酸胺缩合反应的经验总结

酸胺缩合反应总结 1 合成酰胺的方法 合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺 总体来说仲胺活性高于伯胺，脂肪胺高于芳香胺。 2 羧酸与胺的缩合酰化反应 2.1 活性酯法 应用 CDI 与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，该类反应由于过量的 CDI 会和胺反应 得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在 1 当量。 其反应是分步进行，胺极易 与活性酯反应得到相应的酰化产物。 2.2 碳二亚胺类缩合剂法 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 使用该类缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂如，DMAP , HOBt ,等等，主要因为 反应的第一阶段所生成的中间体不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应得活性酯或活性 酰胺，其自身易成脲。 EDCI HOBT,一般用的较多，搭配使用，有时酸的位阻较大或者连有吸电子基团反应或 停留在活性酯这一步，一般加碱，2-3 当量的 DIEA， 一般以二氯甲烷为溶剂，溶解性 不好时也可用 DMF。 （有时加催化量的 DMAP，针对有位阻的反应） 。 这类缩合剂活性相对要差一些，一般需要和酸先活化 1 小时，再将胺加入。 2.3 鎓盐类的缩合剂法 鎓盐类的缩合剂活性较高，从盐的种类分为两类一类是碳鎓盐，目前常用的 HATU， HBTU，等等。另一类为鏻鎓盐，如 PyBOP。 HATU缩合效果较好但价格较贵， PyBOP 是我们常用的缩合剂中活性最高的，一般在 其他方法不反应的条件下考虑。 3 常见副产物以及处理方法 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 3.1 碳二亚胺类副产物 以 EDCI 为例子，在没有 HOBT 存在的情况下，反应活性酯容易自身重排成脲： 所以在反应中加入 HOBT 以形成相对稳定的活性中间体： 其反应后生成的脲水溶性很好，通常在反应干净的情况下，可以用稀酸洗掉，不须进一步纯 化即可得到干净的产品。 在库反应中，此类缩合剂最常使用的是 EDCI，因其极性相对较大，在分离过程中 不易与产物包裹在一起。不过在产物极性大的情况下，分离过程中可能会带有 174 的杂 MS。 3.2 鎓盐类副反应 以 HATU 为例，在局部浓度不均匀的情况下，会产生以下副产物： Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 所以在反应的时候，一般的加料顺序，应该是将酸，碱以及 HATU 加到溶剂中，搅 拌均匀再将胺加入，以避免此类副产物。 若产品极性较大的情况下，与 HATU代谢的产物包裹在一起，会产生 117 的杂 MS。由 于此副产物 254 下没有紫外吸收，所以在产物极性较大，推荐选取机分。 3.3 TFA带来的副产物 若前一步反应为 DeBoc，成 TFA 盐的话，反应之前最好先游离一下，因为反应可 能会有三氟乙酰化的副产物。此类副产物最常见于脂肪类小分子酸胺 coupling的时候。 3.4 DMF带来的副产物 DMF对于许多化合物来说都是良溶剂，并且许多胺即使成盐，在 DMF中也有不错 的溶解度，所以许多缩合反应大家都会选取 DMF，但是在反应选取的碱比较强的情况 下，会产生以下副产物： 在反应中如果遇到此类情况，可以用 DMA来代替 DMF，会避免此副产物的出现。 4 碱的选取 一般情况下，TEA和 DIEA是酸胺缩合最常用的碱，不过在投库反应中，这两种碱 在机分的时候 MS 脱尾，可能会在产物中包裹 101/130 的杂 MS，导致 QC 无法通过， 可以选用 NMM 来代替，目前为止，还没有发现 NMM 导致 QC不过的情况。 对于有手性反应来说，文献报道中显示，TEA可能会造成更多的消旋，相对来说 DIEA要好 很多，NMM 还没有看到相关的报道。 5 敏感基团 对于有苯酚类的酸胺缩合，有报道称选用无机碱会尽可能避免酯的生成，常用 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 K2CO3 等。 对于吲哚类，咪唑等含有氨基的酸胺缩合反应，如果选取 HATU 的话，要注意量的 控制，避免最终产物出现副反应，MS加 99。 6 综述 在反应过程中，如果胺的活性差的话，反应可能会留在活性酯阶段。 常用的溶剂为 DCM、MeCN、DMF、DMSO，最常用的是 DCM，若 DCM不溶，则用 DM F+TBTU效果比较好（个人认为）。 常用的缩合剂： 1) EDCI(1.2eq)+HOBT(1.2eq)+Et3N(2eq) 2) EDCI(1.2eq)+DMAP(1.2eq)+Et3N(2eq) 3) HATU(1.2eq)+DIPEA(2eq) or HATU(1.2eq)+Et3N(2eq) 4) TBTU(1.2eq)+DIPEA(2eq) or TBTU(1.2eq)+Et3N(2eq) 反应机理： Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 酸胺缩合反应的经验总结（补充） 第一、 我们可以先分别试一下 TBTU和 HOBT,EDCI，若是反应结果不是令人满意，这种情 况下我们一般再试 HATU，BOP，虽然 HATU 和 TBTU 是一种类型的缩合剂，但是有时候 HATU会得到很好的结果。 第二、 若上面的条件得不到我们想要的结果，那么我们就可以用 CDI来试验。把酸溶解在 二氯甲烷里，分批加入 CDI，点板反应完毕后，转移到滴液漏斗中，滴加到胺的二氯甲烷溶 液里，一般效果会很好。 第三、 若是还不行，那就只有把酸做成酰氯了，然后在三乙胺的条件下和胺反应做成酰胺， 这一般是最后的方法了。 第四、 不过还有一种可以试验的条件，就是用羧酸盐，用羧酸盐与胺做缩合反应，这是没 有办法的办法了，可以死马当活马医。 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 Administrator 铅笔 酸胺缩合反应的经验总结（补充）