NONMEM法在群体药动学中应用的研究

NONMEM法在群体药动学中应用的研究 北京大学 硕士学位论文NONMEM法在群体药动学中应用的研究 姓名:张弨 申请学位级别:硕士 专业:药剂学 指导教师:翟所迪 20040301北京大学硕士学位论文 ,,,,,,法在群体药动学中应用的研究 ,,,,,,法在群体药动学中应用的研究 摘要 群体药动学的研究方法包括单纯集聚法、迭代二步法、非参数法和吉布斯取样法等。目前研究最多，最为常用的是非线性混合效应模型法(,,,,,,,,, ,,,,,,,,,;, ,,,,,)，即,,,,,,法。 ,,,,,,法的应用包括很多方面，例如:在常规治疗药物监测中的应用;在特殊生理病理病人群体药动学分析中的应用;在生物利用度研究中的应用;在群体药动学和群体药效学结合中的应用;在新药开发和临床 评价 LEC评价法下载LEC评价法下载评价量规免费下载学院评价表文档下载学院评价表文档下载 中的应用等等。本研究主要考察了,,,,,,法在生物利用度研究、在新药临床评价和在治疗药物监测以及个体化给药中的应用。 本研究以依托度酸胶囊为模型药物，分别建立了参比制剂和试验制剂的群体药动学模型，将相对生物利用度,作为一个参数引入模型，估算得出群体药动 学参数和相对生物利用度以及所有参数的个体间变异和个体内变异结果。同时应 用经典药动学软件,,,,进行数据处理，并将,,,,,,结果与之进行统计分析 比较。用,,,,,,法估算依托度酸胶囊的相对生物利用度为,,(,,，参比制 剂与试验制剂,,,分别为,(,,, ,(,和,(,,, ,,;,,,分别为,(,,,,,和,(,,, ,,: ,,,分别为,(,,, ,。,和,(,,, ,,;,;分别为,(,, ,和,(,, ,。与,,,,分析结果 比较，进行,检验统计分析参比制剂与试验制剂,;值存在显著差异，其他参数 均无显著性差异。研究表明,,,,,,法估算参数结果准确，是生物利用度研 究的又一行之有效的方法。 以重组葡激酶(,(,,,)为模型药物进行了，期群体药动学研究。建立了双 抗体酶联免疫吸附法(,,，,,)为血药浓度测定方法，特异性明显优于单抗体系 统。浚方法准确度、精密度较好，日内、日间精密度,,,值分别为,,和,,， 方法回收率在,,(,,,和,,(,,,之间。建立了,—,,,的群体药动学模型并对模 型进行了系统评价，考察不同固定效应对结果的影响，最终模型方程中有影响因 素的为,,〕,,(,,×,,,,,,。“(,,,)。模型的误差分析结果表明平均绝对权重残差北京大学硕士学位论文 ,,,,,,法在群体药动学中应用的研究 (,,,)为,,(,,,?,,(,,,，,,,,,,的占,,(,,,，,,,,的占,,(,,,，,,,,的占,,(,,,，,,,,的占,,(,,,，,,,,的占,,(,,,。本研究 证明 住所证明下载场所使用证明下载诊断证明下载住所证明下载爱问住所证明下载爱问 一类新药重组葡激酶，期群体药动学研究采用,,,,,,法可以全面评价药物的安全性和有效性。 本研究建立了肾移植患者普乐可复(,,,,,)常规监测血药浓度数据库，着 重考察,,,,,,法在治疗药物监测和个体化给药中的应用。将,,,,,,法 与,,,,,,,,反馈法相结合进行个体化给药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 的设计，最终得到模型回归方程 ,, 中有影响因素的为:,,,,,,(,,，,(,, ,,，,(,,×,,,,,,, ,个体化给药结果 表明采用,,,,,,法可为临床用药方案的制定提供了有力的支持，为临床用药 从经验水平提高到较高的科学水平提供了新的途径。 关键词: 群体药动学;,,,,,,法;依托度酸胶囊;相对生物利用度 重组葡激酶;普乐可复(,,,,,);个体化给药北京大学硕士学位论文 ,,,,,,法在群体药动学中应用的研究 ,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,;,,,,, ,, ,,,,,, ,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,, ,,, ,,,,,,;,,,,,,,;, ,,,,,,;, ,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,;,,,,,,,;(,,,),,,,,,, ,,;,,,, ,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,,;,(,,,)，,,,,,,,,, ,,, ,,,,, ,,,,,,(，,,)，,,,,,,,,,,,,; 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;,,,,,,; ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,;,,;,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,(,,,,,);,,,,,;，,,,, ,,,,,, ,北京大学硕士学位论文 ,,,,,, ,,,, ,,,,,, ,,,,,法在群体药动学中应用的研究 日? 百 群体药动学(,,,,,,,,,,,,,,,,;,,,,,,,;,，,,,)是一门新兴药学与数学学科之间的边缘科学，是近年来获得迅速发展的药学新领域。 药物动力学(,,,,,,;,,,,,,,;,)或称药动学，是应用动力学原理与数学模型，定量的描述药物通过各种途径进入体内的吸收(,,,,,,,,,,)、分布 (,,,,,,,,,,,,)、代谢(,,,,,,,,,,)和排泄(,,,,,,,,,,,)过程的量时变化或血药浓度经时变化动态规律的一门科学。药动学作为,,,〕用数学分析手段来处理药物在体内的动态变化过程的科学，具有重要的理论价值，是“数学药学”的重要组成部分，它的基本方法已经渗入到生物药剂学、分析化学、临床药理学、药物 治疗学等多学科领域中，成为这些学科的最主要和密切的基础，推动着各个学科 的发展。 药动学评价药物在体内的处置过程，使人们了解药物的吸收、分布、代谢和 排泄规律。但是，同时我们也必须看到药物体内的动态变化在不同病人群体中会 产生很大差异，这时就必须进行群体药动学研究。群体药动学是药动学的一个分 支，是应用药动学的群体方法，研究药物动力学特征中的变异性，定量的考察患 者群体中药物浓度的决定因素，即群体药动学参数，包括群体典型值、固定效应 参数、个体间变异、个体自身变异。群体分析方法应用经典药物动力学基本原理 结合统计学方法研究群体参数的分布特征，即群体典型病人的药物动力学参数和 群体中存在的变异性(确定性变异和随机性变异)，为临床更加方便、合理、有 效地优化给药方案，从而提高疗效，减少不良反应。 所谓“群体”是指根据观察目的所确定的研究对象或病人的总体。由于所观 察对象的生理特征、营养状况、遗传因子的不同可造成明显的个体差异，正常人 与疾病患者对于同一药物的体内处置过程可能有较大的区别。但是，通常药物动 力学研究是在健康男性受试者中进行的，受试者人数较少，个体特征相对„均一”， 这样就末必能够很好的代表临床治疗的群体。同时各种生理、病理、疾病等因素， 例如年龄、性别、身高、体重、饮食、胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、合并 用药等等，对药动学都会有明显的影响，决定这些影响大小的结构参数对于药动 学研究和确定给药方案有着重要意义。 经典药动学研究采用个体全息法，即研究着眼于个体对象，试验设计是为了北 京大学硕士学位论文 ,,,,,,法在群体药动学中应用的研究得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据，采用全程采血，即血样数据分布于吸收、分布、代谢和排泄的全过程，通常,,,,,个血点，但是从临床治疗实际和医学伦理学出发，不可能在临床病人中特别是重病患者、儿童及老年病人中按照传统频繁取血，严格取样时间的试验设计进行药动学研究。同时，经典药动学所获得的药动学参数是以个体为单位，得到每一个体的药动学参数，然后将其进行平均，从而得到最终的药动学参数和 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 偏差。这种结果处理方法会不可避免的产生一个问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ，即在个体差异较大的情况下，某一个体的药动学特征对整体有很大影响，这一个体的药动学行为将极大的影响最终得到的药动学结果。因此，为了表征与描述来自各个受试者参数的离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差，以及能估算单个病人的药动学参数，并研究疾病状态等固定效应对药动学的影响，就必须进行群体药动学研究，得到群体药动学参数。 群体药动学的研究方法包括单纯集聚法、迭代二步法、非参数法和吉布斯取样法等等。目前研究最多，最为常用的是非线性混合效应模型法(,,,,,,,,,,,,,,,,,,;, ,,,,,)，即,,,,,,法。将病人的原始药时数据集合在一起，同时考虑到食物、遗传、合并用药及生理病理等因素，把经典的药物动力学模型与各固定效应模型，个体间、个体自身变异的统计模型结合起来，,步求算出群体药物动力学参数。非线性混合效应模型是,,,,年由,,,,,,,正式提出并主要用于临床常规监测稀疏数据群体分析的数学方法和模型。基础的药物动力学模型决定药物动力学参数，固定效应模型估算确定性变异，统计学模型确定随机性变异。将固定效应和随机效应统一考察，利用扩展非线性最小二乘法原理一步估算出各种群体药物动力学参数，即为非线性混合效应模型。用,,,,,,,语言开发编译的,,,,,,程序是目前国际上就模型、算法和统计分析的可行性进行评价最多和最全面的群体药物动力学软件，也是应用最为广泛，功能开发最成熟的。 随着群体药动学在国际临床药理领域的广泛应用，,,,,,,法已经能够应用到其他领域数据分析，包括治疗药物监测数据，特殊病人群体分析以及新药开发和评价等方面。本研究将探讨,,,,,,法在群体药动学的几个方面的应用，分别以依托度酸胶囊为模型药物研究,,,,,,法在生物利用度研究中的应用:以一类新药重组葡激酶为模型药物研究,,,,,,法在新药研究中的应用:以普乐可复(,,,,,)为研究药物探讨,,,,,,法在药物常规监测过程中的应用。北京大学硕士学位论文 ,,,,,,法在群体药动学中应用的研究 随着药动学的不断发展，群体药动学已经成为一种新的有用工具，广泛应用于医学和药学的多个学科领域，成为必不可少的药物研究方法。目前美国,,,已经将群体药动学研究设为新药报批的必要研究工作之…，可见群体药动学研究的重要性同益俱增。目前国内群体药动学研究尚处于起步阶段，已报道的药物,,,研究不多。相信随着群体药动学研究的开展，,,,,,,法在国内应用会进一步扩大，对数据分析的要求也将逐渐提高。把群体药动学应用于,,,实践和新药的临床评价等各个方面，使群体药动学发挥更加广泛的作用，使临床用药更加合理、安全和有效。北京大学硕士学位论文 ,,,,,,法在群体药动学中应用的研究 文献综述 药物动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄变化规律的科学。为了清楚的了解药物的体内性质，制定绘药方案，明确药物的安全性和有效性就必须进行药动学的研究，因此药动学研究是进行药物研究的一 个必不可少、至关重要的方面。通常进行的药动学研究即传统药动学是在健康男性受试者中进行的，人数较少，受试者情况相对“均一”，不具有普遍代表性。但临床实际中更加需要了解一些特殊人群，例如:儿童、老年人、肿瘤患者等的药动学特点，对这些人群开展传统药动学存在很多困难。首先，传统药动学要求密集全程采血，通常,,个以上采血点，这些特殊群体很难接受。其次，药物在患者体内与在『,常人体内的动态变化过程存在显著差异，用健康人的药动学特征来制定患者的给药方案必然会产生偏差。在受试人群受限制的同时，传统药动学计算结果仅仅给出各个药动学参数的标准偏差，它的算法是先以每一个体为单位，计算出每一个体的参数值，然后再将个体数据进行平均，求出每个参数的标准偏差。这样就必然产生一个问题:即个体数据对结果影响过大。往往一个个体的数据偏差可能对整体结果产生非常大的影响。这是因为研究样本数较少，所以一个样本在总体样本中所占的权重较大，某个个体的偏差对结果造成的误差不能轻易消除。在实际研究中，经常会遇到受试者中出现个别慢或快代谢受试者，这种受试者的血药浓度一时问曲线与其他正常受试者的曲线有很大差异，那么此种受试者的存在必然会导致结果的不准确。为了弥补以上的不足，提高药物的安全性与有效性，就必须进行群体药动学研究。 而近年来众多学者不仅进行药动学研究，而且更加着重于，临床实际疗效，越米越多的不展药动学与药效学结合研究，直接研究药物浓度与治疗效果的关系。随着研究的不断深入，目前把,,,和,,,相结合成为新的研究方向。在了解药物药动学特征的同时得到药效学模型和参数，把给药信息和药物疗效联系起来，更加直接的考察药物的安全性和有效性。对于一些治疗窗较窄的药物，进行此项研究更加有意义，因为药物疗效可能产生滞后或提前，仅仅应用动力学特点制定给药方案可能带来潜在的危险，必须全面了解药物的疗效与浓度的关系才能避免此类错误的发生。北京大学硕士学位论文 ,,,,,,法在群体药动学中应用的研究,(基本概念,(,(群体药动学(,,,,,,,,,, ,,,,,,;,,,,,,,;,，,,,) ,,,是将经典的药动学模型与群体统计学模型结合起来的新型的药动学研究方法，它定量的考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体药物动力学参数?包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体内变异，研究给予标准剂量方案时的药动学特征个体间的变异性，使临床给药方案更加方便、合理、有效，从而提高疗效，减少不良反应。,(,(群体药效学(,,,,,,,,,, ,,,,,,;,,,,,,,;,，,,,) ,,,是将经典的药效学模型与群体统计学模型结合起来研究群体中药物疗效在体内变化过程的科学。即研究药物在体内效应与浓度的关系，通过血药浓度的测定，求出有关药效学参数。由此预测药物在体内的疗效，提高治疗水平。,(,(群体典型值 指描述药物在典型病人(,,,,;,, ,,,,,,,)身上的处置情况，常以参数的平均值(在群体药物动力学中也称群体值)表示。所谓典型值，是指有代表性的，能表征群体特性的(或某一亚群特点的)药物动力学参数。,(,固定性变异 指年龄、体重、身高、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况， 以及用药史、合并用药、抽烟、喝酒、饮食习惯、环境、遗传特性等对药物处置的影响， 这些因素是相对明确和固定的。,(,(随机性变异 随机性变异包括个体间和个体自身变异(又称残差误差)。个体间变异是指除确定性变异以外，不同病人之间的随机误差。个体自身变异是指因不同实验研究人员、不同实验方法和病人自身随时间的变异，以及模型 设定误差等形成的变异，这些变异又称随机效应。群体药物动力学中存在的随机性变异可用图,表示。,,,固定效应模型 又称回归模型，是定量地考察确定性变异(又称协变量)对药物动力学参数影响的结构模型。,(,(统计学模型 表达个体间变异和个体自身变异的数学模型嘲。 , 些主苎兰望兰兰堡堡苎 竺～～竺～竺兰垒～竺苎兰兰～皇』堕 图， 群体药动学中随机性变异示意图 注: 图中实线代表病人每八小时一次，每次口服,(,,,,三唑仑(,,,,,,,,,,)后的平均谷浓 度(群体典型病人是体重为,,(,,,的男性患者)。暗影部分为病人个体自身变异(?,,);虚线 部分为病人个体自身变异和个体间变异总和(?,,)。 ,(常用方法的比较和评价 ,(,(单纯集聚法八,,,, ,,,,,, ,,,, ,,,,,,;,，,,,) ,,,法【,,,将所有个体的原始数据集中，共同对数学模型拟合曲线，确定群 体药物动力学参数。在某些情况下(如每个个体只有一个血药数据)，,,,法是粗 略可用的方法。但此方法有几个较大的缺陷:,)采用简单的非线性最小二乘法， 在血药浓度方差不齐性时，难以解决权重问题;,)忽视个体间的药动学特征差异， 把数据看成来自同一个体，未能把个体间变异从总变异中区分开来，因而表现为 混合误差，参数估算粗略;,)只能估算单项参数均值，参数估算精度较差。临床 使用价值不大。,(,(传统二步法(,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,, ,,,,, ,,,,,,，,,,) ,,,法首先利用加权广义最小二乘法对个体原始药时数据进行各自的曲线 拟合，求得个体药物动力学参数;第二步将个体化参数进行统计分析以得到群体 参数的均值及个体问变异最后分析特定的药物动力学参数与人口统计特征量 (,,,,,,,,,,; ;,,,,;,,,,,,,;,)的关系，如清除率与肾功能、分布容积与体重的关系。 ,,,法是计算群体药物动力学参数的传统方法，所需受试者人数较少，但每个受 试者都需要密集采样。其优点是方法简单、容易掌握，有许多软件可供使用。 ,,,法由于取样密集只能用青壮年人群作为目标人群，但实际上群体药动学参数 是应用于病人以优化药物治疗方案，同时对于老人、危重病人、肿瘤化疗及新生 ,北京大学硕士学位论文 ,,,,,,法在群体药动学中应用的研究儿来说，他们和健康人群相比在生理和病理状态方面存在显著差异。,(,(迭代二步法(，,,,,,,,, ,,, ,,,,, ,,,,,,，，,,) ，,,法首先需要建立一个近似的群体预模型(, ,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,)，这些群体药物动力学参数可通过下列途径获得:?文献报道:?基于现有研究数据的,,,法的计算结果再加上对参数变异性的合理选择;?,,,法的计算结果。将这些近似的参数作为所有病人(,,,, ,,;, ,,, ,,,,,, ,, ,,,,)个体化参数贝叶斯估定值。以新的个体参数重新计算得到的群体参数作为新的近似群体值，再重复贝叶斯估定步骤以得到更为准确的个体参数。如此重复直至新老近似值的差值为零【,,】。此法适应与充足的数据、含有充足和稀疏的混合数据或仅是稀疏数据。与,,,相似也是同时求出个体参数和群体参数。,(,(非参数法州,,,,,,,,,,,; ,,,,,,,，,,,) 参数法求解药物动力学参数的前提是假设未知参数的概率分布符合正态或对数正态分布。而非参数法则没有这些限制，它可以适用于多种概率分布。目前基于这种原理的算法有,种:?,,,,,, ,,,，,,〕提出的非参数最大似然法(,,,,,,,,,,,,; ,,,,,,, ,,,,,,,,,,，,,, ,);?非参数最大期望值法””(,,,,,,,,,,,,; ,,,,;,,,,,, ,,,,,,,,,,,,，,,,,);?拟参数法或称半参数法【”,(,,,, ,,,,,,,,,,,,;，,,,);,,,,,,,,,对以上三种方法进行了比较〔,,】。,(,(吉布斯取样法(,,,,, ,,,,,,,，,,) ,,,,, ,,〕等提出了一种更为通用姆治鋈禾迨 莸姆椒ǎ 捎τ糜诮瞎惴段У母丛幽,投 比疵挥兄钊纾危希危停牛头ㄖ心承?拗啤,朔ú?恍枰 扑愠鋈非械幕蚪 频牟问 浪阒担 峭ü 恢殖莆 妓谷? ǎ牵椋猓猓?,,,,,,,,),拘计算法对所感兴趣的参数给出一系列模拟值，这些值可用来重新组成每一参数的概率，或进行适当简化以提供确切值或某个范围的数值。,(,(非线性混合效应模型,,,,,,,法 简称混合效应模型法(,,,)，又称一步法，介于,,,法与,,,法之间，把病人的原始药时数据集合在一起，同时考虑到食物、遗传、合并用药及生理病理等因素，把经典的药物动力学模型与各固定效应模型，个体间、个体自身变异的统计模型结合起来，一步求算出群体药物动力学参数。非线性混合效应模型(,,,,,,,,,,,,,, ,,,,;,,,,,,，,,,,,,)是,,,,年由,,,,,,,〔,,,,,式提出并主要北京夫学硕士学位论文 ,,,,,,法在群体药动学中应用的研究用于临床常规监测稀疏数据群体分析的数学方法和模型。该方法以基础的药物动 力学模型决定药物动力学参数，固定效应模型估算确定性变异，统计学模型确定 随机性变异。将固定效应和随机效应统一考察，利用扩展非线性最小二乘法原理 一步估算出各种群体药物动力学参数，即为非线曰旌闲вδ,汀?,,,,,,,和,,,,等假设药物动力学参数服从一元正态或对数正态分布，用 ,,,,,,,语言编制成非线性混合效应模型程序(,,,,,,程序，简称 ,,,,,,,”、，成为临床监.