HE4及ROMA用于卵巢癌全程管理省肿瘤雷旦生2017

湖北省肿瘤医院.雷旦生2017.06HE4及ROMA与卵巢癌目录卵巢癌的流行病学卵巢癌的诊断现状HE4与ROMA的临床意义卵巢癌血清肿瘤标志物的指南推荐约20%女性会发生盆腔包块肿块或卵巢囊肿1，美国5-10%的患者接受卵巢肿块切除手术213-21%肿块为恶性肿瘤2女性疑似卵巢癌的比例非常高发病率为2.9-15.6/10万女性，平均发病率6.8/10万女性3发病率/100,000资料来源:Globocan2012database;http://globocan.iarc.fr/MooreRG.andBastRCJr.,JClinOncol.2007Sep20;25(27):4159-61.CurtinJP.GynecolOncol.1994;55:S42-S46Globocan2012database;http://globocan.iarc.fr/卵巢癌的流行病学资料美国疾病预防控制中心列举的卵巢癌高危人群中年以上女性卵巢癌家族史女性BRCA1或BRCA2基因突变（异常），或与Lynch综合症相关的女性有乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、或黑色素瘤病史的女性未曾生育或不孕女性有子宫内膜异位症的女性服用雌激素（不含黄体酮）10年以上的女性卵巢癌的高危人群卵巢位置图盆腔深部导致不易发现早期疾病2014卵巢癌FIGO分期：I期--局限于卵巢或输卵管2014卵巢癌FIGO分期：II期--累及一侧或双侧卵巢或输卵管，伴有盆腔扩散（骨盆缘以下）或原发性腹膜癌2014卵巢癌FIGO分期：III期--累及卵巢或输卵管，或原发性腹膜癌，伴有细胞学或组织学确认的盆腔外腹膜扩散，和/或转移至腹膜后淋巴结2014卵巢癌FIGO分期：IV期--腹膜外的远处转移诊断时分期患者生存率%%Clarke-Pearson,D.L.NEnglJMed2009;361:170-7.卵巢癌：“沉默的杀手”不明确症状导致多数卵巢癌发现时已属晚期，生存率低WeiK.,etal.,ChinJCancerRes.2015Feb;27(1):38-43.卵巢癌中国不同年龄段发病率与死亡率目录卵巢癌的流行病学卵巢癌的诊断现状HE4与ROMA的临床意义卵巢癌血清肿瘤标志物的指南推荐家族史CA-125经阴超声检查CT胸片胃肠功能评估血常规生化检查探查手术组织病理检查良性恶性盆腔肿块早期症状表现不明显或缺乏特异性卵巢癌诊断流程现存诊断流程难以作出正确诊断诊断常用的两种方法：TVU（经阴道超声检测）CA125（HE4前的卵巢癌生物标志物的金 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ）TVU不能对肿块的良恶性做出准确的判断TVU结果准确解释需要丰富的临床经验积累假阳性比例太高临床对良恶性肿瘤的鉴别存在困难BuysSS.,etal.,AmJObstetGynecol.2005Nov;193(5):1630-9.卵巢癌诊断面临的挑战：良恶性的鉴别诊断NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.50%以上的上皮性卵巢癌早期并不表达CA125(早期敏感性低)31CA125在许多妇科良性疾病和其他系统恶性疾病中升高(特异性低)2约20-30%上皮性卵巢癌中不表达CA125(敏感性低)HE4与ROMA如何助力卵巢癌早诊早治？卵巢癌的生物标志物CA125：不完美的“金标准”目录卵巢癌的流行病学卵巢癌的诊断现状HE4与ROMA的临床意义卵巢癌血清肿瘤标志物的指南推荐人附睾蛋白4(HE4)生物学特点1,2在生殖系统和呼吸系统表达卵巢癌最常见升高的标志物无论疾病的早期还是晚期阶段，均出现mRNA和蛋白水平表达的升高对CA125有效补充BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.HellströmIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.卵巢癌的新型标志物HE4在人附睾中发现1HE4在部分卵巢癌组织呈过表达2HE4证实为极具潜力的卵巢癌血清标志物319912003200719992003Fujirebio公司获得HE4专利首个HE4ELISA获欧盟CE批准研发出ROMA模型众多研究与出版文献对HE4的临床作用进行了验证20112003-至今术后HE4水平预测复发性卵巢癌的手术效果42008HE4用于卵巢癌监测通过FDA批准FDA批准ROMA2015HE4中国人群参考区间研究结果发表5KirchhoffC.etal.BiolReprod.1991Aug;45(2):350-7.SchummerM.etal.Gene.1999Oct1;238(2):375-85.HellströmI.etal.,CancerRes.2003Jul1;63(13):3695-700.Sehoulietal.,ASCO2011TianY,et.al.,JOvarianRes.2015Nov9;8(1):72.HE4里程碑Ctrl=healthycontrols;Endo=endometriosis;EOC=endometrialovariancancerHuhtinen,K.etal.(2009).BrJCancer.100(8),1315-1319.HE4:子宫内膜异位症几乎不升高HE4:卵巢癌显著升高CA125:子宫内膜异位症轻微升高CA125:卵巢癌显著升高更好鉴别诊断子宫内膜异位症1、CA125在许多妇科良性疾病中升高(特异性低)Brownetal.(2008).DifferentialexpressionofCA125andanovelserumtumormarkerHE4inepithelialovariancancer,ASCO.MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–408AllardWJetal.ClinicalLaboratoryInternational2009,3,20-21与单一使用CA125相比，HE4可以使卵巢癌的检出率提高约10%联合检测可以发现更多卵巢癌并减少单独检测的漏诊率HE4<140pmol,CA125<35U/ml2、约20-30%上皮性卵巢癌中不表达CA125(敏感性低)82%(n=106)91%(n=117)卵巢癌(n=129)HE4(-)CA125(-)HE4(-)CA125(+)HE4(+)CA125(+)HE4(+)CA125(-)Total9%(n=12)11%(n=14)71%(n=92)9%(n=11)CA125(+)CA125(+)HE4(+)Montagnanaetal.(2009).JClinLabAnal.23(5),331-5.HE4可以更好检出I/II期卵巢癌HE4:分期较早卵巢癌的早期诊断CA125:对晚期卵巢癌有较好的临床意义3、>50%EOC早期并不表达CA125(早期敏感性低)《肿瘤标志物的临床意义——现状与未来的展望（第三版）》DataonfileatRocheHE4的临床研究结果HE4在卵巢癌高水平表达HE4inpmol/LN0.0–70.070.1–140.0140.1–500.0500.1–1500.0>1500.0卵巢癌绝经前3912(30.8%)7(17.9%)13(33.3%)5(12.8%)2(5.1%)绝经后9710(10.3%)19(19.6%)34(35.1%)28(28.9%)6(6.2%)子宫内膜癌4918(36.7%)20(40.8%)9(18.4%)1(2.0%)1(2.0%)乳腺癌4722(46.8%)19(40.4%)5(10.6%)1(2.1%)0(0%)胃肠肿瘤4619(41.3%)20(43.5%)6(13.0%)1(2.2%)0(0%)肺癌235(21.7%)7(30.4%)10(43.5%)1(4.3%)0(0%)膀胱癌123(25.0%)4(33.3%)4(33.3%)1(8.3%)0(0%)中国表观健康人群参考值略低于国外数据（140pmol/L）TianY,et.al.,JOvarianRes.2015Nov9;8(1):72.HE4的中国多中心临床研究结果表观健康人HE4值的分布分组N平均值参考范围(95%)第95百分位值第97.5百分位值<4020145.8529.25–68.50 64.9968.5040-4910247.8032.11–68.96 66.3968.9650-5910454,1133.04–88.67 84.3788.6760-6910859.9134.72–92.35 81.9092.35≥7010377.5745.18–132.00117.80132.00总体61855.3031.82–105.1090.23105.10TianY,etc.JOvarianRes.2015Nov9;8(1):72.HE4水平与年龄相关HE4的临床研究结果中国表观健康人群诊断参考值陈磊《中国民康医学》2015年11期以HE4≥75pmol/L，CA125≥35IU/ml作为诊断卵巢癌标准HE4单独检测的特异度和阳性预测值较高HE4+CA125联合检测可显著提高阴性预测值和诊断准确率HE4的临床意义提高阳性预测值，联合CA125有效提高阴性预测值HE4的临床意义：与病理组织分型有关不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4水平a卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较，P<0.05,P<0.01b交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，P<0.05陈霞等.Labeledlmmunoassays&ClinMeal,2010卵巢癌、卵巢良性疾病及正常对照三组HE4浓度水平的比较未绝经组和经绝组中，与卵巢良性疾病组和健康对照组比较，P均<0.01卢仁泉等.《中华检验医学杂志》2009年第32卷第12期HE4的临床意义GynecolOncol.2015Mar;136(3):562-6HE4的临床意义鉴别诊断原发性卵巢癌与消化道肿瘤卵巢转移HE4(pmol/L)CA125(kU/L)CEA(ug/L)n中位数比率(%)中位数比率(%)中位数比率(%)卵巢恶性转移4068(51-106)4334(18-139)506.0(2-43)55上皮性卵巢癌147416(146-870)90468(157-1642)901.0(1.0-2.0)10卢仁泉等.《中国癌症杂志》2010年第20卷第9期血清的HE4水平出现明显下降：21例，符合率为84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4呈现升高：1例HE4的临床意义反映卵巢癌手术的效果手术治疗的25例EOC,手术后病情基本缓解与CA125比较，HE4判断更有效。ChenWT,etcal.AsianPacJCancerPrev,2014;15(1):10101-105.HE4的临床应用治疗疗效判断89例卵巢癌(21例I-II期，68例III-IV期；手术治疗+化疗：58例铂类有效，31例铂类耐药)患者的Kaplan-Meier存活曲线提示：相比HE4低水平(<500 pM)患者，HE4高水平(≥500 pM)患者的存活率降低相比HE4低水平女性59%的5年存活率，HE4高水平女性的5年存活率仅为27%。风险比=2.2Moore,R.G.etal.SciRep.2014Jan6;4:3574HE4水平高的患者转归较差提示HE4对卵巢癌意义重大HE4的临床意义评估卵巢癌的预后HE4+CA125预测一线化疗后12个月内的复发HE4预测二线化疗后6个月内的复发Cut-off:HE449.5pMCA12525U/ml敏感性73%特异性100%AUC0.93,95%CI0.86-1P<0.001Cut-off:HE450pM敏感性93.3%特异性43.5%AUC0.713,95%CI0.553-0.885P=0.024NassirM.et.al.TumourBiol.2016Mar;37(3):3009-16.HE4的临床意义预测卵巢癌一线/二线治疗后复发病情进展(PD)、稳定(SD)与缓解(包括完全缓解和部分缓解，CR+PR）之间，HE4浓度变化率差别具有显著性(chi-square值为26.6，P<0.01)结论：HE4水平变化反映疾病发展趋势，监测治疗的效果卢仁泉等.《中国癌症杂志》2010年第20卷第9期HE4的临床意义监测卵巢癌疾病进展HE4与疾病状态序列配对研究HE4的水平变化进展稳定完全缓解部分缓解合计>31.25%6006－31.25％－<31.25％2215≤-31.25%021517Total841628绝经后卵巢癌患者1例治疗后HE4和CA125水平的随访结果：第6个月HE4开始升高，112pmol/L第8个月HE4水平达168.3pmol/L，第8.5个月迅速升高至993pmol/L，临床症状明显恶化，进行联合化疗第10个月临床症状有所改善，HE4水平下降CA125也呈相应变化，但变化幅度不及HE4明显卢仁泉等.中华检验杂志，2009，第32卷，第12期HE4的临床意义随访病例报告Brownetal.(2008).DifferentialexpressionofCA125andanovelserumtumormarkerHE4inepithelialovariancancer,ASCO.MontagnanaM.,etal.,JClinLabAnal.2009;23(5):331-5.MooreRG.,etal.GynecolOncol.2008Feb;108(2):402-8.NassirM.et.al.TumourBiol.2015Sep29AllardWJetal.ClinicalLaboratoryInternational2009,3,20-21HE4作为CA125的补充帮助改善卵巢癌管理JacobsI.etal.,BrJObstetGynaecol.1990Oct;97(10):922-9.MooreRG.etal.,GynecolOncol.2009Jan;112(1):40-6.MooreRG.Etal.,AmJObstetGynecol.2010Sep;203(3):228.e1-6.卵巢癌风险评估：RMI和ROMARMI卵巢恶性风险指数ROMA卵巢恶性肿瘤风险算法文献来源JacobsI.etal.,BrJObstetGynaecol.1990Oct;97(10):922-9.MooreRGetal.GynecolOncol.2009Jan;112(1):40-6.计算方法经阴道超声检查结果(U)绝经状态(M)CA125(>35U/ml为异常)CA125HE4绝经状态公式评分RMI=UxMxCA125绝经前PI=-12.0+2.38*LN[HE4]+0.0626*LN[CA125]绝经后PI=-8.09+1.04*LN[HE4]+0.732*LN[CA125]ROMA[%]=exp(PI)/[1+exp(PI)]*100患者ROC分析(457例样本)良性Vs.卵巢癌良性Vs.I-II期卵巢癌84.6%64.7%94.3%↑9.7%85.3%↑20.6%当特异性为75%时的临床敏感性前瞻性研究，共入组384例患者通过ROMA指数将人群分成低风险组和高风险组进行风险分层HE4和CA125II联合应用的cut-off值的特异性设置为75%：绝经期前的女性ROMA指数11.4%=上皮性卵巢癌的高风险组ROMA指数<11.4%=上皮性卵巢癌的低风险组绝经期后的女性ROMA指数29.9%=上皮性卵巢癌的高风险组ROMA指数<29.9%=上皮性卵巢癌的低风险组RocheElecsysHE4PackageInsertROMA的临床评估卵巢恶性肿瘤风险算法RiskofOvarianMalignancyAlgorithm(ROMA)绝经前绝经后▷HE4权重更高▷HE4特异性更高 HE4和CA125权重相当 ▷联合应用特异性更高 ▷减少标志物阴性卵巢癌的漏诊MooreRGetal.GynecolOncol.2008Feb;108(2):402-8.MooreRGetal.GynecolOncol.2009Jan;112(1):40-6.PI=-12.0+2.38*LN[HE4]+0.0626*LN[CA125]PI=-8.09+1.04*LN[HE4]+0.732*LN[CA125]ROMA指数[%]=exp(PI)/[1+exp(PI)]*100(exp(PI)=ePI)<11.4% ≥11.4%低风险 高风险<29.9% ≥29.9%低风险 高风险截断值基于使用罗氏平台检测结果的多中心研究评估ROMA的临床意义改善女性盆腔肿块卵巢癌的风险评估高风险人群：转诊至妇瘤专科医师接受更好的治疗/提高生存率低风险人群：定期检查或接受后续的治疗减轻患者心理压力超过60%的上皮性卵巢癌(EOC)分期在I-II期的患者ROMA出现高值《肿瘤标志物的临床意义——现状与未来的展望（第三版）》DataonfileatRocheROMA的临床意义：指导卵巢癌风险分层绝经期前女性绝经期后女性盆腔肿块NROMA<11.4%ROMA11.4%NROMA<29.9%ROMA29.9%分期I-IIEOC166(37.5%)10(62.5%)166(37.5%)10(62.5%)分期I-IIIEOC217(33.3%)14(66.7%)349(26.5%)25(73.5%)分期I-IVEOC257(28.0%)18(72.0%)5310(18.9%)43(81.1%)分期III-IVEOC91(11.1%)8(88.9%)374(10.8%)33(89.2%)未分期EOC122(16.7%)10(83.3%)442(4.5%)42(95.5%)良性疾病157118(75.2%)39(24.8%)9371(76.3%)22(23.7%)217绝经后255绝经前472盆腔肿块Moore,R.G.etal.(2011).ObstetricsandGynecology.118,280-288.ROMA的临床意义准确识别94%(45/48)患有上皮性卵巢癌的盆腔包块患者179Lowrisk76Highrisk125Lowrisk92Highrisk0EOC9EOC3EOC36EOC以CA125评估(和/或影像学)盆腔及影像学检查发现有盆腔包块的女性高风险肿瘤专科手术低风险：一般手术盆腔恶性包块：一线治疗健康女性二线治疗妇科医生妇科肿瘤专家不足：1绝经前女性：CA125的特异性不足以排除良性疾病不足：2单独使用CA125会漏诊一些由于CA125水平不升高的卵巢癌疾病进展或复发CA125监测(和/或影像学)1.R.G.Mooreetal.GynecologicOncology112(2009)40–462.AllardWJetal.ClinicalLaboratoryInternational2009,3,20-21卵巢癌患者流程单一使用CA125在卵巢癌风险评估及监测中的不足盆腔及影像学检查发现有盆腔包块的女性健康女性+HE4forROMA+HE4风险评估临床获益1-2与单一使用CA125相比，ROMA指数可以更好评估盆腔包块为卵巢癌的风险监测临床获益3与单一使用CA125相比，CA125和HE4可以更好监测卵巢癌疾病进展及复发妇科医生妇科肿瘤专家以CA125评估(和/或影像学)高风险肿瘤专科手术低风险：一般手术盆腔恶性包块：一线治疗CA125监测(和/或影像学)二线治疗HE4,Ca125andROMAalgorithmfordifferentialdiagnosisbetweenbenigngynaecologicaldiseasesandovariancancer,BlancaOrtiz-Muñozetc,TumorBiol.(2014)35:7249–7258.R.G.Mooreetal.GynecologicOncology112(2009)40–46AllardWJetal.ClinicalLaboratoryInternational2009,3,20-21卵巢癌患者流程联合使用HE4弥补单一使用CA125的不足目录卵巢癌的流行病学卵巢癌的诊断现状HE4与ROMA的临床意义卵巢癌血清肿瘤标志物的指南推荐卵巢癌诊断敏感性92%+假阳性率30%诊断准确性CA125HE4《常见妇科恶性肿瘤诊治指南（第4版）》《常见妇科恶性肿瘤诊治指南卵巢癌》推荐HE4与CA125的联合应用敏感性特异性HE482.7%99%CA12545.9%20%MolinaR.《肿瘤标志物的临床应用—— 案例 全员育人导师制案例信息技术应用案例心得信息技术教学案例综合实践活动案例我余额宝案例 分享荟萃》ProMA#52HE4+CA125Brownetal.(2008).DifferentialexpressionofCA125andanovelserumtumormarkerHE4inepithelialovariancancer,ASCO.MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–408AllardWJetal.ClinicalLaboratoryInternational2009,3,20-21Montagnanaetal.(2009).JClinLabAnal.23(5),331-5.Huhtinen,K.etal.(2009).BrJCancer.100(8),1315-1319.NassirM.et.al.TumourBiol.2015Sep29小结可减少生物标志物阴性卵巢癌的漏诊1-3有助于发现早期卵巢癌患者4更好的鉴别卵巢良性肿瘤和子宫内膜异位症5更好的监测卵巢患者治疗效果和复发6MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–408NassirM.et.al.TumourBiol.2015Sep29AllardWJetal.ClinicalLaboratoryInternational2009,3,20-21 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf ：常规使用HE4目的特点临床获益盆腔包块的卵巢癌风险分层联合CA125鉴别诊断更佳辅助妇科肿瘤专家做出判断卵巢癌随访可在血清/血浆中测定监测复发治疗控制2017谢谢倾听鸣谢罗氏诊断提供素材Doingnowwhatpatientsneednext