抗肿瘤药物肝损伤机理及防治ppt课件

抗肿瘤药物导致的肝损伤机理及防治 2011级 杨彩霞 2012-10-25 肝脏毒性反应 肝细胞功能障碍 静脉阻塞性肝病 慢性肝纤维化 药物或代谢产直接引起,多为一过性转氨酶升高,随病情进展可产生脂肪浸润和胆汁淤积 肝静脉内皮细胞受损, 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现为转氨酶显著升高、腹水、肝肿大 抗肿瘤药长期应用可导致肝纤维化 许多抗肿瘤药物均能不同程度的引起肝脏损害影响肝脏功能 * * 中西医药物防治 病理特点 常用抗肿瘤药物 诊断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 抗肿瘤药物的肝损伤发生机制 * Company Logo www.themegallery.com 发生机制 免疫介导 代谢异常 线粒体损伤(三步模型) 肝损害 * 免疫介导的肝损害 药物 细胞毒及免疫复合物 细胞和体液免疫系统 激活 介导 代谢异常引起的肝损害 坏死 遗传多态性导致药物代谢酶的活性降低，使药物原形和中间代谢产物增加，通过直接毒性作用损伤肝细胞。另外，干扰肝细胞内的代谢过程，导致肝内胆汁淤积、脂肪变性和坏死，或直接破坏肝细胞的基本结构，导致细胞外漏。 * 初始损伤 活性代谢产物通过广泛的机制引起细胞应激 谷胱甘肽(glutathione，GSH)耗竭. 与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合 细胞内底物的积累造成继发毒性致肝细胞损伤 结果 线粒体损伤 初始损伤包括直接细胞应激、直接抑制线粒体和(或)特定的免疫反应。 * 激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡(Bcl一2，Bcl一xL))蛋白 严重细胞应激激活内质网通路 死亡受体放大通路间接引起 特定的免疫反应 激活MPT 溶酶体通透性增加 轻度细胞应激 线粒体通透性转换(MPT) MPT的发生的两个原因:严重细胞应激造成的直接途径(内在路径) MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜，终止线粒体ATP的合成 内膜中释放细胞色素C 和其他促凋亡线粒体蛋白质进人细胞质 线粒体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加 细胞坏死或凋亡 损害线粒体功能和能源生产会导致细胞凋亡或细胞坏死 损害线粒体功能和能源生产会导致细胞凋亡或细胞坏死 * * 中西医药物防治 病理特点 常用抗肿瘤药物 诊断标准 抗肿瘤药物的肝损伤发生机制 * 肝细胞坏死 临床表现 轻者 表现 重者 症状 类似于病毒性肝炎 类似于急性肝炎 中间毒性 产物 肝细胞坏死 与蛋白质结合 自身免疫性肝细胞损伤 转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶↑ 恶心、呕吐、上腹疼痛、黄疸 1、药物在肝细胞内代谢后的中间毒性产物可造成肝细胞坏死,这些中间产物还可以与蛋白质结合,引起自身免疫性肝细胞损害。 2、轻者表现为肝功能的异常 * 肝细胞肿大,胞浆疏松呈网状、半透明（称胞浆疏松化） 进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变 肝细胞坏死 高度气球样变的肝细胞最终可发生溶解坏死 实验研究 叶明霞[1]等报道环磷酰胺可致小鼠肝组织广泛性的中重度水变性、肝窦受挤压、结构不清、灶状坏死,炎性细胞浸润。 [1]叶明霞,陶迎红,周顺长.环磷酰胺致BALB/c小鼠肝损伤的组织学研究[J].实验动物科学, 2008, 25(2): 7-9. 新型铂类化合物LLC-0601 与顺铂对 SD大鼠的肝毒性 新型铂类化合物LLC-0601 70mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次) 大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。 [2]王振宇等.新型铂类化合物LLC-0601 与顺铂对 SD大鼠的肝毒性[J].中国药理学与毒理学杂志2011 年 8月第 25卷第4 期 新研究 发现 肝细胞脂肪变性 对于病因明确的胆汁淤积, 因肝细胞内充满脂肪小泡 血清转氨酶升高 肝区胀痛或伴有恶心、呕吐、疲劳等 肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死 病理表现 临床表现 肝细胞充满脂质，呈空泡状 肝小叶中央静脉周围大部分肝 细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。 紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验 [3]　潘模英,倪秀雄,姚琦,等.紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验研究[J].黑龙江医药科学, 2004, 27(3): 17-18. 20 * 损伤 引起 毛细胆管小叶间胆管 胆汁淤积 胆汁淤积 临床表现 化疗药物可引起肝细胞与胆汁排 泌有关的细胞器的损伤,损害毛 细胆管、小叶间胆管,引起胆管结 构的破坏、硬化,引起胆汁淤积。 化疗药物可引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器的损伤,或损害毛细胆管、小叶间胆管,引起胆管结构的破坏、硬化,引起胆汁淤积. * Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的胆汁阻塞导致 肝血管损害 肝静脉的末梢血管或小叶中央静脉 右上腹痛、门静脉高压和腹水 化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成 不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病,特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起 不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病,特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起 * 肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断 淤血以中央静脉为中心。中央静脉及其周围的肝窦明显扩张，充满红细胞。有的淤血区连成淤血带。小叶中央区的肝细胞萎缩、消失，致使肝细胞索稀疏、离散、紊乱。 * 中西医药物防治 病理特点 常用抗肿瘤药物 诊断标准 抗肿瘤药物的肝损伤发生机制 * Company Logo www.themegallery.com 常用抗肿瘤药物 肝脏功能损害 Company Logo www.themegallery.com 主要药物 其他抗肿瘤药 植物来源的抗肿瘤药 抗肿瘤抗生素类 抗代谢药 烷化剂 环磷酰胺可致转氨酶升高， 停药后可恢复 吡柔比星有时会引起肝功能异常，但不严重 放线菌素D可产生肝肿大及肝功能异常。 少数患者接受大剂量丝裂霉素C治疗后，出 现肝静脉阻塞综合征，表现为黄疸、肝肿大 及腹水等。 叶酸拮抗药 * * 中西医药物防治 病理特点 常用抗肿瘤药物 诊断标准 抗肿瘤药物的肝损伤发生机制 * 临床分型 ALT＞2～3倍ULN或结合胆红素＞2倍ULN或AST、ALP、总胆红素升高(其中一项必须＞2倍ULN) 特征 肝损伤型 肝细胞型 胆汁淤 积型 混合型 ALT＞2～3倍ULN，ALP正常或ALT/ALP≥5 (ALT和 ALP值以ULN 的倍数表示) ALP＞2倍ULN或ALT/ALP≤2 ALT＞2～3倍ULN且ALP＞2倍ULN或ALT/ALP 介于2～5之间 * 抗肿瘤药物引起的药物性肝病根据临床表现可分为肝损伤型、肝细胞型、胆汁淤积型及混合型 凡具备上述①加上②～⑦条中任意两项即可考虑诊断为抗肿瘤药物引起的肝损害 诊断 淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性 初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒等过敏现象 肝损害大多出现在用药1～4周内 肝炎标志物阴性 周围血液中嗜酸粒细胞＞6% 肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象 再次给药后又发生肝损害 符合以下条件时，认为化疗药性肝损害 的可能性较大 ：化疗前无基础疾病，化 疗后出现临床症状或血生化指标异常， 停药后肝损害改善，再次用药后肝损害 出现更加迅速和严重。 但也有在用药数月后出现肝病表现，少数药物的潜伏期更长。 * * 中西医药物防治 病理特点 常用抗肿瘤药物 诊断标准 抗肿瘤药物的肝损伤发生机制 * 肝损害的药物防治 一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治疗策略。对抗肿瘤药物引起的肝损害目前尚缺乏特异性药物，可考虑应用保肝药物 常规西药治疗 ATP、辅酶A、阿卡明、维生素Bl和C、维生素B、叶酸、人血白蛋白,磷脂类活性物质:多烯磷脂酰胆碱,能使受损的肝功能和酶活力恢复正常 药物能与多种化学物质及其代谢物结合，通过其巯基与体内的自由基结合，清除体内氧离子及自由基，增加抗氧化功能,升高细胞内 ATP 的含量，保护肝细胞膜、促进肝脏酶活性、增加肝脏解毒功能。 促进内源性胆汁酸的排泌，并抑制其重吸收；拮抗疏水性胆酸的细胞毒性作用，保护肝细胞 能量类活性药 解毒保肝类 利胆保肝类 促进肝细胞功能的恢复，促进肝细胞的代谢和再生，防止其坏死、促进肝蛋白质的合成 谷胱甘肽、硫普罗宁、葡醛酯、青霉胺等。 腺苷蛋氨酸 ( 思美泰 )、熊去氧胆酸 黄疽、肝区痛、右上腹不适、乏力、恶心、发热、皮肤搔痒、皮疹等 类似急性药物黄疽型肝炎 记载 中医对本病的认识 现临床将其归入“虚劳”，“血虚”的范围 归类 病机 - 病位 在肝、脾，而与心肾关系密切 早在《素问·平人气象论》就有对黄疽的论述:“溺黄赤安卧者，黄疽。 ’’ 药物毒邪所伤,导致阴阳失和,气血俱虚，脏腑亏损，终致气血阴阳的亏损 中医对化疗药物性肝损伤尚无明确的记载，只能通过化疗后患者的症状来认识 * 清肝解毒,泄热凉营 滋补肝肾、养阴解毒 清毒化湿、健脾祛瘀 疏解毒邪、健脾疏肝 肝肾阴虚 热毒蕴盛 辨证论治 中医药治疗 湿痰瘀阻 肝郁脾虚 方选茵陈蒿汤加味 茵陈蒿汤合胃苓汤加减 逍遥散合四君子汤加减 方选一贯煎加减 化疗药物性肝病的临床表现比较复杂，早期诊断对疾病发展的控制是非常重要，对一些需要长期使用的药物的疾病，在治疗过程中注意监测肝功能，对于某些能损害肝脏的药物，应酌情使用，必要时可减量或延长给药间隔时间，或采用不同代谢途径的药物，并可先予中西医保肝药，进行预防式治疗。 结语 谢谢! 许多抗肿瘤药物均能不同程度的引起肝脏损害影响肝脏功能 * * * 遗传多态性导致药物代谢酶的活性降低，使药物原形和中间代谢产物增加，通过直接毒性作用损伤肝细胞。另外，干扰肝细胞内的代谢过程，导致肝内胆汁淤积、脂肪变性和坏死，或直接破坏肝细胞的基本结构，导致细胞外漏。 * 初始损伤包括直接细胞应激、直接抑制线粒体和(或)特定的免疫反应。 * MPT的发生的两个原因:严重细胞应激造成的直接途径(内在路径) 损害线粒体功能和能源生产会导致细胞凋亡或细胞坏死 * * 1、药物在肝细胞内代谢后的中间毒性产物可造成肝细胞坏死,这些中间产物还可以与蛋白质结合,引起自身免疫性肝细胞损害。 2、轻者表现为肝功能的异常 * * 化疗药物可引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器的损伤,或损害毛细胆管、小叶间胆管,引起胆管结构的破坏、硬化,引起胆汁淤积. * 不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病,特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起 * * 叶酸拮抗药 * * * 抗肿瘤药物引起的药物性肝病根据临床表现可分为肝损伤型、肝细胞型、胆汁淤积型及混合型 但也有在用药数月后出现肝病表现，少数药物的潜伏期更长。 * * 中医对化疗药物性肝损伤尚无明确的记载，只能通过化疗后患者的症状来认识 *