抗生素PKPD理论入门必读

PK/PD在合理使用抗生素中的意义河北省涿州市医院张占强应用背景 来自细菌的挑战－－耐药不断增加！ 产生原因：1.发达国家无效抗生素的使用2.发展中国家小剂量的使用抗生素™ 用药指导的意义经验性用药–临床针对性更强™WHOWARNINGReutersHealthInformation　Sept.12,2001抗生素的研发需要投入大量的金钱，同时还有的是时间，但目前根据耐药发展的速度，人类终究面临“无药可治”的一天，所以如何合理使用抗生素就是一个非常重要的内容。根据WTO报道：目前产生耐药的两个主要原因是：1.发达国家无效抗生素的使用2.发展中国家小剂量的使用抗生素，在合理使用抗生素的课题中，如何使经验性用药更加有针对性也是意义之一。PK/PD的推广意义 更准确地反映抗菌药物的作用时间过程； 根据PK/PD原理给药，提高清除病原菌，改善临床治疗效果； 减少细菌耐药性的产生。那如何合理使用抗生素呢？大量研究显示：抗菌素的临床疗效与其抗菌活性（PD）和体内过程（PK）有关。PK/PD参数可以更准确地反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程；根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性●药动学（Pharmacokinetic，PK）与药效学（Pharmacodynamic,PD）是药理学与临床药理学中两个重要组成部分。●PK/PD结合模型是抗生素新药开发与临床药理学制订最佳治疗方案备受关注的热点研究领域之一。药动学/药效学（PK/PD）理论抗菌药物、人体、和致病菌的关系 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学(PD)是决定三要素的重要依据 PK/PD是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌-人体-药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药物的PK/PD制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用PK/PD定义 pk,即药物代谢动力学。指体内药物浓度与时间的关系。 .pd即药物效应动力学。指体内药物浓度与作用效应强度的关系优化抗菌治疗的重要理论依据是药动学/药效学(PK/PD)研究的成果以血浓度代表抗生素的临床疗效药物进入体内药代动力学药效动力学抗菌效果吸收分布代谢排泄MIC/MBC时间/浓度依赖杀菌模式抗生素的后效应细菌计数：细菌清除率临床疗效：临床症状、体征、WBC病死率：药代动力学(PK) Cmax(血药峰浓度) Cmin(血药谷浓度) AUC24h(药时曲线下面积) T1/2(半衰期) V(分布容积) CL(清除率)药效学(PD) MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE(抗生素后效应) MPC(防耐药突变浓度)关于PK/PD—参数PK/PDPK（pharmacokinetics)：药物代谢动力学：是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科。是机体对药物的处理过程。ConcentimePKPD（pharmacodynamics)药物效应动力学：是研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果，研究药物对机体内致病菌的作用。PK/PDConcenEffectPDPK/PDConcenConcentimeEffecttimeEffectPKPDPK/PD如何建立优化治疗的PK/PD目标？1.MoutonJW,etal.Standardizationofpharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)terminologyforanti-infectivedrugs:anupdate.JAntimicrobChemother2005;55:601-7.2.Asín-PrietoE,etal.Applicationsofthepharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)analysisofantimicrobialagents.JInfectChemother.2015;21(5):319-329.3.张波,等.蒙特卡罗模拟在抗生素药动学和药效学中的应用.中国药学杂志.2008;43(4):241-244.时间依赖性：杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间的长短有关浓度依赖性：药物浓度愈高，杀菌作用愈强时间依赖性且抗生素后效应(PAE)较长132*依据抗菌素抗菌作用与其药物浓度或时间的相关性，将抗菌素分为三类 浓度依赖性抗菌药物 时间依赖性抗菌药物 时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物抗菌药物PK/PD分类抗菌药物PK/PD分类浓度依赖性抗生素 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。 这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。 但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。timeEffectPK/PD 抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。 当血药浓度>致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。 对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗效。 时间依赖性抗生素药效动力学参数 最小抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。 最小杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）指能使活细菌减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标 MIC和MBC参数的不足;反应体外抗菌活性，不能真实反应体内的时间过程血药浓度与疗效及毒性关系抗生素后效应(Postantibioticeffect,PAE) 指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或清除后，细菌的生长仍然受到持续的抑制效应。 即细菌暴露于抗菌药物后，洗去抗菌药物后，数量增加十倍（1log10单位）所需的时间与对照组的差值。 反应抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称持续效应（persistenteffect） 抗生素后效应(Postantibioticeffect,PAE) 对G+菌，所有抗生素都有PAE. 对G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。 故β-内酰胺类对该类菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAE较长抗菌素后白细胞活性增强效应（Postantibioticleukocyteenhancement,PALE） 在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，可看作另外一种形式的PAE，表现为PAE延长（体内和体外）。 有较长PAE的抗菌药倾向于显示最较的PALE，如阿奇霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAE延长一倍（对G-菌）防突变浓度（MPC）与耐药问题 Drlica在1999年提出抗菌药物的防突变浓度（mutantpreventionconcentration,MPC）的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长的最低药物浓度。 MPC：即在接种菌量1010CFU/ml琼脂平板上作药敏试验，不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度。 MIC与MPC之间的浓度范围称为抗菌药物的突变选择窗（mutantselectionwindow,MSW）耐药菌可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出现 既然敏感菌()能被某浓度（MIC）抑制，而该浓度低于抑制耐药菌()所必需的浓度…那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？MPC(防突变浓度)既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度能防止突变发生的浓度耐药菌的MICBaquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)防突变浓度(MPC)18-24h培养(≥3x108UFC/ml)药物的防突变浓度——selectionindex,SI SI:即MPC/MIC，值越大，说明抗菌药物防突变能力越低；反之，越小，说明抗菌药物防突变能力越强。 根据MPC和MSW理论，通过选择SI值小的药物、调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭MSW,从而减少耐药菌的产生。药动学/药效学相关性模式图（mg/L）时间（h）依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、daptomycin、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数T>MICAUC>MIC主要参数T>MIC,,PAET1/2AUC/MIC浓度依赖性 这类抗生素的PD参数为T>MIC，其超越MIC或MBC的时程。 本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。 多无PAE，浓度降至<MIC细菌恢复生长。 T>MIC时间至少是给药间隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-4个半衰期给一次药。 头孢曲松例外，半衰期较长8.5小时，故12-24小时给药一次即可，而不降低疗效。 碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取1-2次/日的给药方案-内酰胺类PD特性与给药方案大环内酯类的PD特性与给药方案 基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。 红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与-内酰胺类相似符合T>MIC,T>MIC%期望值为40-50%,应多次给药。 克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PD模型为AUC24/MIC，期望值应大于30，只需一次/日给药。 氨基糖苷类的PD特性与给药方案 氨基糖苷类为浓度-依赖性的抗生素，它们的浓度越高杀菌作用越强。 持续长久的药效及PAE及PALE PK/PD评价参数为Cmax/MIC,对常见细菌的期望值应在8-10以上。 PAE也具有浓度依赖性 建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静滴时，尽管Cmax相对低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒氟喹诺酮类的PD特性与给药方案 浓度依赖性抗生素，PAE较长。 PK/PD评价参数为AUC0-24/MIC和Cmax/MIC，AUC0-24/MIC期望值必须>100-125,Cmax/MIC一般要求>8毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。FDA通过左氧、莫西、加替、环丙沙星申请。%T>MIC的临界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12CHINET临床分离细菌的分布--“阴盛阳衰”革兰阴性菌分离率70%我国HAP最主要致病菌刘又宁2008年8月至2010年12月中国16家大型教学医院HAP临床调查Chart1 1.67 1.67 1.84 2.17 3.34 4.51 5.84 9.68 12.85 20.87 29.22%Sheet1 % 系列2 系列3 凝固酶阴性葡萄球菌 1.67 2.4 2 烟曲霉 1.67 4.4 2 热带念珠菌 1.84 1.8 3 阴沟肠杆菌 2.17 2.8 5 大肠埃希菌 3.34 嗜麦芽窄食单胞菌 4.51 白色念珠菌 5.84 肺炎克雷伯菌 9.68 金黄色葡萄球菌 12.85 铜绿假单胞菌 20.87 鲍曼不动杆菌 29.22致病原分离情况：CURB-65<=2vsCURB-65>22005-2014Chinet10年数据碳青霉烯耐药形式严峻肺炎克雷伯耐药率从2.4%上升到13.4%鲍曼不动对碳青霉烯对碳青霉烯耐药率从31%上升到66.7%F.P,HU,etc;ResistancetrendsamongclinicalisolatesinChinareportedfromCHINET;surveillanceofbacterialresistance,2005–2014;ClinMicrobiolInfect2016;22:S9–S14HAP铜绿假单胞菌的抗生素耐药率刘又宁中国14家大型教学医院HAP临床调查Chart1 0 10.98 21.95 24.39 29.27 35.37 40.24 48.78 70.73系列1Sheet1 系列1 系列2 系列3 多粘菌素B 0 2.4 2 阿米卡星 10.98 4.4 2 哌拉西林/他唑巴坦 21.95 1.8 3 环丙沙星 24.39 2.8 5 头孢哌酮/舒巴坦 29.27 头孢吡肟 35.37 头孢他啶 40.24 美罗培南 48.78 亚胺培南 70.73 若要调整图表数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。HAP鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率刘又宁中国14家大型教学医院HAP临床调查Chart1 0.7 17.61 19.7 71.83 76.06 76.06 76.76 78.87 80.28 80.28 85.21系列1Sheet1 系列1 系列2 系列3 多粘菌素B 0.7 2.4 2 头孢哌酮/舒巴坦 17.61 4.4 2 米诺环素 19.7 1.8 3 头孢他啶 71.83 阿米卡星 76.06 氨苄西林/舒巴坦 76.06 美罗培南 76.76 亚胺培南 78.87 头孢吡肟 80.28 哌拉西林/他唑巴坦 80.28 环丙沙星 85.21*2005-2014Chinet10年数据头孢哌酮/舒巴坦对大肠埃希菌耐药率下降头孢哌酮/舒巴坦对大肠埃希菌耐药率从9%下降到5.4%，2016年为5.1%头孢噻肟耐药率从52.2%升高至62.0%,2005-2014Chinet10年数据头孢哌酮/舒巴坦对肺炎克雷伯菌耐药率下降头孢哌酮/舒巴坦对耐药率从23%下降到16.1%，2016年为21.2% 合适的抗菌药物选择 Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioticused（所选的抗菌药物对病原菌敏感） 正确的时机、剂量和给药途径--确保感染部位达到有效浓度 Chooseanappropriateinitialantibiotictherapy(起始治疗恰当） Useoptimaldosing(PDprofiling)（合适的剂量，PK/PD）----MIC Selectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfection（合适给药途径）ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.恰当的初始抗感染治疗Inadequatetreatmentofhospital-acquiredpneumonia,particularlyintheICUsetting,isincreasinglybeingrecognizedasapotentialcauseofpatientmortalityandmorbidity.Adequatetherapymaybedefinedasuseofanantibiotic(s)effectiveagainstanidentifiedpathogen(s)atthetimeofitsidentificationandtakesintoconsiderationproperdosing,properintervaladministration,penetrationtotheinfectivesite,properrouteandcombinationtherapy.ATS/IDSAGuidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388–416.时间依赖性杀菌模式给药方案优化β内酰胺类3gq24h和1gq8h给药后药时曲线舒巴坦----敏感性折点与给药方案舒巴坦：在治疗不动杆菌感染时以舒巴坦为主1gq8h2gq8h3gq8h4gq8h舒巴坦折点：4、8、16舒巴坦蛋白结合率：约38%舒巴坦PKPD参数：fT＞MIC:40%-60%---AntimicrobAgentsChemother,2013;57(7):34413种头孢哌酮/舒巴坦(2:1)合剂中头孢哌酮对耐多药非发酵菌%T>MIC值 3gq8h，q12h（MIC≤8mg/L） 3gq8h，q6h(MIC≥8mg/L,≤16mg/L) 3gq6h(MIC≤32mg/L) 给药方案 MIC(mg/L) 1 2 4 8 16 32 64 3gq8h(1.5h) 100 100 100 99 92 68 35 3gq8h(2h) 100 100 100 100 93 71 37 3gq6h(2h) 100 100 100 100 99 89 57 3gq12h(2h) 100 99 98 91 72 44 20%T>MIC=50.9%时，3gq6h给药方案对MIC=16mg/L的MDR-AB菌株PTA可达90%；2g，q8h给药方案的PTA优于3g，q12h高剂量缩短给药间期头孢哌酮/舒巴坦治疗MDR-AB引起的HAP给药方案优化策略 呼吸科医生面对最严峻的耐药形势 最佳给药方案（给药剂量、间期、给药方式、疗程） PK/PD原理：浓度依赖性、时间依赖性 血及靶组织PK/PD特点、感染部位组织穿透性 不同的感染患者群体：肝肾功能减退者、老年人等 耐药菌感染的治疗通常需用较大剂量、疗程常需较长 针对耐药菌感染，应用抗菌药物PK/PD原理可以尽可能达到最大的体内杀菌效果和最佳临床疗效，避免耐药菌产生小结抗菌素的临床疗效与PD和PK有关。 PK/PD参数可以更准确地反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程； 根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；一旦选择了有效的抗生素，就应该选择最佳剂量，而不是有效的最小剂量小结 危重病人最昂贵的抗感染治疗，是使用那些无效的抗菌药物，而不是合理的使用有效广谱抗生素。*抗生素的研发需要投入大量的金钱，同时还有的是时间，但目前根据耐药发展的速度，人类终究面临“无药可治”的一天，所以如何合理使用抗生素就是一个非常重要的内容。根据WTO报道：目前产生耐药的两个主要原因是：1.发达国家无效抗生素的使用2.发展中国家小剂量的使用抗生素，在合理使用抗生素的课题中，如何使经验性用药更加有针对性也是意义之一。那如何合理使用抗生素呢？大量研究显示：抗菌素的临床疗效与其抗菌活性（PD）和体内过程（PK）有关。PK/PD参数可以更准确地反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程；根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性**Inadequatetreatmentofhospital-acquiredpneumonia,particularlyintheICUsetting,isincreasinglybeingrecognizedasapotentialcauseofpatientmortalityandmorbidity.Adequatetherapymaybedefinedasuseofanantibiotic(s)effectiveagainstanidentifiedpathogen(s)atthetimeofitsidentificationandtakesintoconsiderationproperdosing,properintervaladministration,penetrationtotheinfectivesite,properrouteandcombinationtherapy.ATS/IDSAGuidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388–416.*