骨折愈合的分子生物学进展

● 第四军医大学西京医院全军骨科研究所 胡蕴玉 关键词：骨折．愈合．分子生物学 Key wor~：fracture heating , molecular biology ● 胡蕴玉教授 女 王见任第四军 医 大学西京医院全军骨科研究所所长 主要从事骨科基础方面的研究 研究 方向主要是骨移植、组兰岛 工程 路基工程安全技术交底工程项目施工成本控制工程量增项单年度零星工程技术标正投影法基本原理 骨质 疏松厦 经损伤修 复 内容提要 骨扩愈台是一个复杂的生理过程 涉及多种细胞和细胞园子的协同作用 骨折不愈台厦延迟愈台的机理 悼能果取针对性的 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 促进骨折愈台。 骨蚪医1 很有必要了解骨折愈台中发生于纸胞和分子水平的现象．探 骨折愈台从组织学上可分为血肿蛊症期、初始骨痂反应期 软骨形成 期及骨形威和改建期 细胞 细胞外基质蛋白及生长困子等在此过程中发生的变化是骨折愈台分子生物学的主要内容 最近研究发现He0gehog cHhf 家族作为 种丹泌蛋白和信号分子在脊椎动物发育和骨折愈台过程中起一定的炸用 棘骨组织本身外 神经组纸厦其 害神经肽也参与骨折愈台。 ABSTRACT Fr~clure healing is a com0lex physiologic process that inv31ves the coo rdinatec oarticlpalior 。。seve ral cel1 types and cytokines It is necessary for an o rthopedic su rgeoq tO grasp the phenomena occJr 啷 at cellula r and molecular levels dJring f racture healing whiel~would enable him to e~plore the mechanisms of nc~unl。n and deleyed union and,3av~good g rounds to lake mea,~J re$dir~c[ed at enhanc ng [he hea}ing p rocess His[ological v f ractu re nealing may arbi[ra ri v be divided into four s[ages ie hematoma and inflaroma[1。n．p rimer callus response chondrogeqesis ost~3genesis end bone remodeling．and the changes which incur on many [ypes of celj s ext racellula r matrix and g rowth factors eo~s[itute [he esseR[ial pa rt of[he molecular biology in fracture hea~ing Recently it has been妇 d that Hedge'~og famH~r 0s自seethed pr~[ein a sJ0mling molecule p~ays a maior role in ver[ebrete development ane bane hea【ing Apar[fr0m bone tissue in i[self the neural ti ssue and aeuropeptides i[contains also has a place in frac[ure healing 请您将E-mail地址提供绐 ～ww ．_c二me L或)n。 p 删．—net — ． en， 您将定期得到医学快讯及会议 通知 关于发布提成方案的通知关于xx通知关于成立公司筹建组的通知关于红头文件的使用公开通知关于计发全勤奖的通知 。 维普资讯 http://www.cqvip.com Medicine∞ F；年来 分子生物学作为从分子 {—L 水平阐明生命本质 的新兴边缘 学科 在骨科基础研究领域 日益得到 重视并受到广泛应用。分子生物学采 用许多新的实验技术 ，可 以帮助我们 更好地明确许 多细胞内 细 胞外及细 胞间的机制．而这些对于广大骨科 医 师更好了解人体骨髂系统生理及疾病 的病理生理过程是十分重要 的。敬深 八了解骨折愈合的基本机制．就必须 对分子水平的变化进行探究 目前蓑 于骨折愈合中某些细胞外基质蛋白的 表达 部分细胞的迁移、分化及增殖等 已有一些研究报道。但所有这些对于 我们 了解骨折愈台的全过程是远远不 够的。对此还需要进一步的深八研究 骨折愈合的机理非常复杂，它不 同于其他组织器官的愈台 主要在于 参与骨愈合 的细胞较其 他组织 器官 多 不同愈台阶段 有不 同的细胞 参 与 时细胞外多种蛋白在此过程中 也起重要作用。 骨组织 的愈 台是 骨折或骨 缺损 的修复过程 ．其生物学过程及其伴随 的组织学变化已得到公认 虽然学者 们对此过程的分期不尽相同．但并无 实质上 的差异。综合各种分期 方法． 骨折愈台从组织学上可概括为血肿和 炎症期、初始骨痴反应期 软骨形成 期和骨形成改建期等4个阶段 。 。 2．1 血肿和炎症期 骨折发生后 局部血流中断 并有 出血、细胞死亡和炎症反应 ．进而形 成肉芽组织 ．其 中含有原始围分化 问 。 骨科学 -综述文章 充质细胞、巨噬细胞和淋 巴细胞 I。肉 芽组织降解失活组织 ．并向骨折部位 供给 软骨和骨生成前体细 胞 此种前 体细胞增殖 分化并产生起稳定作用 的细胞外基质 履行其在骨折修复 中 的特殊功能 。炎症反应对于保证骨愈 合过 程取得 圆满结局颇 为重要 2．2 初始骨痂反应期 在此阶段某些细胞 受到损伤的影 响会发生质 的变化。骨折作 为一种损 伤启动 了骨的修 复机 制 ．促 使部分 原 始细胞发生分化 增殖 进而使骨组 织得 以修复。其中由骨膜及骨髓的原 始细胞增殖而来的称 为定向骨原细胞 (DOPC}．可 以直接发生 膜内成 骨 这 种 细胞存在于骨髓基质 骨内膜、骨 外膜生发层及骺板软骨基质中 由骨 折周围的问充质细胞增殖而来的乖I：为 诱导性骨原细胞 {IOPC}这些细胞在 某些诱导 因子的作用下发生软骨内化 骨 从而进 人骨愈合下一阶段 。在这 个阶段 中 ．细胞经历 了最主要的分化 过程 DOPC和 IOPC分别在有或无外 界影响的情况下向骨系细胞分化 2．3 软骨形成期 修复期始于骨折后 3—5d新松质 骨贴附生长 (appositional growth j时 此 时骨痂 大部 们为肉芽组 织．软骨形 成和骨形成均已在上一个阶段的准备 当中启动。已经定 向分化 的细胞在此 阶段开始大量增殖，软骨逐渐形成 。骨 痂软骨最初以小岛形式出现于纤维性 问充质、骨折间隙或骨附近。成纤维细 胞 变为圆形并开始产生软骨基质 。 原位杂交显示这些新分化的软骨细胞 中有 l型和 ll型胶原 mRNA存在 l型 胶原 mRNA出现被认为是反映 了前软 骨生成细胞 (prechDndr0genlc celIs}具 有早期成纤维细胞的特 性 待骨痂 中 软骨细胞成熟后 l型胶原 mRNA即消 失。骨痴软骨之扩大．通过 问充质细 胞分化为软骨细胞和软骨细胞增殖两 种途径进行 软骨细胞增殖 形成新 基质 然后细胞肥大退变 此时软骨基 质已发生矿化。在骨痂软骨中 肥大 软骨细胞 常能产生 X型胶原。根据骨 痂转骨中鞔 骨细胞产生l】1x和x型胶 原的事实．可以认为此种软 骨细胞经 历与软 骨内化骨相 同的成熟过程I 。 2，4 骨形成及改建期 骨痂中的骨生长循贴附性成骨和 软 骨内化骨两条途径进行 在修复期 之初 新松质 骨形成于旧骨之旁 这 种贴附性骨生长无软骨形成 的中间阶 段 娄 似膜内化骨I I。成骨细胞先 出 现 于骨折造成骨外膜剥离处 来源于 骨外膜～ 骨界面处的 DOPC 继而发 生膜 内威 骨 在软骨内化骨的部位 此 时也进行着软骨内化骨过程 松质 骨贴附性生长及软骨形成的结果为骨 折断端之 间及其周围形成析形连接 桥的中央软骨部分 尔后为骨所取代 。 破骨细胞／破软骨细胞使软骨基质发 生降解 最后仅有细 针状软 骨残 留 成骨细胞进人所形成的空隙并产生富 舍 l型胶 原的新骨基质 】。 骨痂形成后．改建即开始。骨改建 是破骨细胞骨吸收和威骨细胞骨沉 积 紧密联 系 的一个活跃过程 其基 本 元素 为骨改建单 位 它 受到包括 力学因 素在 内的多方面影 响 以适 应正 常 生理条件 为 目的而 改变新生 骨 的排列 据此可 以解释．为何有高 水平 l型胶原 cnRNA的存在及脯氨酸 大量掺人 改 建骨痂的胺 原 ．而 骨瘌 体 积并无增加 。 。 细胞外基质是骨和软骨的重要组 C一¨帕 Centemoorarv Med|cIne V0I 8 N9 1 2L'~2 维普资讯 http://www.cqvip.com 成部分 主要 由胶原和多种基质蛋 白 多糖组成 其代谢与骨折愈合过程有 密切联 系。骨痂 中细胞外基质的产生 受到相应基因的调节 且涉及多种细 胞生物学行为 i如细胞募集 分化和 退变 )以及细胞 一细胞和细胞 一基质 的相互作用。 3．1 胶原 胶原族包括至少1 5砷胶原 其结 构和功能有很大差异 目前关于胶原 基因在骨痂中的表达 尚缺乏系统的知 识 ．如将骨愈合各时期骨痂的几何’胜 质及材料’胜能与胶原基 因的表达进行 对比，可发现其问有重要联系。骨痂机 械性能的不断改善．基本反映了I型胶 原基因的表达，反之 在骨愈合初期则 以 ll型和 III型胶原基匿表达为主 应 用原位杂交技 术还确定 了几 种胶原分子表达的空间配置 。象软组 织损伤一样，骨痂肉芽组织基质富含 ⋯ 型胶原．主要由成纤维细胞 表达：l 型胶原在肉芽组织 中也有少量表达 。 骨痂周 围的新 骨膜中主要 也表达 I I f 型胶原 而正常骨膜 中却表达 I型胶 原。III型胶原在早期骨痂 中的作用 尚 不十分清楚 。长骨胚胎发育过程 中 软骨形成也是在富含 IIf型胶原的基质 中启动的 。 I J型胶原是软 骨的主要 结 构蛋 白 用 Northern杂交测 出其在鼠类的 表达峰值约为骨折后9d此 时原位杂 交显示软骨痂和骨膜的增生 ．软骨细 胞大量表达 2《II J型前胶原 mRNA： 肥大软骨细胞则无表达 骨折后14d 虽骨折部位检测到的主要胶原型别为 I型 此 时已无 I 型肢原mRNA的表 达 ，因为此时几乎全部软骨细胞均 为 肥大型细胞 生产软骨的各种细胞水 平和分子水平反 应已趋于停顿 ．软 骨 组织正准备钙化 软 骨细胞本身亦将 被清除。在骨痂之骨一软骨接台部边 缘可看到狭窄的 l型和 II型胶原混合 区。骨折 间隙中之残渣须待桥接骨痂 骨化后方能清除。新骨基质中主要是 I型胶原 ．在小梁表面和骨细胞陷窝也 有 V型胶原。⋯型胶原还残 留于初期 松质骨基质内 但在进行改建之板层 骨内已无存留 。 l×型胶原和集结素 (aggrecan)之 表达在空间和时间上恰好与 II型胶原 一 致 ×型胶 原在软骨 内化骨过程 中 是 肥大软 骨细胞的标志 ．其表达较其 他软骨特异性基 因稍迟 使转基 因小 鼠携带缺失外显 子 7和 内含子 7的“2 lII)前胶原基 因 ，造成软 骨生成 受阻 的实验模型 ．在此情况下骨痂软 骨细 胞 中lx型、x型胶原和集结素含量均 降低．骨痂 改建受到 阻碍 。最近对V型 和xI型两种发要胶原型的功能也进行 了探 索。V型与×l型胶原结构极相似 ． 可调节软 骨组织和非软骨组织 中 l型 和 II型胶原的生长和排列取 向 其 中 V型胶原从初期骨痂形成直至骨改建 J 期 贯穿整个骨折愈台过程的始终。 正在进行膜内化骨的骨膜下骨痂 细胞 、 中V型胶原积累最多。对软骨痂中软 I 骨组织 的分析表明 表达强 IfAI胶原 信号 的 增生软 骨细胞 ．同 时也表达 XIA胶原信号 ⋯ j 在骨折愈台过程中各型胶原的表 迭是协调一致的．而细胞功能的表现形 式则取决于复杂的分子间相互作用 3．2 蛋 [】聚培 蛋白聚糖由核心蛋白和数量不等 的硫酸糖胺聚糖(GAG)链及短链低聚 糖构成 。集结索是透 明软骨 中主要的 蛋 白聚糖 由约 1 D。个硫酸软骨素侧 链 30个硫酸 角质素链和 60个低聚 糖构成。这种蛋白聚糖具有 巨大的渗 透膨胀压 ，这就使含蛋 白聚糖之组织 具有回弹性 ．并可降低关节表面之磨 擦。还有一些蛋 白聚糖可将细胞粘附 于细胞外基质 作 为生长因子 13转化 生长 因子 lTGF B)的受体或基底膜成 分而起一定作 用” 。 3．3其他细胞外基质蛋白 除胶原和蛋白聚糖外 ．还有 多种 细 胞外基质蛋 白参与 骨修复与再生 其 中对骨连接蛋 白、骨钙素和骨桥蛋 白研究较多。骨连接蛋白 除了可与 钙结合，促使羟基磷灰石与胶原连接 促进骨基质内钙化的启动和 发展外． 骨连接蛋 白还被认 为是成骨细胞的表 型之一．可能协同其他基 质成分共 同 调节组织的形态发生 ．在威骨早期有 一 定作 用 骨钙素 是由成骨细胞表 达的一种基质蛋白 具 有调节基质钙 化的作用，仅 能在硬骨痂中检 出 局限 于硬 骨痂的深 层．其表达 始于第 9日 与第 11日之间．表达峰值约在第 1 5 日。应 用免疫蛆化 染色 可在骨折后 血肿及过渡性基质{provisional matrix) 的纤维部分 中检 出纤连蛋 白．软骨基 质 中也有少量分布 骨膜下编织骨 中 则无法检 出 纤连蛋白存在于整个骨 折愈台过程中 但骨癫 中各类细胞产 生纤 连蛋 白的量 以骨愈合 初期 为最 多 这也说 明纤连蛋 白在形成软骨基 质过渡’ 纤维方面可能起一定作用 I 成 骨细 胞和破 骨细胞 表面存 在 多种细胞外基质的受体，介导细胞问、 细胞与细胞外基质的相互作用 在骨 请您将E-mail地址提供结 http：／／www C—medicine net( ~) — new — p ． _ ine@ — pu — blic e — ast ． n — et ． cn,您将定期得到医学快讯殛会议通知 。 维普资讯 http://www.cqvip.com Medicine∞ 骨科学·综述文章 折愈合的改建期 骨桥蛋白是透明质 酸细胞表面受体 CD 的主要配体 二 者的相互作用可能意味着骨细胞之间 及骨细胞与破骨细胞之间进行交流 此外．血小板敏感蛋 白的作用．据认为 可促使骨连接蛋 白与钙结合 。锱定素 (anchorin)特异性地与 ll型胶原结合 ． 因其存在于软骨细胞表面，故 可能有 介导细胞附着于ll型胶原的作用。存 在于软骨细胞周围的软骨连接蛋白也 有类似作用 即与软骨的硫酸软骨素 蛋 白聚糖作用 ．生成的复合物再与胶 原及细胞表面作用 ”l。 3．4 生长因子 骨 折 愈合 过 程 中，包 括 细 胞 因 干、生长因子和细胞外基质成分在内 的局部介体 的复杂相互作用，促使骨 折部 位原始未分化间充质细胞迁徙、 增殖和分化 。这些局部 介体连 同局 部微环境一起对修 复细胞施加影响． 决定其所形 成基质 的类型及其遗 传 编鸫 以下几种生长因子的作用 不容忽视 。 骨形态发生蛋 白(BMP}是一类 具有修复和调节作用的生长因子 ．其 强大诱骨活性和能有效促进骨愈合的 性能 已为人熟知。应用针对BMP～2和 BMF'一4的单克隆抗体 AbH3b2／1 7测 定 了太鼠长 骨干骨折愈合 中 BMP一2 和BMP 4的正 常出现、定 位及时间顺 序，证 明成年大 鼠BMP一2和BMP～4的 定位 局限于原始 的成骨和 成软骨组 织 。膜 内化骨过程 中骨膜生发层细胞 始终 呈现 BMP阳性染 色直至板层 骨 形成 软 骨内化骨过程中BMP首先在 未分化问充质细胞中表达 以后表达 在软骨前体细胞中．睫后缓慢减低。 总之，较原始的无定向细胞 f不论是 骨 折部位现存的骨膜细胞还是向骨折血 肿迁移的原始问充质细胞 )染色最强 因此最初启动 BMP生成的可能正是 这些细胞。较成熟的分化 细胞 中BMP 含量就少得多 ．可见BMP对这些细胞 的功能 无太大影 响。另一种可能是 ： 原始细胞 内的BMP因细胞复制而 断 被稀释 ．成熟细胞内的BMP不过是其 残 留部 分而 已 不论 成熟 细胞 内的 BMP起何作用 BMP的生成肯定始于 骨愈台过程 初期 并极有可能诱导原 始细胞分化为能形成软骨样和骨样组 织 的细胞 。 最近应用免疫染色技术研究了大 鼠骨愈合中 BMP受体的表达l I。正 常大 鼠骨外膜成骨细 胞有 BMP IA型 和 lB型 受体的表达 骨折后 3d 断端 附近骨外膜骨原细胞 BMP IA型和 旧 型受体的表达急剧上调 这正是上述 出现 BMP表达和 BMP一4mRNA信号增 强的生发层细胞所在部位 此时成纤 维细胞也在BMP lA型受体抗体的作 用下显示免疫染色。骨折后7d 软骨 内化骨部位的梭形成纤维细胞样细胞 和软骨细胞 以及新形成小梁骨的成 骨细胞均有 lA和IB型受体 的表达 ．其 空间分布与 BMP 2 BMP一4 和 BMP 7 的分布是一致的 不过 ，无论是骨折 后 3d的骨外膜生发层细胞还是骨折 后7d的小粱 骨成骨细胞 ．都可见IA型 受体 的表达比 lB型受体要强 。一般而 言 ．软骨细胞分化后其免疫染色会减 弱。骨折后 14d BMP l型受体 仍在原 位有表达 只是表达强度较弱。BMP ll 型受体与 lA型 旧型受体并存 但 ll 型受体染色不如 lA和 JB型受体强。上 述资料提示 这几种BMP受体 特别 是两种 BMP l型受体在骨折愈台过程 中起 不同作用 ，且各型 BMP可 通过不 同型的 BMP受体相互作用 转 化 生 长 因子 一13 c TGF 13)是 TGF 13超家族 的一部分．现有 5个成 员TGF一13⋯ 许 多不同类型的细胞都 能产生TGF 13，骨内的TGF一13由骨细 胞、成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞 产生 成骨细胞所产生的 TGF一13旋 即被结合至骨基质中 l。骨内TGF 13 的浓度高于其他组织约 1 O0倍 而成 骨细胞具有高浓度的 TGF D受体 = TGF 13对于调节骨形成有积极作用． 但此作用甚 为复杂。多数离体研究显 示．TGF～13可增强成骨细胞分化标志 诸如碱性磷酸酶 I型胶原和骨连接 蛋白的表达 。有报道TGF 13可通过增 加 c sis原癌基 因编码的 PDGF B链 的生成量而刺激成骨细胞和成纤维细 胞的增殖 业 已证 明．TGF 13刺激胶 原合成 并且是一种强力趋化因子 其 作用；争效应是增加细胞外骨基质 对 于调节骨与软骨形成有重要作用ll 。 由骨痂提取 RNA并 应用Northern 杂交测定 RNA的方法研究TGF一13．的 基 因表达 证 明其 表达 水平 在骨折 愈 合的各个阶段有所 不同 骨折愈 合早期 TGF 8 合成很 少。在软骨形 成和软骨内化骨过程 中TGF 13，表达 很强 而在膜内成骨 中其表达水 平 就低得多 可见 TGF 13在两种成骨 方式 中作用有所不同 。 成纤维细胞生长 因干(FGF)在人 体 内含量最 多的是酸性FGF(aFGF)和 碱性 FGF(bFGF)．二者均 以能刺激内 皮细胞复制和新血管形成而著称．但 业已证 明其 对骨髂发育和 骨愈合 有 重要作 用。在正常骨修复过程中．扩 展的骨外膜生发层细胞有bFGF表达 ． 同时成纤维 细胞样 问充质细胞 的数 量急剧 增加。在太 鼠股 骨骨折部位 注~aFGF可使骨痂的软骨部分增大 而 ll型胶原 mRNA水平却降低 据报 道 FGF刺激软骨和骨等 中胚层组织 的DNA台成和细胞复制 但抑制胶原 和软 骨蛋 白多糖的合成 。因肝素可 促成aFGF与其受体的结合，故可增强 aFGF对 内皮细胞和骨细胞的促分裂 效应：5,2s]。 China Contemporary Medicine Vol B No 1 2002 维普资讯 http://www.cqvip.com 胰岛素样生长 因子 【IGF)对骨髂 生长有重要作用 。IGF的血清浓度由 生长激素调节．能介导生长激素的促 生长作用，刺激硫酸盐掺人软骨 蛋白 聚糖 故 一般认 为 IGF对骨骼生长 有 重要作用。应用免疫组化法曾在未成 熟大鼠生长板的增殖软骨细胞 中检 出 IGF-I 提示 IGF I可通过 自分泌机制 刺激增殖区软骨细胞 的克隆扩增 。胚 胎大 鼠前软 骨间充质细胞集团、软骨 膜及增殖软 骨细胞 中也曾检 出IGF II mRNA ． 说 明其 自分泌或对邻近细胞 的旁分泌作用 。在 骨培养 中．IGF I可 刺激前成骨细胞复制并诱导已分化的 威骨细胞产 生胶原I ：I 血小板衍生生长 因子 (PDGF)是 来源于结 缔组 织细胞的强 力促 丝裂 原 在损伤部位由血小板释放后对伤 口愈 台有 一 定作 用 。除血 小板 外 ． PDGF或PDGF样肽可 由多种正常和肿 瘤组织提取．诸如骨基质和骨 肉瘤细 胞。PDGF的结构类似猴肉瘤病毒编 码的原癌基因产物，而原癌基因产物 直 接 参 与正常 细胞 的增 殖 和分 化 。 PDGF刺激骨内DNA和蛋 白质台成．也 可 通过 前 列腺 素合 成促 进 骨吸 收 。 PDGF既有全身作用f骨愈台初期困血 小板聚集而释放 1 也可在其他激素及 生长 因子诱 导下 发挥局部 因子的作 用 使骨内细胞能对骨组织内其他园 子起 反应 。此 外 TG F 日能 诱导 PDGF B链的基 因表达 而 PDGF又能 增强 c myc和 c—fos原癌基 因的表 达 。这两种原癌基因编码参与调节细 胞增殖 生长和分化的核蛋 白 血 管内皮生长因子(VEGF)VEGF 是 ～种具有 肝素结合 活性的生长 因 子．特 异性地作用于血 管内皮细胞 诱导体 内血 管形成 】。到 目前 为止 VEGF家族共有 7个成员lVEGF1 21 VEGF1 65 VEGF1 89，VEGF206 及 VEGF— BC D lli S~41 这些威 员虽然都具有诱 导内皮细胞增生的相对活性 但也存 在细微 的差异。VEGF的表达受 系列 激素、生长因子和细胞 因子的调节 其中缺氧是最主要 的调节 因素之 ． 此外还 受IL 6．PDGF，EGF TGF B及 些原癌基因和抗癌基因的调控 ⋯ 。 VEGF在骨折愈台过程 中具有重要作 用 ．它先后表达于骨折断端骨 外膜 内 层 的问充质细胞、软骨细胞中及修复 期 骨小 梁 周 围的 成 骨细胞 并可 与 bFGF共 同刺激、调节血管形成 加速 软 骨的钙化及骨组织的改建过程 C—fos原癌基 因 是逆转录病毒 转 化基因的细胞 内对应物 可调芎基 园 表达 起生长因子和受体的作用 或 介导细胞信号转换 骨折后 7—28d软 骨痂 和硬骨痂 中均有c—fos表达．损伤 区肉芽组织 中也可检出 los。c 0s 在硬 骨痂、骨膜成纤 维细胞 、靠近编 织骨表面的细胞 (包 括成 骨细胞 )染色 明显。这些发现提示 C fos在骨和软 骨形成的早期发挥作用 但c fos的表 迭与细胞增殖和分化反应之间的确切 关系尚待查明I I。 骨折修 复 是 一个 极 其 复杂 的过 程 涉及多种细胞和细胞 园子等 的作 用。这方面不断有新的进展 ．但仍有 许多发生于分子水平的现象 尚未经充 分 揭露 或 未 得 到 圆满 解 释 。 比如 Hedgehog(Hh)家族蛋白作为一种分泌 蛋 白和信号分子在脊椎动物发育过程 中具 有重要作用，它参与软骨细胞分 化、毛囊发育、特异’性肌节 、骨节及 肢体形成 Hedgehog家族在骨折愈 台 中起 定作 用 lto等 报道在骨折 修 复 的初期 Ihh(Indian Hedgehog)在骨 髓细 胞 中有表达 ．各种 Hh信号分子 mRNA在小 鼠 ATDC 5成软骨细胞表 达，可 能谓 节这种细胞 向软骨细胞 的 分化 。Vortkamp等也证 明 在骨折修复 过程 中软骨一性软骨痂中的软骨细胞表 达 Ihh 最近研究表明 Ihh还能调节 成骨细胞系细胞和成纤维细胞向威骨 细胞 的分化 ．使其 出现成骨细胞的表 型。但Ihh究竟通过何种机制发挥这 种作用．还有待进一步研究。在 骨折 愈台过程中 除 了骨组织本身发生 的 改变外 全 身各组织 尤其是 神经组 织对骨 的作 用及 其在 骨折愈 台中所 起的作 用已 日益引起学者们 的注意 早在 20世纪 50 60年代就有学者开 始这方面的研究．发现有些神经中含 有大量神经肽．对骨组织具有一种传 人及传 出的作用 。包 括降钙素基 因 相 关’生肽 c CGRP}及血 管活性肠肽 cVIP}在 内的神经肽 主要是直接作 用于骨的代谢 而仅有小部分通过血 管内皮细胞、单核细 胞及巨噬细胞 介导 其作用。最近实 验及临床研究 发现 在王常骨愈台重建过程及骨不 连发生 中部分神 经可 以通过感 觉神 经纤维与 自主神经纤维释放 的神经 肽介导发挥重要作用 参考文献 I Oerre,or4，Lgne JM Newest factcrs In frecture healing Cqn Ortnopl 1992： 277：297-31 2 Frest HM The bialogy of frecture heall rig A 0velvlew f9r c[Iqiclens Part I C ln C trod 1 9e9：249 ：2B3— 20j 3 qogevcld HE．Gregaard B，Reikaras Effects o sPcrt—t treatment witq oort ccstercics arlO Iqoomethacin 0n bone Pealing：a xlechanioal Study of ostectomies i1 a： ACad OrthcP Scaqd． 99 2：63 ：907 1 4 Moki r／bin B T e b OlOgy of fracture qeB)ieg r ong benes d Bc rle JOiqt Su g 3r，I 9 78；G9 ：1 59一 明 5 HultP A Curren&oonceots of racture Pea)ing COq 0 --POp 1 989；2／-9 ：2￡5— 2 5