选择以及质量 规格、反应投料摩尔比、温度、压力、时间等过程 控制点 )；开发清洁验证 (如清洁剂选择、清洁方 法 )；开发及确认中间体和产品的分析方法。通过 对工艺的关键参数、工艺的耐用性以及过程控制点 进行全面检验，全面评价工艺是否具有较好的重现 性以及产品质量的稳定性。包括完成小试记录和报 告，中试记录和 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 ，分析方法开发和确认，合格 供应商选定以及设施设备的预确认。 3.3 一般过程 就药品生产来说，尽管安全性评估不包括在 FDA的工艺验证指南中，但安全性评估和风险评估 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(6) · ·511 对工艺控制日益重要，是设计开发适宜生产工艺首 要考虑的项目之一。研发开始阶段工艺的适用性和 安全性评估主要是通过分析文献资料而获得的。 以原料药为例，检索化学品安全说明 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf (material safety data sheet，MSDS) 了解所用原料、 溶剂和试剂的理化性质，尤其是其化学反应性质 和衍生物性质、本身的毒性、毒害防护和应急处理 措施等。同时为减少原料药 (active pharmaceutical ingredients，API) 残留溶剂的毒性影响，所选溶 剂要尽量避免 ICH中已被证明具有毒性的Ⅲ类溶 剂。一般而言，有多个活性官能团的原料和试剂应 尽量避免使用。当然，最好不采用会形成具有遗传 毒性中间体或 API杂质的工艺。中间体和 API杂 质若含有潜在遗传毒性，则在成品中必须限制在 1.5 g/d[6] 以下，并会增加 API纯化和质量分析研 究工作的难度。同时还应充分考虑所设计的工艺路 线的相关知识产权情况以及所用工艺进行大生产的 可行性问题。结合大生产实际情况，考虑商业生产 设备的功能性和限制性，为大生产研究设计可行的 工艺路线，并使 API质量和 API对环境的潜在不利 影响最小化。 合适的工艺路线确定后，在实验室打通路线对 整个工艺有一初步了解后，开始进行各种有可比性 和代表性小试平行试验，可以借助于实验设计，尽 量以最小化的实验总数来获取最大化的工艺知识。 摸索原料的投料方式、摩尔比、反应温度、压力和 反应时间等工艺参数，并进行同类型原料或试剂的 筛选，根据溶解度和溶剂沸点情况综合考虑反应溶 剂的选择，全面了解各工艺环节及影响反应收率和 产品质量的因素，并可安排最差条件试验、极限试 验和破坏性试验。 优化工艺——反应优化、工时优化、杂质优化、 配比优化，进行理化性质研究、开发中控分析方法 和质量标准。根据各步反应进行的难易程度与对终 产品质量的影响程度确定关键的反应步骤。研究哪 些因素对反应收率与产品质量有影响，并根据影响 程度确定各步反应的关键质量影响因素。 依据实验数据，确定关键工艺步骤、关键工艺 参数及其限度值和合理可控的初步范围，建立相应 的原料和中控分析以及成品质量标准。例如，一个 常见的重结晶工艺，从理论上分析，影响重结晶产 品收率与纯度的因素有重结晶溶剂的种类、用量、 降温的速度与最终析晶温度、冷却时是否搅拌与搅 拌的速度、是否加入晶种和晶种加入方式等，这些 都应当在小试时详细研究，这样才可能在基于大生 产工艺可行性的模拟条件下，进一步研究确定放大 后的生产设备、工艺操作规程与工艺参数。然后， 完全执行确定的小试工艺设计条件和参数，在实验 室进行约 100 g规模的小批量验证。在这过程中出 现的偏差要查出问题的症结所在，并提出解决方案， 重新修订工艺，然后再验证。 基于对工艺性能的理解，进行商业化生产风险 评估，依据研发数据的支持评估已设计工艺的风险 在哪里，如何有效控制。其中识别哪些反应条件会 导致反应变异失控是一关键。尤其，需要对放热反 应和有气体生成反应的反应条件、反应情况和设备 参数要求进行评估。可以通过计算反应容器的冷却 能力，估算放热过程所需要的时间，定量评估一个 放热过程的热量演变。从而避免在较高温度发生副 反应。在工艺研发阶段得到的热能释放排除试验信 息可以为规模化生产的工艺设计提供非常有价值的 实验依据。当然，还有一些影响因素也应该包括在 内，如具有高活性官能团的原料和试剂在反应体系 中的反应情况；作为散热器的溶剂用量相对较小时 的风险情况；维持略低于混合物沸点过程的可操作 性和发生危险的概率等。 建议在实验室进行逐步放大验证后再转入中试 阶段。中试研究通常是为了提供制剂研究和临床研 究等的样品，但中试也可被看作为，用以估量商业 化生产的实际变化情况的工艺确认大规模试验，是 为进一步工艺优化和商业化大生产可行性评估和生 产验证做准备，可以作为建立药品质量、设备参数 以及中间物料质量属性范围的依据。通过分析评价 中试的过程操作、过程数据和中试终产品质量，评 估决定是否在试生产前需要做进一步的工艺设计研 究或变更。 一般而言，研发阶段可运用失效模式和效果分 析方法 (FMEA) 对药品的质量影响因素和安全性危 · · 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(6)512 险因素进行评估。评估项目如下：(1) 事实证明可 接受范围以外的可能性偏差 (PARs) ；(2) 对产品关 键质量属性 (CQAs) 可能影响的程度；(3) 检测偏 差的可能性。综合评估可提供工艺过程控制中每个 关键工艺参数的风险值和可接受的限度。其次，根 据不同风险评估范围构成的“假设”问题，由工程、 生产、化学、环境健康和安全等专业人员组成的团 队制定应急 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 。如，一个关键试剂投料速度太快 所制定的应急计划：可以在反应通路中设置压力释 放的调压阀，建立为避免试剂投料失控的安全操作 或是增加不多于反应总物料量的缓冲容器设备，以 防止关键试剂投料速度太快而导致的风险。 在获得良好的中试运行结果和中试基础的 FMEA评价之后，此设计工艺就可以进入下一研究 阶段——工艺确认，与符合 GMP的药厂进行生产 技术移交。 3.4 文档和记录管理 最为重要的是，所有理解药品工艺过程的活动 和研究必须规范地记录在案。档案文件记录应当能 反映出对工艺进行决断的基础所在 [1]。例如，生产 企业应当用文件记录针对某一单元操作进行的变量 以及为何将它们标记为重要变量的基本原则，这些 在随后的工艺确认及持续的工艺核实阶段也是有用 的，尤其在进行设计修正或对控制方法进行优化或 变更时。尽可能详细地记录实验设计的思路、原则、 操作，实际观察到的实验结果，“做了什么就记录， 想到什么就记录”，注重文档管理的完整性，可溯 源性。好的记录、好的文档管理，对于一个制药企 业而言，是关系到其研发效率以及经验累积的头等 大事，是研发阶段工艺验证的重要环节。 4 关于国内药品研发阶段工艺验证的现状及探讨 4.1 提高对药品研发阶段工艺验证的重视 随着 GMP在中国的发展，人们逐渐认识到所 有质量控制手段的成果都是建立于设计优良、品质 可控的，适于大生产化的药品生产工艺基础之上的。 QbD理念逐步为国人所接受。故药品研发过程中工 艺验证实施情况在很大程度上决定了最终药品的质 量，良好的工艺设计和系统的验证是达到质量控制 目标的基础。通过对研发阶段工艺和工艺控制的验 证，生产者就更有信心、更有把握可以生产出符合 标准的连续批号的药品。 当然，不仅是研发体系人员需要对其重视，最 重要的是需要各级管理者，特别是企业的最高管理 者对其重视。尽管在其刚开始实施的过程中，可能 出现工作量、成本等的暂时增加。但对于药品整个 生命周期而言，重视药品研发阶段工艺验证是最为 经济的，它可有效杜绝一些易见的损耗和隐藏的风 险。 4.2 建立人才队伍和实施项目管理 不言而喻，在药品研发验证阶段需要组建来自 各个不同专业，包括化学、制剂、分析、制药工程、 生产、设备和质量保证的整合团队，而不是目前国 内药品研发人员和生产人员脱节、几乎没有工程和 质量保证人员参与的研发模式。同时，整个研发体 系人员的研发思路必须再增加一个新的框架束缚， 必须一开始就遵循“质量”的管理原则。 建立良好的项目管理，拟定项目研发实施计划 和管理规范。虽然不需要按照 GMP要求进行研发 工作，但是研发阶段的工艺设计应当按照合理、科 学的方法和原则，注重记录和文档的管理和实施。 特别是控制过程的各种决策和依据应该充分记录归 档并进行内部审核，以保证在今后工艺与产品生命 周期里使用的价值。 4.3 发展和完善国内有关工艺验证的法规规范 虽然 SFDA药品审评中心在近几年陆续发布了 系列的指南文件，如《化学药物原料药制备和结构 确证研究技术指导原则》[7] 等，但与欧美国家相比 还有一定差距，期待尽快与国际趋势接轨，制订、 发展、完善我国有关工艺验证的法规规范，以增强 国内制药企业的竞争力。同时有必要考虑药品研发 阶段工艺验证在注册申报过程中的体现方式与要 求，以促进我国药品研发阶段对工艺验证的重视程 度，从而可以杜绝我国药品生产工艺与药品注册批 准要求不一致的问题和药品质量标准控制与药品注 册批准质量标准控制不一致的问题。 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012, 43(6) · ·513 参考文献： [1] FDA. Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices[EB/OL]. [2011-01-24]. http://www. fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformat ion/Guidances/UCM070336.pdf [2] 中华人民共和国卫生部 . 药品生产质量管理规范 [EB/OL]. [2011-02-12]. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0053/58500.html [3] EMEA. Note for Guidance on Process Validation [EB/ OL] . [2001-03-01] . http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500002913.pdf [4] WHO. Validation: Annex 4, Supplementary Guidelines on Good Manufacturing Practices: Validation [EB/OL] . [2006-01-12]. http://www.who.int/medicines/publications/ pharmprep/TRS_937.pdf#page=119 [5] ICH. Pha rmaceu t i ca l Deve lopmen t Q8(R2) [ EB/ OL] . [ 2009-08-12] . ht tp: / /www.ich.org/f i leadmin/ Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q8_R1/ Step4/Q8_R2_Guideline.pdf [6] EMEA. Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities [EB/ OL]. [2006-06-28]. http://www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500002903.pdf [7] 国家食品药品监督管理局药品审评中心 . 化学药物 原料药制备和结构确证研究技术指导原则 [EB/OL] . [2007-08-23]. http://www.cde.org.cn/zdyz.do?method=largeP age&id=2067 我国 2010版 GMP已于 2011年 3月 1日正式 颁布执行，与 1998版 GMP相比，2010版 GMP 更 多地参照了欧盟和WHO的现行 GMP，对制药生产 过程中的硬件设置、软件管理和人员培训，尤其是 无菌药品的生产，提出了更高的要求。根据 SFDA 的要求，所有无菌药品生产企业须在 2013年底前， 符合 2010版 GMP要求的过滤工艺溶出物 /析出物验证 The Requirement of 2010 GMP on Validation of Sterilizing Grade Filters Regarding Extractables/Leachables 蒋 震，董 巍*，洪海燕 (颇尔中国生命科学部，上海 201203) JIANG Zhen, DONG Wei*, HONG Haiyan (Pall China Life Science, Shanghai 201203) 摘要：结合新版 GMP要求、中外法规比较和西方制药实践，阐述溶出物 /析出物验证是过滤工艺验证的组成部分，并对 溶出物 /析出物验证的定义、区别、验证常用方法和后续安全性评估方式进行介绍。 关键词：过滤；溶出物；析出物；验证 中图分类号：R95 文献标志码：C 文章编号：1001-8255(2012)06-513-04 完成 2010版 GMP的认证；其余品种的完成认证时 间为 2015年底。届时未达到要求的企业 ( 车间 ) 将不得继续生产药品 [关于贯彻实施《药品生产质 量管理规范 (2010年修订 )》的 通知 关于发布提成方案的通知关于xx通知关于成立公司筹建组的通知关于红头文件的使用公开通知关于计发全勤奖的通知 ，国食药监安 [2011]101号，2011年 2月 25日发布 ]。 对验证相关工作的强调是 2010版 GMP一个比 较突出的特点，在这个方面，2010年 GMP与国际 接轨，提出了更严格的要求。但对中国制药企业来 说，在不算宽裕的期限内进行完全符合法规要求的 调整，在完善验证方面必然面临不小的挑战。 在所有的验证工作中，中国制药企业之前普遍 不够重视对过滤工艺的验证。液体除菌过滤的工艺 收稿日期：2012-02-23 作者简介：蒋 震（1976-），男，溶出验证经理，从事过滤器化学 溶出验证和溶出物安全性评估。 通信联系人：董 巍（1968-），女，法规事务高级经理，从事化学 和生物制药法规、工业趋势的研究及培训推广。 Tel：13911153061 E-mail：Vivien_wei_dong@ap.pall.com 