三唑类药物-方兴未艾发展史

*三唑类抗真菌药物-方兴未艾的发展史*临床需求刺激药物研发侵袭性真菌感染越来越多的出现在如下患者中。侵袭性真菌感染的高发病率和高死亡率刺激了抗真菌药物的研发。ColdSpringHarbPerspectMed2014;doi:10.1101/cshperspect.a019703*最早上市的抗真菌药物-多烯类ColdSpringHarbPerspectMed2014;doi:10.1101/cshperspect.a019703 AMB 被满足的临床需求 未被满足的临床需求 1、最广谱2、杀菌剂 毒性大，患者无法耐受 LAMB 被满足的临床需求 未被满足的临床需求 1、安全性改良 1、价格高2、某些地区没有销售冷泉港实验室-美国非营利性质的研发与教育机构，处在分子生物学及基因科学的前沿**最广泛使用的抗真菌药物-三唑类ColdSpringHarbPerspectMed2014;doi:10.1101/cshperspect.a019703 三唑类 被满足的临床需求 未被满足的临床需求 1、覆盖常见致病菌2、安全性优于AMB 1、对念珠菌是抑菌剂2、与常见药物存在较多相互作用*Outline*三唑类药物分子特点化学研究与应用,2007,19(7):721-730XiaoLetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:568–574.备注：铁原子标注为绿色；唑类药物标注为黄色Aspergillusfumigatus(AF-CYP51A)andCandidaalbicans(CA-CYP51).AF-CYP51A唑类与AF-CYP51A结合三唑是指分子式为C2H3N3，由2个碳原子和3个氮原子组成的一个五元杂环有机化合物。其作用机理是三唑环上的N4通过与真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶（P450酶，CYP51）中铁卟啉中心的铁原子配位，抑制底物脱甲基化反应，致使形成细胞膜的重要物质麦角甾醇缺乏，羊毛甾醇蓄积，导致真菌细胞膜破裂，达到抑菌和杀菌的作用。**1.NOXAFIL(posaconazole)OralSuspensionPrescribingInformation.March2010.2.XiaoLetal.AntimicrobAgentsChemother.2004:48;568–574.三唑类药物的化学结构 长侧链结构 泊沙康唑 伊曲康唑 紧凑型 氟康唑 伏立康唑*结构差异与交叉耐药XiaoLetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:568–574.紧凑结构唑类：氟康唑/伏立康唑长链结构唑类：伊曲康唑/泊沙康唑 紧密结构唑类仅通过channel1接近铁卟啉； 长链结构唑类还可以通过channel2接近铁卟啉； 两者交叉耐药少。*Outline*三唑类药物抗真菌谱RussellE.Lewis,MayoClinProc.2011;86(8):805-817突出抗菌谱的渐进性广覆盖**Outline*三唑类药物的生物利用度T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表观分布容积；CL：表观总清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96. 参数 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 生物利用度 >90% 50-75% >95% 受剂量和食物影响8-47% 蛋白结合率 11% 99% 58% >98% Vd/F(L/kg) 0.7-0.8 11 4.6 7-25 Tmax(h) 2-4 4-5 1-2 3-6 CL(L/h/kg) 0.014 0.2-0.4 0.2-0.5 0.25-0.5 代谢 肝：11%代谢 肝：CYP3A4 肝：CYP2C19，2C9，3A4 肝：葡萄糖苷醛酸化，是p糖蛋白的底物，可抑制CYP3A4 T1/2(h) 22-31 35-64 6-24 15-35 排泄途径 80%原形从尿中排出 肝<1%原形从尿中排出 肝<2%原形从尿中排出 <1%原形从尿中排出66%原形从粪便中排出Posaconazoleiseliminatedwithameanhalf-life(t½)of35hours(range:20-66hours)andatotalbodyclearance(CL/F)of32L/hr.Posaconazoleispredominantlyeliminatedinthefeces(71%oftheradiolabeleddoseupto120hours)withthemajorcomponenteliminatedasparentdrug(66%oftheradiolabeleddose).Renalclearanceisaminoreliminationpathway,with13%oftheradiolabeleddoseexcretedinurineupto120hours(<0.2%oftheradiolabeleddoseisparentdrug).**三唑类口服药物的注意事项氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑中国说明 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 氟康唑片剂/混悬液 伏立康唑片剂 伊曲康唑胶囊/片剂/混悬液 泊沙康唑混悬液 注意事项 无 在饭前1小时或者饭后1小时后服用 用餐后立即服用 进餐期间或进餐后20min内服用本品。对于无法进餐的患者，与口服营养液或者碳酸饮料同服。避免与PPI同服。*三唑类药物的体内分布T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表观分布容积；CL：表观总清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96. 氟康唑在密闭组织分布良好：如CSF 伏立康唑可以在密闭组织分布 伊曲康唑/泊沙康唑不可透过密闭组织，但在脂溶性组织有较高分布：如肺部 参数 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 生物利用度 >90% 50-75% >95% 受剂量和食物影响8-47% 蛋白结合率 11% 99% 58% >98% Vd/F(L/kg) 0.7-0.8 11 4.6 7-25 Tmax(h) 2-4 4-5 1-2 3-6 CL(L/h/kg) 0.014 0.2-0.4 0.2-0.5 0.25-0.5 代谢 肝：11%代谢 肝：CYP3A4 肝：CYP2C19，2C9，3A4 肝：葡萄糖苷醛酸化，是p糖蛋白的底物，可抑制CYP3A4 T1/2(h) 22-31 35-64 6-24 15-35 排泄途径 80%原形从尿中排出 肝<1%原形从尿中排出 肝<2%原形从尿中排出 <1%原形从尿中排出66%原形从粪便中排出Posaconazoleiseliminatedwithameanhalf-life(t½)of35hours(range:20-66hours)andatotalbodyclearance(CL/F)of32L/hr.Posaconazoleispredominantlyeliminatedinthefeces(71%oftheradiolabeleddoseupto120hours)withthemajorcomponenteliminatedasparentdrug(66%oftheradiolabeleddose).Renalclearanceisaminoreliminationpathway,with13%oftheradiolabeleddoseexcretedinurineupto120hours(<0.2%oftheradiolabeleddoseisparentdrug).**三唑类药物的代谢T1/2：排泄半衰期；Vd/F：口服后的表观分布容积；CL：表观总清除率1.LiY,TheuretzbacherU,ClancyCJ,etal.ClinPharmacokinet.2010;49(6):379-96. 参数 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 生物利用度 >90% 50-75% >95% 受剂量和食物影响8-47% 蛋白结合率 11% 99% 58% >98% Vd/F(L/kg) 0.7-0.8 11 4.6 7-25 Tmax(h) 2-4 4-5 1-2 3-6 CL(L/h/kg) 0.014 0.2-0.4 0.2-0.5 0.25-0.5 代谢 肝：11%代谢 肝：CYP3A4 肝：CYP2C19，2C9，3A4 肝：葡萄糖苷醛酸化，是p糖蛋白的底物，可抑制CYP3A4 T1/2(h) 22-31 35-64 6-24 15-35 排泄途径 80%原形从尿中排出 肝<1%原形从尿中排出 肝<2%原形从尿中排出 <1%原形从尿中排出66%原形从粪便中排出Posaconazoleiseliminatedwithameanhalf-life(t½)of35hours(range:20-66hours)andatotalbodyclearance(CL/F)of32L/hr.Posaconazoleispredominantlyeliminatedinthefeces(71%oftheradiolabeleddoseupto120hours)withthemajorcomponenteliminatedasparentdrug(66%oftheradiolabeleddose).Renalclearanceisaminoreliminationpathway,with13%oftheradiolabeleddoseexcretedinurineupto120hours(<0.2%oftheradiolabeleddoseisparentdrug).**代谢与药物间相互作用诱导或抑制药物代谢酶，加速或减弱其它药物的代谢是药物相互作用的主要机制*膜动转运：大分子物质的转运伴随膜的运动，称为膜动转运。包括：胞饮、胞吐*药物间相互作用-三唑类之间存在很大差异DoddsAshleyES,CID2006;43:S28-39*TheCYP3A4isoenzymeaccountsfor29%ofhumanhepaticand70%ofgastrointestinaltractCYPactivity.ofthethreeisoenzymesthatareassociatedwithazole-relateddruginteractions,泊沙康唑conazoleinteractsonlywithCYP3A4andonlyasaCYP3A4inhibitor.泊沙康唑仅仅作为CYP3A4的抑制剂与P450酶系统存在相互作用*特殊人群-肝功能不全患者的PKPD变化与剂量调整CurrFungalInfectRep(2010)4:120–128氟康唑中国说明书美国说明书伏立康唑中国说明书伊曲康唑美国说明书泊沙康唑中文说明书*特殊人群-肾功能不全患者的PKPD变化与剂量调整CurrFungalInfectRep(2010)4:120–128氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑中文说明书*Outline*氟康唑/伏立康唑常见不良反应-来自说明书氟康唑常见不良反应（发生率在1%-10%之间）伏立康唑很常见不良反应（发生率>10%）伏立康唑常见不良反应（发生率在1%-10%之间）氟康唑、伏立康唑中文说明书 CNS 消化道 肝功能 皮肤 头痛 腹痛、腹泻、恶心、呕吐 肝酶升高 皮疹 CNS 眼部 心脏 消化道 皮肤 全身 头痛 视觉障碍 外周水肿 腹痛、腹泻、恶心、呕吐 皮疹 发热 感染 血液和淋巴系统 免疫系统 代谢 精神系统 神经系统 胃肠炎、流感样症状 全血细胞减少、骨髓抑制、白细胞减少、血小板减少、贫血、紫癜 鼻窦炎 低血钾、低血糖 抑郁、幻觉、焦虑 头晕、意识模糊状态、震颤、激越、感觉异常 血管 呼吸 肝胆 皮肤 肌肉骨骼 肾和泌尿道 血栓性静脉炎、低血压、静脉炎 急性呼吸窘迫综合征、肺水肿、呼吸窘迫、胸痛 黄疸、胆汁淤积性黄疸、肝酶升高 剥脱性皮炎、面部水肿、光敏性反应等 背痛 急性肾衰竭、血尿*伊曲康唑药物不良事件-来自注册研究伊曲康唑：来自于四个PKPD研究、1个非对照和4个对照研究的结果。可能/确定药物相关不良事件（>2%)伊曲康唑中文说明书 伊曲康唑 氟康唑 恶心、腹痛、腹泻、呕吐、便秘等消化道反应 22% 6% 低血钾、碱性磷酸酶升高、血肌苷升高等代谢营养紊乱 14% 6% 胆红素血症、黄疸、肝酶升高等肝胆异常 15% 3% 疼痛、发热等全身症状 2% 0% 皮疹出汗等皮肤功能紊乱 5% 2% 头晕头痛等中枢神经功能紊乱 4% 2%*泊沙康唑药物不良反应-来自注册研究CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348–359泊沙康唑中国说明书 BodySystem/PreferredTerm Patients,n(%) 泊沙(n=304) StandardAzoles 氟康唑/伊曲(n=298) 氟康唑(n=240) 伊曲(n=58) 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 任何不良反应的受试者 102(34) 101(34) 71(30) 30(52) 恶心 22(7) 25(8) 17(7) 8(14) 腹泻 20(7) 21(7) 12(5) 9(16) 呕吐 14(5) 20(7) 14(6) 6(10) QT/QTc间期延长a 12(4) 9(3) 5(2) 4(7) 腹痛 9(3) 9(3) 8(3) 1(2) 低钾血症 9(3) 6(2) 5(2) 1(2) 皮疹 9(3) 11(4) 10(4) 1(2) 粘膜炎NOS 7(2) 0 0 0 胆红素血症 7(2) 8(3) 5(2) 3(5) 肝酶升高 7(2) 3(1) 3(1) 0粒确预防的研究**ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,54(6):2409–24191989--2009年，共39个RCT研究，共涉及8745患者Meta分析三唑类药物因严重不良反应导致的停药另将37个非RCT、个案、回顾研究共3191例患者加入分析（total=11,936):Chart1 0.117 0.15 0.022 0.135 0.048 0.031 0.035Sheet1 AMB 11.70% Itra 15.00% Flu 2.20% Vori 13.50% Ani 4.80% Cas 3.10% Mica 3.50%Sheet2 Sheet3 *这个31荟萃分析研究中，分析了2009年8月前的随机抗真菌药物试验，伊曲康唑不耐受率高*唑类药物安全性的specialwarningGavarkaretal.,IJPSR,2013;Vol.4(11):4083-4089 药物 毒性 伏立康唑 在13%的患者中造成有临床显著意义的转氨酶升高；在20-30%的临床受试者中造成视觉障碍 伊曲康唑 与充血性心衰相关。在心功能不全患者中需评估获益与风险。*Outline*三唑类药物中国适应症氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑中国、欧盟、美国说明书中国适应症 中国批准适应症 氟康唑（片剂/混悬剂/针剂） 伏立康唑（片剂/混悬剂/针剂） 伊曲康唑（口服液） 伊曲康唑（注射剂） 泊沙康唑（混悬剂） 预防 + + + 念珠菌血症及播散性念珠菌病 + + + + 粘膜念珠菌病（口咽、阴道等） + + 隐球菌脑膜炎 + + + 侵袭性曲霉菌病 + + + 食道念珠菌病 尖端赛多孢子菌及镰刀霉的挽救性治疗 + 组织胞浆菌感染 + + + 足放线病菌属/镰刀菌属 +**三唑类药物欧美适应症氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑美国、欧盟说明书 欧美批准适应症 氟康唑（片剂/混悬剂/针剂） 伏立康唑（片剂/混悬剂/针剂） 伊曲康唑（口服液） 伊曲康唑（注射剂） 泊沙康唑（混悬剂） 预防 + + + 念珠菌血症及播散性念珠菌病 + + + + 粘膜念珠菌病（口咽、阴道等） + + 隐球菌脑膜炎 + + + 侵袭性曲霉菌病 + + + +（欧盟） 食道念珠菌病 +（美） +（欧美） 尖端赛多孢子菌及镰刀霉的挽救性治疗 + +（欧盟） 组织胞浆菌感染 + + 足放线病菌属/镰刀菌属 + +（欧盟）**三唑类药物药学特征小结-氟康唑 药理学数据： 第一代紧凑型三唑类药物 亲水性，体液渗透性好 中枢分布良好 抗菌谱： 念珠菌、隐球菌 不覆盖曲霉菌、非白念珠菌活性差 药物相互作用： CYP3A4、CYP2C8/9，影响免疫抑制剂浓度 特殊人群用药及安全性： 肾功能不全：调整用量；有肝毒性，肝功能不全者慎用*Haematologica2009;94:113-122NEnglJMed1992;326:845-51*伊曲康唑 药理学数据： 第一代长链型三唑类药物 亲脂性，肺组织分布好 不能在中枢分布 抗菌谱： 不覆盖接合菌 念珠菌、曲霉菌有耐药出现 药物相互作用： CYP3A4、CYP2C8/9 特殊人群用药及安全性： 肝肾功能不全患者均慎用 心脏毒性*JAC(2006)57,317–325*伏立康唑 药理学数据： 第二代紧凑型三唑类药物 亲水性，体液渗透好 可以在中枢分布 抗菌谱： 不覆盖接合菌 药物相互作用： CYP3A4、CYP2C8/9，CYP2C19 特殊人群用药及安全性： 肾功能不全不需调整用量（仅限片剂），但中到重度肾功能不全不能使用注射剂（赋形剂环湖精的肾毒性）。轻到中度肝功能不全需减量。 肝功能障碍、视觉障碍、精神异常*Blood.2010;116(24):5111-5118*泊沙康唑 药理学数据： 第二代长链型三唑类药物 亲脂性，肺组织分布好 抗菌谱： 覆盖念珠菌、曲霉菌、接合菌、镰刀菌、隐球菌 药物相互作用： 仅为CYP3A4抑制物 特殊人群用药及安全性： 肝、肾功能不全不需调整用量*CornelyOA,MaertensJ,WinstonDJ,etal.NEnglJMed.2007;356(4):348-59.* 尽管现有的药物能够满足临床的基本需求，但侵袭性真菌感染的疗效仍不尽如人意，且发病率在逐年升高。ColdSpringHarbPerspectMed2014;doi:10.1101/cshperspect.a019703 临床表现非特异性 影像学表现非典型性 真菌培养阳性率低 G试验和GM试验假阳性率较高 PCR（敏感性92.3%，特异性94.6%）技术可快速、早期诊断IFI，但尚未应用于临床IFI诊断面临的尴尬现状IFI治疗面临的尴尬现状IC治疗NEnglJMed,2002,347(25):2020-2029.Lancet,2005,366(9495):1435-1442.ClinInfectDis,2003,36(10):1221-1228NEJM.2002,347:408-415.IA治疗IFD现状 药物治疗 有效率 12周死亡率 VCZvs.AmB-FCZ 66%vs.71% 36%vs.42% FCZvs.FCZ+AmB 57%vs.69% 药物治疗 有效率 VCZ+其他vs.AmB+其他 53%vs.32%*“上工治未病，不治已病，此之谓也”。-预防治疗成为对高危患者治疗的有效策略*Haematologica2009;94:113-122NEnglJMed1992;326:845-51真菌预防史-首个上市药物氟康唑成为金 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 氟康唑RCT研究Meta分析 文献 IFD发生率氟康唑vs安慰剂 IC发生率氟康唑vs安慰剂 NNT ClinTher.2014,36(2):292-306 OR=0.24（0.11-0.50） OR=0.11（0.05-0.24） IFD-8IC-7 JAntimicrobChemother.2014Jan;69(1):1-11 OR=0.33 OR=0.141990年第一个三唑类抗真菌药物氟康唑上市氟康唑能覆盖当时最常见的致病真菌-白念珠菌，且耐受性良好，因不良反应停药的比例＜8%，口服生物利用度高（＞90%），兼有口服及静脉剂型。氟康唑预防用药RCT研究显示氟康唑较安慰剂能减少IFD的发生（2.8%vs15.8%），并且带来生存获益。**伊曲康唑-与氟康唑相比，患者没有生存获益伊曲康唑的不良反应相对较多，如胃肠道反应、心脏毒性，且停药比例较高，限制了临床使用，这也导致了伊曲康唑预防用药在生存分析方面未能优于氟康唑。 文献 病人 研究类型 病例数 IFD发生率 IA发生率 IC发生率 生存 JAC(2006)57,317–325 血液科粒缺 多中心，RCT，非盲 ITRA248vsFlu246 1.6%vs2.0%Proven 0.8%vs1.2%Proven 0.4%vs0.4%Proven 无差异 IJH85(2007)121-127 AML/MDS 日本多中心RCT ITRA108vsFlu110 4%vs11%（all） NA NA NA BMT(2006)38,127–134. AL/HSCT 两中心RCT ITRA（96）vsFlu（99） 11%vs12%（all） 9%vs11% 2%vs1% 无差异 Blood.2004;103:1527-1533 HSCT 单中心RCT Itra151vsFlu148 13%vs16%P＞0.05 5%vs12%P＜0.05 3%vs2%P＞0.05 无差异氟康唑抗菌谱较窄，不能覆盖光滑、克柔等非白念珠菌，以及丝状真菌。上市十年后的流调数据显示光滑、克柔念珠菌等非白念的比例呈现上升趋势。1992年上市伊曲康唑抗菌谱广，覆盖曲霉等丝状真菌，对非白念的敏感性优于氟康唑伊曲康唑vs氟康唑预防RCT显示两者在IFD发病率方面无统计学差异，但有研究显示伊曲康唑在IA的预防方面优于氟康唑。伊曲康唑的不良反应相对较多，如胃肠道反应、心脏毒性，且停药比例较高，限制了临床使用，这也导致了伊曲康唑预防用药在生存分析方面未能优于氟康唑。**伏立康唑-与氟康唑相比，患者没有生存获益最近的两项RCT研究显示伏立康唑在IFD与IA发生率，以及生存分析方面与氟康唑或伊曲康唑无统计学差异。此外，有研究显示伏立康唑的使用可能导致突破性毛霉感染的发生率增加。 文献 研究类型 病例数 成功率 IFD发生率 IA IC 生存 Blood.2010;116(24):5111-5118 国际双盲RCT Flu295vsVori305 NA 7.3%vs11.2%P＞0.05 9vs17P＞0.05 3vs3 无差异 BJH,2011,155:318-327 多中心RCT非盲研究 Itra255vsVor234 48.7%vs33.2%P＜0.05 1.3%vs2.1%P＞0.05 5vs1 0vs2 无差异2002年上市的伏立康唑是氟康唑的衍生物，口服生物利用度高（＞90%），兼有口服及静脉剂型，抗菌谱广，对非白念的敏感性优于氟康唑，且被认为是IA治疗的一线药物。最近的两项RCT研究显示伏立康唑在IFD与IA发生率，以及生存分析方面与氟康唑或伊曲康唑无统计学差异。此外，有研究显示伏立康唑的使用可能导致突破性毛霉感染的发生率增加。**泊沙康唑-与氟康唑相比唯一具有生存获益 文献 研究类型 病例数 IFD发生率 IA IC 生存率 NEnglJMed.2007;356:348-359. 国际,统计者盲法，RCT 泊沙康唑304vs氟康唑或伊曲康唑298 2%vs8%P<0.001 1%vs7%P<0.001 NA 优于氟康唑,p=0.04 NEnglJMed.2007;356:335–347. 多中心RCT非盲研究 泊沙康唑301vs氟康唑299 5.3%vs9%,p=0.07 2.3%vs7%,p=0.006 NA 优于氟康唑,p=0.046泊沙康唑口服悬液2006年全球首发上市，2014年于中国上市。FDA已经在2014年先后批准了泊沙康唑片剂和静脉制剂。泊沙康唑抗菌谱广，能覆盖接合菌，安全性良好。国外注册两项RCT研究显示泊沙康唑在IFD与IA发生率要低于氟康唑或伊曲康唑，以及生存分析方面优于氟康唑或伊曲康唑，耐受性良好。**三唑类药物预防疗效小结 真菌预防现状 IFD 无循证医学证据显示优于氟康唑 IA 仅有研究证实伊曲康唑在IA预防方面优于氟康唑 生存 无循证医学证据显示优于氟康唑 泊沙康唑III期临床试验 泊沙康唑优于/等于氟康唑 泊沙康唑优于氟康唑 泊沙康唑较氟康唑带来更多的生存获益*预防药物的指南推荐AML,acutemyeloidleukaemia;allo-HSCT,allogenichaematopoieticstemcelltransplant;MDS,myelodysplasticsyndrome;FLUCO,fluconazolo;VORICO,voriconazole;ITRA,itraconazole;POSA,posaconazole;CASPO,caspofungin;L-AmB,liposomalAmphotericinB;MICA,micafungin,CT,chemotherapy;ECIL,EuropeanConferenceonInfectionsinLeukaemia;DGHO,GermanSocietyforHaematologyandOncology;IDSA,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica;NCCN,NationalComprehensiveCancerNetwork;ESCMID,EuropeanSocietyofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases**曲霉发病机理FillerandSheppard.PLoSPathog.2006Dec;2(12):e129第一步：感染肺泡第二步：侵犯血管为什么泊沙康唑有更好的预防效果？药物高分布，预防感染 曲霉孢子漂浮在空气中。人体吸入孢子后，吸附在肺上皮细胞，迅速被吞入，在上皮细胞内发育成菌丝。菌丝从根底突破上皮细胞而逃离。同时，上皮细胞也被破坏。 菌丝穿透内皮细胞血管外表面，导致内皮细胞破坏。菌丝成分进入血液。 肺上皮细胞是曲霉侵犯人体的首要目标。**三唑类药物在肺泡的分布红色<0.5血浆浓度；5>黄色>0.5血浆浓度；绿色>5血浆浓度X-人体研究数据；O-动物实验数据TimonthyFelton,etal.Clinc.Microbiol.Rev2014,27(1):67Campolietal.AntimicrobAgentsChemother.2011;55(12):5732-9.泊沙康唑对真菌预防机制可能是先在肺上皮细胞、巨噬细胞聚集，使真菌在侵犯人体的初期就暴露在抗真菌药物面前，从而阻止侵袭性真菌感染的发生。**血浆500ng/ml宿主细胞20μg/mlx1x40x400宿主细胞膜200μg/ml真菌细胞膜真菌细胞膜靶酶Host:Fungus:x400x400泊沙康唑从血浆到真菌细胞膜靶酶的过程* 作为最广泛应用的三唑类药物，依然在不断研发中产生新药，以满足临床不断产生的需求。 未来随着泊沙康唑片剂、针剂的上市，以及更新一代三唑类药物的产生，三唑类药物还将持续满足真菌感染患者的临床需求。 总结 初级经济法重点总结下载党员个人总结TXt高中句型全总结.doc高中句型全总结.doc理论力学知识点总结pdf *冷泉港实验室-美国非营利性质的研发与教育机构，处在分子生物学及基因科学的前沿*三唑是指分子式为C2H3N3，由2个碳原子和3个氮原子组成的一个五元杂环有机化合物。其作用机理是三唑环上的N4通过与真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶（P450酶，CYP51）中铁卟啉中心的铁原子配位，抑制底物脱甲基化反应，致使形成细胞膜的重要物质麦角甾醇缺乏，羊毛甾醇蓄积，导致真菌细胞膜破裂，达到抑菌和杀菌的作用。*突出抗菌谱的渐进性广覆盖*Posaconazoleiseliminatedwithameanhalf-life(t½)of35hours(range:20-66hours)andatotalbodyclearance(CL/F)of32L/hr.Posaconazoleispredominantlyeliminatedinthefeces(71%oftheradiolabeleddoseupto120hours)withthemajorcomponenteliminatedasparentdrug(66%oftheradiolabeleddose).Renalclearanceisaminoreliminationpathway,with13%oftheradiolabeleddoseexcretedinurineupto120hours(<0.2%oftheradiolabeleddoseisparentdrug).*Posaconazoleiseliminatedwithameanhalf-life(t½)of35hours(range:20-66hours)andatotalbodyclearance(CL/F)of32L/hr.Posaconazoleispredominantlyeliminatedinthefeces(71%oftheradiolabeleddoseupto120hours)withthemajorcomponenteliminatedasparentdrug(66%oftheradiolabeleddose).Renalclearanceisaminoreliminationpathway,with13%oftheradiolabeleddoseexcretedinurineupto120hours(<0.2%oftheradiolabeleddoseisparentdrug).*Posaconazoleiseliminatedwithameanhalf-life(t½)of35hours(range:20-66hours)andatotalbodyclearance(CL/F)of32L/hr.Posaconazoleispredominantlyeliminatedinthefeces(71%oftheradiolabeleddoseupto120hours)withthemajorcomponenteliminatedasparentdrug(66%oftheradiolabeleddose).Renalclearanceisaminoreliminationpathway,with13%oftheradiolabeleddoseexcretedinurineupto120hours(<0.2%oftheradiolabeleddoseisparentdrug).**膜动转运：大分子物质的转运伴随膜的运动，称为膜动转运。包括：胞饮、胞吐*TheCYP3A4isoenzymeaccountsfor29%ofhumanhepaticand70%ofgastrointestinaltractCYPactivity.ofthethreeisoenzymesthatareassociatedwithazole-relateddruginteractions,泊沙康唑conazoleinteractsonlywithCYP3A4andonlyasaCYP3A4inhibitor.泊沙康唑仅仅作为CYP3A4的抑制剂与P450酶系统存在相互作用粒确预防的研究**这个31荟萃分析研究中，分析了2009年8月前的随机抗真菌药物试验，伊曲康唑不耐受率高**1990年第一个三唑类抗真菌药物氟康唑上市氟康唑能覆盖当时最常见的致病真菌-白念珠菌，且耐受性良好，因不良反应停药的比例＜8%，口服生物利用度高（＞90%），兼有口服及静脉剂型。氟康唑预防用药RCT研究显示氟康唑较安慰剂能减少IFD的发生（2.8%vs15.8%），并且带来生存获益。*氟康唑抗菌谱较窄，不能覆盖光滑、克柔等非白念珠菌，以及丝状真菌。上市十年后的流调数据显示光滑、克柔念珠菌等非白念的比例呈现上升趋势。1992年上市伊曲康唑抗菌谱广，覆盖曲霉等丝状真菌，对非白念的敏感性优于氟康唑伊曲康唑vs氟康唑预防RCT显示两者在IFD发病率方面无统计学差异，但有研究显示伊曲康唑在IA的预防方面优于氟康唑。伊曲康唑的不良反应相对较多，如胃肠道反应、心脏毒性，且停药比例较高，限制了临床使用，这也导致了伊曲康唑预防用药在生存分析方面未能优于氟康唑。*2002年上市的伏立康唑是氟康唑的衍生物，口服生物利用度高（＞90%），兼有口服及静脉剂型，抗菌谱广，对非白念的敏感性优于氟康唑，且被认为是IA治疗的一线药物。最近的两项RCT研究显示伏立康唑在IFD与IA发生率，以及生存分析方面与氟康唑或伊曲康唑无统计学差异。此外，有研究显示伏立康唑的使用可能导致突破性毛霉感染的发生率增加。*泊沙康唑口服悬液2006年全球首发上市，2014年于中国上市。FDA已经在2014年先后批准了泊沙康唑片剂和静脉制剂。泊沙康唑抗菌谱广，能覆盖接合菌，安全性良好。国外注册两项RCT研究显示泊沙康唑在IFD与IA发生率要低于氟康唑或伊曲康唑，以及生存分析方面优于氟康唑或伊曲康唑，耐受性良好。*AML,acutemyeloidleukaemia;allo-HSCT,allogenichaematopoieticstemcelltransplant;MDS,myelodysplasticsyndrome;FLUCO,fluconazolo;VORICO,voriconazole;ITRA,itraconazole;POSA,posaconazole;CASPO,caspofungin;L-AmB,liposomalAmphotericinB;MICA,micafungin,CT,chemotherapy;ECIL,EuropeanConferenceonInfectionsinLeukaemia;DGHO,GermanSocietyforHaematologyandOncology;IDSA,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica;NCCN,NationalComprehensiveCancerNetwork;ESCMID,EuropeanSocietyofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases* 曲霉孢子漂浮在空气中。人体吸入孢子后，吸附在肺上皮细胞，迅速被吞入，在上皮细胞内发育成菌丝。菌丝从根底突破上皮细胞而逃离。同时，上皮细胞也被破坏。 菌丝穿透内皮细胞血管外表面，导致内皮细胞破坏。菌丝成分进入血液。 肺上皮细胞是曲霉侵犯人体的首要目标。*泊沙康唑对真菌预防机制可能是先在肺上皮细胞、巨噬细胞聚集，使真菌在侵犯人体的初期就暴露在抗真菌药物面前，从而阻止侵袭性真菌感染的发生。*