第六章抗焦虑药

第六章抗焦虑药 第六章 抗焦虑药 抗焦虑药主要用于抗焦虑和催眠，疗效好的还是苯二氮 类药物，因为后者易产生依赖，故在竭力寻找新一代药物。国内目前可用的新一代抗焦虑药有丁螺环酮，新一代催眠药有佐必登。 第一节 苯二氮 类药物 商品名 苯二氮 类药物多系老一代药物，故无商品名。惟三唑仑的商品名为酣乐欣（徐州恩华药业集团有限责任公司生产），速眠安（咪达唑仑片剂）的商品名为多美康（上海罗氏制药有限公司生产），速眠安（咪达唑仑注射剂）的商品名为力月西（徐州恩华药业集团有限责任公司生产），氯羟安定（劳拉西泮）的商品名为罗拉（泰国大西洋制药有限公司生产）。 规格和包装 安定　 　 　 2.5mg/片，100片／瓶，6.20元。 24片／盒，1.90元。 注射液，10mg/支，0.37元。 阿普唑仑 0.4mg/片，48片／盒，5.40元。 氯硝安定 2mg/片，100片／瓶，14.30元。 注射液，1mg/支，3.43元。 三唑仑 0.25mg/片，50片／瓶，40.00元。 速眠安 多美康片剂，15mg/片，8片／盒，24.60元。 力月西注射液，5mg/支，13.70元。 舒乐安定 1mg/片，48片／盒，2.98元。 硝基安定 5mg/片，100片／瓶，3.80元。 氟安定 15mg/粒，30粒／瓶，7.90元。 氯羟安定 0.5mg/片，20片／盒，10.30元。 参考价格 安定口服常规治疗量（10mg/d）1个月（30天）需7.44元（按100片／盒包装）。 阿普唑仑口服常规治疗量（1.6mg/d）1个月（30天）需13.50元。 氯硝安定口服常规治疗量（2mg/d）1个月（30天）需4.29元。 三唑仑口服常规治疗量（0.25mg/d）1个月（30天）需24.00元。 速眠安（咪达唑仑）口服常规治疗量（15mg/d）1个月（30天）需92.25元。 舒乐安定口服常规治疗量（2mg/d）1个月（30天）需3.73元。 硝基安定口服常规治疗量（10mg/d）1个月（30天）需2.28元。 氟安定口服常规治疗量（15mg/d）1个月（30天）需7.90元。 氯羟安定口服常规治疗量（2mg/d）1个月（30天）需61.8元。 适应证 一、焦虑症 1．基础　 中枢神经系统有1/3的是γ-氨基丁酸（GABA）能神经元，GABA抑制谷氨酸能的过度兴奋。神经成像研究表明，惊恐障碍病人的皮质和皮质下苯二氮 受体结合下降。这可导致GABA能下降，唤醒增加，易感焦虑。苯二氮 类药物通过兴奋苯二氮 受体而激动GABAA受体，氯离子（Cl-）通道打开，Cl-流入神经元，细胞膜超极化，使去极化更困难，点燃率下降，该效应在海马和杏仁核能抗焦虑。 2．广泛性焦虑障碍的急性期治疗　 在广泛性焦虑障碍，如果既往未治疗过，或者既往治疗效果好，现突然处于应激状态，精神性焦虑和躯体性焦虑重，抑郁和人格问题轻，知道症状是病态，渴望药物治疗，治疗第一周即有某些改善，这种病人用苯二氮 类药物治疗效果好。就抗焦虑而言，苯二氮 类药物抗躯体焦虑效果好，而抗精神焦虑效果差。 3．广泛性焦虑障碍的长期治疗　 尽管苯二氮 类药物对广泛性焦虑障碍有效，但1/3以上的不能缓解。苯二氮 类药物在延长治疗阶段，罕见因疗效减弱而增量。如果出现这种情况，往往意味着有躯体依赖，突然停药易引起撤药症状。焦虑缓解后，一般宜用最低有效量维持。因为广泛性焦虑障碍有其相对静止期，故每6个月可尝试逐渐停药，复发则再用。 4．惊恐障碍的急性期治疗　 阿普唑仑的惊恐改善率为65%～85%，与三环抗抑郁药相当，但起效快，45～90分钟即起效。缺点是持续作用时间短（4～6小时），停药后易发生反跳和复发。这时可改用氯硝安定，有效率78%～83%，缺点是思睡。其他苯二氮 类药物如安定和利眠宁也有抗惊恐效应。 5．惊恐障碍的长期治疗　 惊恐障碍是终生性和复发性疾病，70%的病人用药维持2年仍无法停药，25%的病人至少维持3～6年，有的甚至要终身服药。维持量约为有效量的1/3，只有5%的病人需要维持原量或增量。如果病人自感无需维持治疗，或不良反应严重，妊娠或 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 妊娠时，可逐步停药。一般情况下，在病情完全恢复后，每6个月尝试逐步停药，如复发（复发率63%～90%）则再用。 二、社交恐惧症 1．疗效　 社交恐惧症的一线治疗不是苯二氮 类药物，而是选择性5-羟色胺回收抑制剂，二线治疗是换一种选择性5-羟色胺回收抑制剂，三线治疗才轮到苯二氮 类药物。Davidson等对75例社交恐惧症病人用氯硝安定治疗3月，平均剂量2.4mg/d，结果发现其有效率比安慰剂高（78%∶20%），而阿普唑仑则效果较差，有效率仅38%，断药2月的复燃率也较高。 2．利弊　 苯二氮 类药物治疗社交恐惧症的优点为： 1 起效快：1～2周就起效。 2 能迅速调整剂量，必要时临时服药。 3 长期服药疗效无明显耐受，故无需逐渐增量。 缺点为：非但对社交恐惧症共患的抑郁症无效，而且对社交恐惧症共患的酒精滥用可增加苯二氮 类药物滥用的危险性。 3．联合治疗　 苯二氮 类药物联合选择性5-羟色胺回收抑制剂治疗，其优点是： 1 苯二氮 类药物能抑制选择性5-羟色胺回收抑制剂最初引起的焦虑症状。 2 两者联用有强化疗效的作用。 3 选择性5-羟色胺回收抑制剂起效数周后，有可能逐渐中断苯二氮 类药物。 三、睡眠障碍 睡眠障碍的定义尚不一致，但至少有两层含义：①夜间睡眠不足；②次日疲乏和思睡。苯二氮 类药物通过激动苯二氮 受体而提高γ-氨基丁酸能传递，而γ-氨基丁酸作为一种抑制性神经递质，抑制大脑皮质，治疗睡眠障碍。按照病程分，睡眠障碍分三种，一过性、短期和长期睡眠障碍。 1．一过性睡眠障碍　 病程不超过1周。晚近有人将之归为短期睡眠障碍。例如处于陌生环境、白天活动过少等等。其中一种原因是跨时区高速飞行引起的生物节律障碍，机制是由于在跨时区高速飞行后光照时间延长，使人体的生物钟（下丘脑的交叉上核）延长兴奋，经颈上神经节发出交感纤维进入松果体，抑制褪黑激素分泌，褪黑激素有催眠性能，其抑制可引起失眠，用外源性褪黑激素（市场上的“脑白金”）或低剂量三唑仑治疗，几天内迅速改善。 2．短期睡眠障碍　 病程不超过3周，是由噪音、高温、心理应激、持续性过早或过迟入睡、兴奋剂或酒精所引起的适应性睡眠障碍。这些因素消除后，失眠即缓解，可用三唑仑短期治疗。 3．长期睡眠障碍　 病程超过3周以上，包括内科疾病、精神疾病和其他原因引起的睡眠障碍。 1 内科疾病引起的睡眠障碍：例如睡眠呼吸暂停综合征，以睡眠期间反复发作的呼吸暂停为特征。分为外周性睡眠窒息和中枢性睡眠窒息。外周性睡眠窒息是舌咽组织经常性阻塞上呼吸道引起，有鼾声。中枢性睡眠窒息是呼吸中枢发出的信号周期性暂停所致，无鼾声。通过有无鼾声，可鉴别是外周性还是中枢性。 外周性睡眠窒息：45岁左右多见，常见原因为肥胖，其他原因包括扁桃体肥大、颌骨过小、肢端肥大症和糖尿病性神经病，这些因素导致呼吸道阻塞，当不全阻塞时有鼾声，完全阻塞时窒息，病人可因窒息而憋醒。仰卧时舌根后坠，窒息加重，侧卧时舌根侧坠，窒息减轻。治疗应对因，例如：减肥或切除肥大的扁桃体。对症处理可用镇静性三环抗抑郁药，例如阿米替林；相对禁用于酒精和苯二氮 类药物，因为后两者可加重外周性睡眠窒息。 中枢性睡眠窒息：其发生率随年龄而增加，常与外周性睡眠窒息并存，且比外周性睡眠窒息更易造成睡眠障碍，病人自己未必察觉，只是次日感到疲乏、记忆和注意减退、阳痿和抑郁。因为问题出在窒息，故用苯二氮 类药物有害无益。 2 精神障碍引起的睡眠障碍：例如抑郁症性睡眠障碍，由于抑郁症控制白天睡眠的能力差，导致白天小睡（慢波睡眠）比常人多1.5小时，从而降低了夜间慢波睡眠的张力，引起快波睡眠潜伏期提前或缩短，睡眠功效降低，反复醒来和早醒。如果剥夺抑郁症的白天睡眠，则夜间睡眠恢复正常。故治疗这种睡眠障碍主要是抗抑郁，抑郁改善后白天睡眠减少，夜间睡眠正常化。当抑郁未缓解以前，最好选用佐必登或曲唑酮改善睡眠，而苯二氮 类药物相对慎用于纯抑郁病人。 3 其他原因引起的睡眠障碍　 一种是心理生理性睡眠障碍，主要是他们在该睡的场合（如躺在床上）习惯于反复思考和烦恼，导致条件反射性唤醒和失眠。而在不该睡的场合（如开会时）则无这些精神负担，反而能睡着，这种失眠需要间断服用或长期维持氟安定或硝基安定。 另一种是间歇性肢体运动障碍，是以睡眠期间腿不自主性轻度抽动为特征，抽动时大拇趾呈巴彬斯基样上翘，伴踝、膝、髋轻度屈曲，每夜发作数百次，间歇期为20～40秒，可破坏睡眠连续性，引起次日疲乏，可用小量硝基安定控制，但禁用三环抗抑郁药，因为后者能加重肌阵挛性睡眠障碍。 4．催眠选药 原则 组织架构调整原则组织架构设计原则组织架构设置原则财政预算编制原则问卷调查设计原则 　 如仅有入睡困难，可采用起效快而维持时间短的三唑仑或速眠安，这样既能改善失眠引起的思维混乱、判断错误和心境恶劣，又无残余镇静效应，缺点是停药后易感撤药症状。如果入睡困难伴次日焦虑，可采用起效快而维持时间长的氟安定，停药后撤药症状少，缺点是次日残余镇静效应明显。 5．治疗原则 1 使用最低有效量。 2 间断给药（每周2～4次）。 3 连续用药不超过3～4周。 4 逐渐撤药，其中短效药物比长效药物更慢撤药。 四、情感性精神障碍 1．抑郁症　 有人认为，老一代苯二氮 类药物的抗抑郁效应可与三环抗抑郁药相媲美，证据是在31个苯二氮 类药物与三环抗抑郁药的对照研究中，仅17个认为三环抗抑郁药较好。 苯二氮 类药物的抗抑郁性能依次为阿普唑仑>安定>利眠宁，尽管许多研究者对阿普唑仑的抗抑郁性能寄予很大希望，但多数临床医生还是认为它仅有中度抗抑郁性能，不相信阿普唑仑的疗效能与三环抗抑郁药相抗衡。一般认为，苯二氮 类药物虽能治疗抑郁症的焦虑和失眠，但对抑郁的核心症状（如迟滞、内疚和自杀）无效。故对反应性或不典型性抑郁可用苯二氮 类药物联合三环抗抑郁药治疗，而对以抑郁为主，焦虑为次者宜单用抗抑郁药，不宜用苯二氮 类药物治疗。 2．躁狂症　 苯二氮 类药物提高γ-氨基丁酸能传导，从而抑制神经元，引起镇静效应，抗躁狂。在锂起效以前，可联用氯硝安定治疗，其中44%～66%的躁狂有效，效果优于锂，但不及氟哌啶醇。氯硝安定是否能预防双相障碍尚有争议。在双相病人中，氯硝安定1～2周内就能中断，而在精神分裂症中，即使1～2mg/d，也需3～6个月才能中断。 五、精神分裂症 1．基础　 阿普唑仑治疗精神分裂症的效果与血浆高香草酸水平呈负相关，故认为，苯二氮 类药物是通过抑制多巴胺能而发挥治疗作用。苯二氮 类药物能迅速抑制多巴胺能，数小时至2周即起效，有效率49%。 2．惊恐症状　 对伴惊恐症状的精神分裂症，用阿普唑仑2mg/d可改善惊恐症状，精神分裂症症状随之改善，停药后两组症状均复发，但这种改善仅持续2周。 3．激越症状　 当氯羟安定联合氟哌啶醇时，对激越和破坏行为起效快，效果好，可减少氟哌啶醇用量的40%～50%。也可选用氯硝安定、速眠安、安定和利眠宁，但一般不用阿普唑仑，因为后者有激活性，诱发好斗行为。由于破坏行为是阵发性的，故苯二氮 类药物只宜短期而不宜长期使用。 4．紧张症　 行为学家认为，紧张症是为了减轻焦虑而采取的对策，苯二氮 类药物通过抗焦虑而缓解紧张症；精神分析学家则认为，紧张症表面上的不动是为了掩盖内心的激惹，苯二氮 类药物通过抗激惹而缓解紧张症；生物学家认为，紧张症是中枢神经系统多巴胺能亢进所致，苯二氮 类药物通过强化γ-氨基丁酸能而阻断多巴胺D1和D2受体，缓解紧张症。目前最推崇氯羟安定治疗紧张症，氯硝安定也有效。 5．恶化症状　 苯二氮 类药物并非对所有精神分裂症症状都有效，例如，对抗精神病药已有稳定疗效者，或精神病后抑郁者，再用苯二氮 类药物往往疗效较差，甚至恶化偏执症状，增加愤怒、激惹和自杀念头。 6．锥体外系反应　 由于苯二氮 类药物是肌肉松弛剂，故能拮抗抗精神病药引起的锥体外系反应，常用氯硝安定，有可能需长期使用。尽管有人不主张精神分裂症病人长期用苯二氮 类药物，认为他们极易产生依赖。但这种危险性可能被夸大，精神分裂症病人的这种危险性虽比情感性精神障碍病人为大，但比内科病人为小，总的说来还算安全。 7．剂量　 当苯二氮 类药物治疗精神分裂症时，往往要用到中至高剂量才有效。国外研究表明，那些阳性结果使用的安定等价剂量平均为54～124mg/d，而阴性结果平均为22～33mg/d，等价剂量的换算见表6-1。中国人的药物耐受量较低，通常用不到这么大的剂量。 8．单用　 单用苯二氮 类药物的疗效比抗精神病药差，但比安慰剂强，14个研究9个是阳性结果。只有当精神分裂症病人不能耐受抗精神病药时，才单用苯二氮 类药物。 9．联用　 当苯二氮 类药物辅助抗精神病药治疗时，其效果比单用苯二氮 类药物好。16个研究7个是阳性结果，4个为混合效应或一过性阳性结果。只有当精神分裂症病人单用抗精神病药无效时，才用苯二氮 类药物辅助。 六、其他适应证 1．早泄　 GABA能抑制雄性大鼠的射精能力，氯硝安定拟GABA能，故能治疗早泄。该药镇静作用强，故用量宜小，性交前半小时口服1～2mg即可。 2．躯体化障碍　 当存在焦虑和恐怖症状时，必须服抗焦虑药。躯体化障碍患者常有依赖性人格，因此易对抗焦虑药引起依赖。故抗焦虑药最好是短期使用，并将之固定在一个时间段上，而不是必要时。 3．疼痛　 苯二氮 类药物能改善三叉神经痛、紧张性头痛和痛性痉挛，其中氯硝安定还能改善发作性撕裂样幻肢痛，然而这类药物也能恶化疼痛，故宜慎用。 4．其他　 苯二氮 类药物能提高癫痫发作阈，比抗精神病药更宜用于癫痫伴发精神障碍。苯二氮 类药物可治疗三环抗抑郁药引起的肌阵挛和早期三环药综合征，治疗抗精神病药引起的迟发性运动障碍，尤其对口面颊运动障碍效果好。尽管吸烟是减少焦虑的一种方式，但安定的戒烟效果并不优于安慰剂。 剂量与用法 1．剂量　 对一过性失眠、三环药综合征和抗精神病药引起的锥体外系反应，苯二氮类药物低剂量即有效，而对长期失眠、焦虑障碍、重性精神病或综合征，需标准剂量才有效，具体治疗剂量见表6-1。 2．持续时间　 对一过性失眠、锥体外系反应和破坏行为，只需短期服用苯二氮 类药物，而对长期失眠和焦虑障碍，则需长期服药。如果可能，长期失眠可间断使用长效苯二氮 类药物。精神分裂症病人用苯二氮 类药物易发生耐受，故使用时间不宜超过1个月，但通常会长于这一时间。 3．特殊人群　 老人宜选用溴安定，不用氟安定，因为后者易引起跌倒和骨折；妊娠头3月最好不用苯二氮 类药物，如果非用不可，可选用氯硝安定、硝基安定和舒宁，因为这3种药物致畸率较低；临产时不用苯二氮 类药物，因为它能引起新生儿疲软综合征；驾驶员、建筑工人和其他危险性操作者只能选用三唑仑，因为它不影响次日操作，但剂量太大也能影响次晨操作；肝功能损害者可延长多数苯二氮 类药物的代谢，但不影响舒宁代谢，可选舒宁。 表6-1　 苯二氮 类药物的常见参数 药物 等价剂量(mg) 成人剂量(mg) 起效 半衰期(h) 活性代谢物 脂溶性 镇静 速眠安 — 15～30 快 1～4 有 高 +++ 三唑仑 0.25 0.25～0.5 中 1.5～5 无 高 ++ 舒宁 15.0 30～120 慢 5～15 无 中 + 阿普唑仑 0.5 0.8～1.6 中 8～15 有 中 + 氯羟安定 1.0 2～6 中 10～20 无 中 +++ 利眠宁a 10.0 10～100 中 10～20 有 中 ++ 安定a 5.0 5～15 快 20～70 有 高 +++ 氯硝安定 0.5 2～6 慢 30～60 无 低 ++ 氟安定b 15.0 15～30 快 40～120 有 高 +++ 注：a代谢成去甲安定，半衰期36～96小时；b代谢成烷基氟安定，半衰期36～120小时。 4．药物性能　 氯硝安定是长效苯二氮 类药物（t1/2>24小时），其催眠性能大于等于老一代催眠药（巴比妥类药物、水合氯醛和导眠能），显效慢，作用时间长，对全程睡眠有效，对睡不沉和早醒效果好，抑制呼吸，次日镇静和操作损害明显，每晚服用可致药物蓄积，反跳和撤药问题少。相反，三唑仑和速眠安是短效苯二氮 类药物（t1/2<6小时），起效快，作用时间短，对入睡困难效果好，但对早醒无效，抑制呼吸弱，次日无镇静和操作损害，每晚服用不会积蓄，反跳和撤药问题多。阿普唑仑、舒乐安定和硝基安定是中效苯二氮 类药物（t1/2在6～24小时之间），不良反应介于长、短效苯二氮 类药物之间。 5．效价　 效价是引起特定临床效应所需的毫克剂量，治疗所需剂量越低，效价越高，如速眠安和三唑仑比阿普唑仑和氯羟安定效价高，而阿普唑仑和氯羟安定又比安定和利眠宁效价高。理论上讲，当服等价剂量时，所有苯二氮 类药物大约等效，但某些情况下也不是这么回事，如安定5mg很难比得上三唑仑0.25mg的效力。 不良反应 一、精神方面 1．致抑郁　 一些学者指出，目前并不能证实苯二氮 类药物能引起抑郁症。因为无对照研究表明，苯二氮 类药物能引起抑郁症。Feighner等在一项大型双盲研究中发现，阿普唑仑治疗时出现抑郁率比安慰剂为低（5%∶17%）。Hall等也指出，苯二氮 类药物有关的抑郁症 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 多为推测性的。 2．诱发躁狂　 多在服阿普唑仑1天至3周内出现，表现为情绪轻度升高、话多和多动，这些症状可看作是一种情感脱抑制行为，停药后缓解。至于阿普唑仑为何比其他苯二氮 类药物更易引起躁狂？可能与阿普唑仑的抗抑郁性能有关。 3．自杀　 截1991年止，普强公司已收集到140例服阿普唑仑期间企图自杀的报告，这些自杀是否由阿普唑仑引起尚有争议。因为在跨国惊恐障碍的协作研究中，643例次服阿普唑仑的病人无1例发生自杀。服阿普唑仑期间自杀率之所以高，推测是该药经常用于自杀性抑郁症之故。 4．自伤　 有6例服阿普唑仑后自伤的报告，他们均诊断为边缘性人格障碍，有很强的冲动行为史。因此，自伤可看作是一种情感脱抑制行为。 5．滥用　 一些苯二氮 类药物如阿普唑仑和安定能迅速起效，并可引起一种快感，后者可引发药物滥用。滥用者的用药不是为了治病，而是一种冲动性用药，剂量常超出治疗范围，且使用不规则，对健康有害。 苯二氮 类药物的原发性滥用罕见，多是继发于其他药物的滥用。主要用来： 1 缓解其他滥用药物（如可卡因）引起的过度兴奋。 2 减轻其他滥用药物（如酒精）撤退的症状。 3 作为轻度欣快药。 由于其他滥用药物的不断增量，或苯二氮 类药物的耐受发生，苯二氮 类药物的用量倾向逐步攀升，撤药困难。故对药物滥用者慎用苯二氮 类药物。 嗜酒者滥用苯二氮 类药物的危险性增加，焦虑病人中枢苯二氮 受体减少，GABA能降低，导致蓝斑NE能脱抑制性兴奋，酒精强化GABA能，从而抑制NE能，暂时缓解焦虑，故焦虑病人倾向用酒精自我治疗，从而增加酒精中毒危险性。 当长期饮酒时，强化GABA效应发生耐受，苯二氮 类药物激动已耐受的GABA能，效应自然衰减，倾向超剂量滥用，故嗜酒者滥用苯二氮 类药物的危险性增加，鉴于此，嗜酒的广泛性焦虑障碍病人不宜用苯二氮 类药物。 6．情感脱抑制　 Greenblatt等回顾了45项双盲试验，发现三唑仑或氟安定常有情感脱抑制行为。其他苯二氮 类药物如阿普唑仑和利眠宁也有类似作用。在苯二氮 类药物高剂量时较易发生，表现为丧失理智、激惹、敌意、愤怒、冲动和攻击。可能是这类病人的冲动控制能力本来就差，用苯二氮 类药物后情感脱抑制性释放所致，改用抗精神病药或舒宁能改善这种情感脱抑制，因为舒宁吸收慢，作用温和，故不易发生情感脱抑制。 二、毒性作用 苯二氮 类药物提高了位于GABAA受体复合物上的苯二氮 -GABAA受体的相互结合，苯二氮 -GABAA受体也称苯二氮 受体，在中枢无处不在，能迅速降低中枢神经兴奋性传导。在抗焦虑的同时，也可导致许多毒性作用，如驾驶损害、遗忘和镇静效应。 1．驾驶损害　 苯二氮 类药物可减慢操作速度，晚间服氟安定15mg或硝基安定5mg能使次日的驾驶反应延迟80～140毫秒，如果车速为每小时70公里，则刹车距离将延长8～14英尺（2.44～4.27米）。苯二氮 类药物也能衰减操作精确度，使司机难以完成狭路驾驶、障碍驾驶和车辆停放等技能。这些损害司机本人往往并不察觉，从而增加了潜在的驾车危险性。 如果司机患有失眠，最好选择三唑仑0.25mg睡前服用，因为三唑仑能被迅速清除，既能改善夜间睡眠，又不影响次日驾驶。如果司机患有焦虑，可选用丁螺环酮，因为丁螺环酮非但不损害驾驶技能，反而提高驾驶技能。 2．遗忘 1 机制：鉴于苯二氮 类药物拮抗剂氟马西尼（Flumazenil）能阻断苯二氮 类药物的遗忘效应，而且低剂量γ-氨基丁酸A受体拮抗剂能促进长期记忆强化。故认为：苯二氮 类药物通过激动苯二氮 -GABAA受体复合物而引起遗忘，这类复合物在杏仁核分布甚密。因此，苯二氮 类药物可能是在杏仁核发挥作用。 2 形式：视觉试验（如识别图画）和听觉试验（如听单词表）一致证明，苯二氮 类药物损害新信息获得后的保存过程，引起顺行性遗忘。老人和学生易感，服药后24小时内最明显，可表现为假性痴呆、导航错误和旅行性遗忘。由于药物不影响既往的知识性记忆，故遗忘者的其他行为正常。 3 发作：安定、氟安定和速眠安吸收快，故遗忘发作快；舒宁吸收慢，故遗忘发作慢。服用三唑仑1.5小时达峰浓度，故这时保存过程损害较重，而服用3小时峰浓度已过，故这时保存过程损害较轻。苯二氮 类药物的半衰期对记忆影响很小，一研究表明，长半衰期与短半衰期的苯二氮 类药物遗忘效应无显著差异。 4 比失眠：失眠可明显损害记忆，苯二氮 类药物比失眠的遗忘效应轻，故失眠病人服苯二氮 类药物反而感到记忆改善。如果失眠病人担心记忆问题，宁可服三唑仑，也不服氟安定，因为三唑仑的遗忘率比氟安定低（4%∶19%）。 5 比焦虑：轻度警觉可改善记忆，而高度警觉则损害记忆。苯二氮 类药物通过改善高度焦虑而改善记忆。如果焦虑病人仍担心记忆问题，可选用丁螺环酮，后者不与苯二氮 受体结合，基本无遗忘效应。 6 比镇静：人们很容易想像，苯二氮 类药物是通过镇静效应而引起遗忘。可研究证明，只有当单剂量服药达峰浓度时，遗忘才与镇静相关，而在多剂量服药后，这种相关即消失。相关消失的原因是镇静效应迅速耐受，而遗忘效应仍持续存在，提示遗忘不是通过镇静而起作用。 7 药物联用：东莨菪碱、大麻和酒精均损害学习能力，有抗胆碱能的抗精神病药、抗抑郁药和抗帕金森病药均有遗忘效应，这些药物与苯二氮 类药物联用，很可能强化遗忘效应。Mattila等证明，阿米替林50mg联合安定15mg比单用其中一种的遗忘效应明显。 3．镇静　 最常见，能为联用巴比妥酸盐或酒精所加重，因为这三类药物均增加氯内流，只是渠道不同。苯二氮 类药物增加氯通道打开次数，巴比妥酸盐延长氯通道打开的持续时间，而酒精则促进氯入流。 镇静一般无危险性，只是引起头晕和说话含糊。但静脉注射苯二氮 类药物（尤其是长效苯二氮 类药物）引起的过度镇静可能造成危险：呼吸道保护能力下降可造成吸入性肺炎；长时间静卧可造成肺栓塞，严重时致死。 4．性功能　 Riley等一项安慰剂对照研究发现，实验室用振动器刺激女性阴道，引起性乐高潮，安定依赖于剂量能抑制这种性乐高潮。男性病例报告提示，所有苯二氮 类药物均能抑制性乐高潮。这可能是通过拟GABA能而抑制NE能，继之抑制性乐高潮。 5．药物过量　 此药相对安全，罕见因过量而致死，即使一次服500～2000mg安定也无严重并发症，且在24～48小时内恢复。因为当药量达到一定高度时，中枢神经系统抑制已达到高原状态，并因药效耐受而使行为效应迅速减退。 尽管单纯苯二氮 类药物过量时较为安全，但若联合酒精或巴比妥类药物则不再安全，因为它们分别促进氯离子内流和延长氯通道打开的持续时间，加深中枢神经系统抑制；联用克塞平已有呼吸抑制的报告。因此在联用药物时，应考虑到这些因素。 三、对循环和呼吸系统的影响 1．循环系统　 苯二氮 类药物的心血管不良反应轻微，即使有严重心脏病者也能安全使用，间或有治疗作用。例如：安定通过抗交感神经而降低应激性血压升高；衰减焦虑时交感神经兴奋引起的心动过速；提高狗的室颤和室速阈，甚至在人类也能抗心律失常，尽管未进一步证实。安定可改善心肌梗死的主观不适，衰减心肌梗死头2天的儿茶酚胺升高，防止胆固醇过多引起的血管内皮细胞通透性增加，抑制血小板活化，激活纤溶系统。 2．呼吸系统　 苯二氮 类药物抑制呼吸的危险性常被夸大。现认为：即使在周期性正压呼吸和阻塞性肺病病人中，静脉注射氯羟安定也无危险性，尽管已有氯羟安定与克塞平联用时呼吸抑制的报告。 四、生殖效应 （一）致畸 1．唇裂和腭裂　 妊娠期服苯二氮 类药物引起胎儿唇裂或腭裂的几率约为11/10000，比一般人群的几率6/10000高80%，但还是稀有发生率。其中低效价药物的致畸率比高效价药物高，尚未发现氯羟安定或氯硝安定有致畸效应。 在妊娠42～63天（约1.5～3个月）期间，服药可影响唇、腭发育。苯二氮 类药物因增加唇裂和腭裂危险性，故此间应避免服用。如果妊娠头3月已服苯二氮 类药物，到妊娠4～4.5个月时应做高分辨率的B型超声波，评价心脏形成、锥管发育和面／腭特征。 2．其他畸形 1 唐氏综合征：在妊娠头23天，服苯二氮 类药物可升高β人类绒毛膜促性腺激素水平，增加唐氏综合征危险性。 2 肛门闭锁：对苯二氮 类药物的生殖研究表明，母亲接触氯羟安定与新生儿的肛门闭锁相关联。 3 宫内生长迟滞：已报告安定与胎儿的宫内生长迟滞相关联，但未报告氯羟安定或氯硝安定能引起宫内生长迟滞。 （二）新生儿不良反应 1．中毒反应　 有人发现，妊娠末3月服苯二氮 类药物，可引起新生儿的阿普伽新生儿评分低下、不能喂食、窒息、肌张力低下、体温调节损害和高胆红素血症，以抑制性症状为主。但服氯硝安定（0.5～3.5mg/d）生出的婴儿（n=39）未发现这类毒性。 2．撤药症状　 长期服苯二氮 类药物的母亲，生出的婴儿可见撤药症状，如震颤、易激惹、使劲吸奶、呕吐、腹泻和肌张力增强。以脱抑制性症状为主。 （三）哺乳 苯二氮 类药物也分泌入乳汁，1例病例报告表明，母亲服安定，哺乳的新生儿出现镇静效应。而母亲服氯羟安定和氯硝安定时，哺乳的新生儿未见镇静效应。 （四）选择和用法 1．选择种类　 可用文献提示，在妊娠期和哺乳期，服用利眠宁看来是安全的；妊娠期服安定是安全的，而哺乳期服安定可引起婴儿的思睡和体重减轻；阿普唑仑则应避免服用。 2．用法　 苯二氮 类药物应使用最低有效量，每天二次或三次服用，以免峰浓度过高，应单用而不是联用药物治疗，尽可能短期用药而不是长期维持。 五、老人跌倒和髋部骨折 1．易感药物　 65岁以上的老人用长半衰期药物（如安定、氟安定和氯硝安定）可显著增加跌倒和髋部骨折率，成为老人的致死原因之一；舒乐安定有活性代谢物，也易促发跌倒和骨折；短半衰期药物相对安全，推荐用吸收快、清除快的溴安定，而不是三唑仑。如果绝对用量很低，这种危险性也小，如安定1mg/d。 2．易感者　 对有白内障、视力损害、体位性低血压、神经和肌肉骨骼疾病的老人，引起跌倒和髋部骨折的危险性较大，这类病人尽可能不用精神药物。 六、矛盾症状 一些症状用适当剂量能改善，而用大剂量则反而恶化。例如激越、性功能障碍、操作技能障碍、记忆和学习功能减退，苯二氮 类药物本来通过缓解焦虑和失眠而改善这些症状，但当剂量过大时，则直接恶化这些症状。 七、耐受和戒断 （一）耐受 苯二氮 类药物的耐受发生以镇静最早，抗抽搐次之，抗焦虑和记忆损害最慢，甚至无耐受。操作行为的损害是否会发生耐受尚有争议。耐受结果使最低有效浓度上移，浓效关系不清和药物作用持续时间缩短。从药物种类来看，硝基安定和氟安定的催眠效应长期无耐受。早年报告，长期服三唑仑易发生明显耐受，但晚近发现耐受不明显。总之，催眠性苯二氮 类药物的耐受性似乎很小。 （二）戒断 戒断是指断药后引起的系列症状，有反跳、撤退和复发三种，发生率分别为25%～75%，40%～100%和63%～81%。戒断病人可兼有三组症状群，相互重叠，称之为不典型或混合综合征。 1．反跳　 以快、重、短为特征。快是断药后数小时至数天发作，重是症状的性质与疗前一样，但程度更重，短是持续时间短。反跳性失眠持续1～2天，反跳性焦虑持续3周，随后自发缓解。阿普唑仑的服药间焦虑、三唑仑的早醒后异常觉醒及次日焦虑均属反跳。 2．撤退　 以亚急、新和稍短为特征。亚急是断药3～7天发作，新是出现新症状，包括恶心、厌食、抑郁、人格解体、非现实感、感觉过敏（视、听、嗅、味和触）、异常知觉和运动感，断药后出现上述两项症状即可诊断。稍短是持续时间稍短，2～4周内自发缓解。此外，撤药症状尚有： 1 植物神经症状：如心率加快、血压升高、出汗和热感。 2 非特异性症状：常见有焦虑和失眠，一般不如疗前严重，次常见有嗜睡、流感性症状、反射亢进和共济失调，罕见有谵妄和癫痫发作。总之，撤药2周内各种症状均可出现，但不威胁生命。 3．复发　 以慢、老、长为特征。慢是断药数周至数月内缓慢发作，老是与疗前一样的老症状，长是病程可无限期延长。复发与否取决于原来的病程。 4．机理　 正常情况下，当苯二氮 ／GABAA受体复合物激动时，能抑制去甲肾上腺素和多巴胺释放，长期服用苯二氮 类药物后，苯二氮 ／GABAA受体复合物向下调节，临床效应发生耐受。突然停药后该复合物功能猛然降低，去甲肾上腺素和多巴胺脱抑制性释放增加，其中去甲肾上腺素能增加可解释失眠、焦虑、癫痫发作、颤抖、心率加快、血压升高和出汗，多巴胺升高可解释幻视和偏执反应。当该复合物向上调节至正常时，去甲肾上腺素和多巴胺释放正常化，症状消失。 5．促发因素　 促发反跳和撤退的因素有： 1 促使受体向下调节，例如长期、大剂量或高效价用药。 2 无充分时间让受体向上调节，例如用短效苯二氮 类药物或突然戒断。 3 病人的素质注定其受体向上调节的能力差，例如焦虑素质、睡眠障碍、被动依赖素质或有饮酒史的女性。 6．处理　 复发需要重新治疗，而反跳和撤退可按下列四步依次处理： 1 逐步减药：每周减量不超过安定5mg等效剂量，1.5～3个月内减完。 2 替代：先用长效药物替代短效药物，例如用氯硝安定替代三唑仑，再在1.5～3个月内逐渐减完。 3 药物治疗：酌情选用丙戊酸钠、卡马西平、三环抗抑郁药、心得安和可乐宁，其中丙戊酸钠和卡马西平拟GABA能，三环抗抑郁药阻断α1和H1受体，心得安阻断β受体，可乐宁通过激动突触前膜α2受体而抑制去甲肾上腺素释放，均能衰减症状。如果再用催眠量苯二氮 类药物，虽能抑制戒断症状，但能增加心理依赖，应避免。 4 住院治疗：能在1～3周内减完药物，因医院内护理条件好，几乎肯定能成功。 禁忌证 苯二氮 类药物禁用于单纯抑郁、重症肌无力和慢性疼痛，相对禁用于阻塞性睡眠窒息，慎用于酒中毒和药物滥用者。阿普唑仑不得用于激越和破坏行为者。 药物代谢动力学 1．吸收　 抗胆碱药、抗酸药甚至食物，都能延迟苯二氮 类药物的胃肠吸收，使血药浓度的上升曲线平钝，不利于诱导入睡，但能延长药物持续作用时间。Ellinwood等推测，口服避孕药降低了安定的吸收率，停用口服避孕药1周，安定血药浓度迅速增至中毒水平，临床上加重认知和精神运动性操作的损害。 2．亲脂性　 亲脂性越高，吸收越快，进脑越快，起效越快，持续作用时间越短，如三唑仑；反之，亲脂性越低，进脑越慢，起效越慢，持续作用时间越长，如氯硝安定。 3．肝脏代谢　 7-硝基类（包括氯硝安定和硝基安定）先还原，后失活；而三唑类（包括三唑仑和阿普唑仑）、2- 酮基（包括利眠宁、安定和氟安定）和咪唑类（包括速眠安）则先氧化，后失活。氧化、还原均通过肝脏P450系统，老人和肝硬化者的P450系统功能减弱，导致苯二氮 类药物血药浓度升高。 以雌激素为主要成分的口服避孕药能升高经氧化代谢的苯二氮 类药物血药浓度，如三唑仑、阿普唑仑、利眠宁和安定血药浓度，故当联合口服避孕药时，应适当降低这些苯二氮 类药物的剂量。氟西汀和心得安均通过P450系统代谢，延长苯二氮 类药物的清除半衰期，可能升高其血药浓度，但未必有临床意义。 吸烟能诱导去甲安定和利眠宁代谢，降低其血药浓度，吸烟不影响三唑仑和速眠安的代谢，对安定的代谢影响也不明显。从药效学上看，吸烟增加单胺（包括去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺）释放，睡前1小时连抽2支烟，可促进唤醒，好在尼古丁的半衰期短（1～2小时），这种延迟很有限（30分钟），该效应可部分抵消安定和利眠宁的思睡作用。 4．排泄　 各种苯二氮 类药物失活后，均由肾脏排泄，肾功能障碍时虽可蓄积，但无药理活性。 5．性别　 对安定，女性比男性代谢慢（Macleod等，1979），但清除快（Greeblant，1980）。阿普唑仑的代谢和硝基安定的清除均无性别差异，女性比男性的羟基安定和舒宁清除率慢。 6．老人　 老人体内的脂肪少，肝肾功能差，血浆蛋白少，导致游离血药浓度升高，加上老人的苯二氮 受体较敏感，故苯二氮 类药物低剂量即有效。 第二节 5-羟色胺1A受体激动剂 丁螺环酮　Buspirone 商品名 一舒（恩华药业集团徐州第三制药厂生产）和奇比特（西南合成制药股份有限公司生产）。 规格和包装 一舒　 5mg/片，12片／盒，19.60元。 奇比特　5mg/片，20片／盒，30.00元。 参考价格 一舒15mg/d每月（30天）需用147元；奇比特15mg/d每月（30天）需用135元。 适应证 一、抗焦虑 1．机制　 应激增加促肾上腺皮质激素释放激素和皮质醇水平，通过激动盐皮质激素受体而降低5-HT1A受体密度和mRNA水平，当5-HT1A受体密度降低后，γ-氨基丁酸受体的α1和α2亚单位向下调节，对应激的阈值降低，易感焦虑。丁螺环酮激动海马和杏仁核突触后膜上的5-HT1A受体，向上调节α1和α2亚单位，增强γ-氨基丁酸受体功能，抗焦虑。如果5-HT1A受体很少，丁螺环酮无可激动，则抗焦虑效果差；如果γ-氨基丁酸受体功能低到苯二氮 类药物不足以激动，则丁螺环酮通过激动5-HT1A受体就更能以激动，故丁螺环酮的抗焦虑效应差于等于苯二氮 类药物；因为丁螺环酮通过激动5-HT1A受体而向上调节α1和α2亚单位有一时间过程，故抗焦虑起效时间需2周以上。 2．疗效　 临床试验表明，丁螺环酮15～30mg/d治疗4周，对广泛性焦虑症的疗效与苯二氮 类药物类似，有效率达50%～70%。对未用过苯二氮 类药物的焦虑症病人，丁螺环酮的疗效与安定相似。对已用过苯二氮 类药物的焦虑症病人，丁螺环酮的疗效不如安定。丁螺环酮的起效速度比苯二氮 类药物慢，需2周以上，故丁螺环酮不是急性焦虑的首选药物。 3．广泛性发育障碍的焦虑和激越　 对22例6～7岁的广泛性发育障碍儿童用丁螺环酮治疗，渐增至15～45mg/d，治疗2～3周时，多数患儿的焦虑、激越和情感暴发显著改善。 二、抗抑郁 1．机制　 当5-HT1A受体功能低下、5-HT2受体功能亢进及去甲肾上腺素（NE）能低下时，可引起抑郁症。当丁螺环酮剂量较高时，通过激动突触后膜上的5-HT1A受体而引起5-HT2受体向下调节（即受体数量减少），并增加NE能，抗抑郁。 2．有效　 Pickels等对155例伴明显焦虑的门诊抑郁病人用丁螺环酮治疗，70%的中度或显著改善，对抑郁的核心症状效果比安慰剂好。Cohn对336例伴抑郁的焦虑症病人研究发现，丁螺环酮对焦虑的疗效与二钾氯氮 （Chlorazepate）相似，对抑郁的疗效则优于二钾氯氮 。 3．无效　 也有人认为，丁螺环酮缺乏抗抑郁效应。对选择性5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs）治疗6周无效的102例病人，添加丁螺环酮10～30mg，一日二次或安慰剂，丁螺环酮治疗1周时的改善率比安慰剂为高（11%∶4%，P=0.03）；但治疗6周时，两组的改善率又无显著差异（31%∶31%）。 三、抗冲动 1．强迫症　 强迫观念是一种冲动性观念反复萦绕在脑际。强迫症的5-HT能低下，丁螺环酮通过激动突触后膜上的5-HT1A受体而改善强迫。但临床结果不大一致，Pato等报告单用丁螺环酮治疗强迫症，其效果与氯丙咪嗪相当；Markoritz发现丁螺环酮联合氟西汀治疗强迫症，其效果优于单用氟西汀；个案报告单用丁螺环酮可加重强迫。看来，丁螺环酮可作为一种辅助治疗，对伴广泛性焦虑的强迫症病人有益。 2．冲动性攻击　 冲动性攻击是一种冲动性行为。中枢5-HT1A受体敏感性下降可致冲动性攻击；丁螺环酮激动突触后膜上的5-HT1A受体，抑制攻击行为。Gedye报道，丁螺环酮10～20mg/d治疗1例精神发育迟滞病人的反复发作性攻击行为，效果明显。 四、物质依赖 1．酒精滥用　 短期使用酒精可增加5-HT释放，抗焦虑；长期使用酒精则耗竭5-HT，致抑郁。丁螺环酮激动突触前膜上的5-HT1A受体，抑制5-HT释放，衰减5-HT2A受体功能，抗焦虑；激动突触后膜上的5-HT1A受体，抗抑郁，从而减少酒精滥用。 丁螺环酮经肝脏代谢为1-（2-嘧啶）哌嗪，后者能升高3-甲氧基-4-羟基-苯乙二醇（MHPG）水平，MHPG阻断α受体，引起镇静效应，可减少酒精摄入。Tollefson等用丁螺环酮治疗3个月，伴广泛性焦虑症的酒精滥用病人不但缓解焦虑，而且减少酒精摄入量。 2．吸烟　 丁螺环酮通过激动突触前膜上的5-HT1A受体而抑制5-HT释放，衰减突触后膜上的5-HT2A受体功能，抗焦虑；通过增加NE能而引起轻度振奋（提高警觉性，改善注意力）。故可替代尼古丁的抗焦虑和轻度振奋效应，从而替代吸烟。4个安慰剂对照研究发现，丁螺环酮治疗1个月时比安慰剂明显改善了戒烟症状，但到3个月和1年时效果不再明显。 五、其他适应证 1．迟发性运动障碍　 翟金国给32例迟发性运动障碍病人服丁螺环酮，渐增至10～15mg/d，治疗8周发现：19例（59%）缓解，7例（22%）减轻，6例（19%）无效。 2．性功能障碍　 SSRIs增加5-HT水平，通过激动5-HT2受体而抑制性欲、性唤醒、射精和性乐高潮，其中抑制射精和性乐高潮比抑制性欲和性唤醒明显。5-HT1A与5-HT2受体功能相互拮抗，丁螺环酮通过激动5-HT1A受体而抑制5-HT2A受体功能，并增加NE和DA能，从而改善SSRIs引起的性功能障碍。 一项小型病例系列提示，5-HT回收抑制剂引起性欲减退和性乐高潮延迟，添加丁螺环酮15～60mg/d可能改善。但在一项用帕罗西汀或西酞普兰4周以上无效的119例重性抑郁症病人中，给其中20例有性欲减退或性乐高潮功能障碍的男性添加丁螺环酮达4周，对抗抑郁或性功能障碍均无改善。 剂量与用法 丁螺环酮起始量5mg一日三次，7天后升至20～30mg/d，作为抗焦虑药物，可用到20～30mg/d，疗程1月；作为抗抑郁药，可用到45mg/d，疗程2月。长期大量用药后，即使突然撤药，也不会引起明显不良反应，但还是以缓慢撤药为妥。 不良反应 一、神经递质效应 1．抗α受体效应　 丁螺环酮经肝代谢为1-（2-嘧啶）哌嗪，后者升高MHPG水平，而MHPG阻断α受体，引起镇静（10%）和头晕（6.6%），其中镇静为丁螺环酮的拟NE能所抵消，故镇静水平与安慰剂相似，因缺乏镇静，故对伴睡眠障碍的焦虑症效果较差。 2．抗5-HT能效应 1 头痛：丁螺环酮激动突触前膜上的5-HT1A受体，抑制5-HT释放，恶化由缓激肽引起的脑血管无菌性炎症，致头痛。 2 增加嗜可卡因性：丁螺环酮通过激动5-HT神经元突触前膜上的5-HT1A受体而抑制5-HT释放，导致额叶皮质多巴胺神经元突触前膜上的5-HT2A受体功能抑制，多巴胺脱抑制性释放增加，依次激动皮质-伏膈核谷氨酸能通路和伏膈核-苍白球腹侧部谷氨酸能通路，而激动后者可促进可卡因的自我服用。 3．拟儿茶酚胺能效应 儿茶酚胺包括NE和多巴胺。丁螺环酮拟NE能，引起失眠（4%）、头痛（5%）、口干、恶心、厌食和便秘。丁螺环酮尚有轻微拟多巴胺D2受体效应，可引起胃肠功能紊乱，如恶心（6%）。 4．其他　 丁螺环酮尚可引起轻度T波改变及肝功异常。 二、与苯二氮 类药物比较 1．肌肉松弛效应　 苯二氮 类药物激动γ-氨基丁酸能，有抗痉挛和肌肉松弛作用；而丁螺环酮只能使γ-氨基丁酸能由低下恢复至正常，故无抗痉挛和肌肉松弛作用。 2．驾驶技能　 苯二氮 类药物激动γ-氨基丁酸能，可抑制警觉、记忆和精神运动性速度，损害驾驶技能；而丁螺环酮只能使γ-氨基丁酸能由低下恢复至正常，故不抑制警觉、记忆和精神运动性速度，不损害驾驶技能，并通过抗焦虑而改善驾驶技能。 3．撤药综合征　 苯二氮 类药物激动苯二氮 ／γ-氨基丁酸受体复合物，长期使用导致该复合物适应性向下调节，突然停药可引起反跳和撤药综合征；长期（6个月）用丁螺环酮因不激动该复合物功能超出正常范围，不至使该复合物向下调节，故无反跳和撤药综合征。 4．滥用　 安定和阿普唑仑可引起快感，进而引发滥用；丁螺环酮不引起快感，故不大可能引发滥用。 三、过量 丁螺环酮因过量而致死的报道尚未见到。Sathananthan等（1975）报道1例病人，连续用丁螺环酮2400mg/d以上达4周，未见任何危险性。 禁忌证 孕妇、哺乳期妇女禁用，儿童和对丁螺环酮过敏者禁用，与单胺氧化酶抑制剂合用可致血压升高，故禁止联用。心、肝、肾功能障碍者慎用。 药物代谢动力学 口服吸收快而完全，0.5～1小时达峰浓度，生物利用度仅4%，食物可降低其生物利用度。90%以上的经肝代谢，其中代谢物5-羟基丁螺环酮有抗焦虑活性。无肝药酶诱导作用，故与其他药物很少相互作用，联合用药较安全。65%的经肾脏排泄，其余经粪排泄。 半衰期为2小时，由于半衰期短，故即使用于老人，也不会发生蓄积，但仍需减量使用。由于半衰期短，故需规则服药，长期治疗倾向依从性差，难以维持足够的血药浓度，从而衰减抗焦虑疗效。 第三节 新型非苯二氮 类镇静催眠药 佐必登　Zolpidem 商品名 思诺思（杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司分装）。 规格和包装 思诺思　 片剂，10mg/片，20片／盒，66.90元。 参考价格 使用思诺思10mg/晚，每月（30天）需用100.35元。 适应证 佐必登适用于睡眠障碍。 1．怎样催眠　 苯二氮 类药物激动中枢苯二氮 受体（ω受体）的三个亚型（ω1、ω2、ω3受体），不但引起催眠，而且导致肌肉松弛和抗惊厥效应。相反，佐必登主要激动ω1受体，而对ω2受体的激动性能较小，故有催眠作用，而相对无肌肉松弛和抗惊厥效应。 2．催眠特征　 佐必登缩短入睡时间，约一半病人（52%）15分钟内入睡，另一半病人（43%）15～30分钟内入睡。鉴于它半衰期短（2.5小时），故次日白天无明显思睡，感觉清新，注意集中，无记忆和精神运动性损害，但对需要精细协调动作的工作（如驾车）来说，仍应特别小心，因为次日上午可能有倦意。 3．一过性失眠　 是指不超过1周的失眠。佐必登5～10mg/d对一过性失眠的效果与三唑仑相当，能缩短睡眠潜伏期，增加总睡眠时间。故易于入睡，减少中途醒来次数，改善睡眠质量。 4．短期失眠　 是指不超过3周的失眠，一过性失眠或短期失眠主要是由环境压力所引起。给139例短期失眠病人服佐必登10mg或安慰剂，治疗10天后发现，佐必登的效果比安慰剂好。 5．长期失眠　 是指超过3周的失眠。1/3～2/3的长期失眠病人有精神疾病，最常见为抑郁症，其次为药瘾或毒瘾。给75例长期失眠病人服佐必登10～15mg或安慰剂，结果发现，佐必登10mg比安慰剂明显改善睡眠潜伏期和睡眠效率。 精神分裂症也可见睡眠障碍。南振国等（1997）用佐必登治疗15例精神分裂症病人的睡眠障碍达10天。结果发现，病人均在当天起效，减少夜间醒来和做梦次数，睡眠时间延长达6小时以上，醒后不再思睡。 剂量与用法 对不足65岁的成人，佐必登10mg睡前服，必要时增至15～20mg；对65岁以上的老人，佐必登5mg睡前服，必要时增至10mg。 不良反应 1．抑制效应　 在药效发作期间，可见思睡、乏力、记忆下降、抑郁、眩晕和头痛。少见有震颤和步态不稳。 2．兴奋效应　 佐必登因为半衰期短（2.5小时），药浓度下降迅速，到下半夜可见噩梦和烦躁。如果白天出现烦躁、兴奋和神经过敏时，应停药。 如果突然断药，可致比用药前还重的失眠，称之为反跳性失眠，仅持续1～2天，其程度比三唑仑为轻，原服15mg/d以上者更易感。 3．耐受和滥用　 耐受性是指药量不变的情况下，药效逐渐下降，要想维持原有药效，需要增量。国外对2000例服佐必登5～20mg/d达1～12月的病人进行评估，结果发现，佐必登无需增量的倾向，故认为该药无耐受性。另外，当佐必登用到40mg/d时，其效应与安定20mg/d相似，会产生焦虑、眩晕、恶心和呕吐，这些不良反应限制了它的过量使用，故滥用可能性低。 4．躯体效应 1 消化系统：佐必登剂量较大时，可引起恶心、呕吐和腹泻。该药经肝脏代谢，故严重肝功能不全者不宜使用。 2 呼吸系统：佐必登无呼吸抑制作用，但对呼吸功能不全者仍需慎用。 3 肌肉系统：本来就肌无力者，用佐必登可能加重肌无力；故对重症肌无力和睡眠呼吸暂停综合征应避免使用。 4 哺乳：在乳汁中分泌极微，故对哺乳婴儿影响不大，但哺乳期妇女仍不宜使用。 5．其他　 佐必登几乎不改变睡眠结构，仅增加慢波2相睡眠，对快波睡眠和其他慢波睡眠影响很小；对血象、肝肾功能和心电图无影响。可能是缺乏经验之故，15岁以下儿童和妊娠期妇女避免使用。 6．过量　 佐必登用到400mg时也未见死亡的报告。过量时应立即洗胃、对症处理和支持治疗。注意：佐必登是不可透析的。 禁忌证 禁用于对佐必登或其中任何一种成分过敏者、严重的呼吸功能不全、严重的肝功能不全、睡眠呼吸暂停综合征者。通常情况下，也禁用于15岁以下儿童、哺乳期妇女、肌无力患者，禁与酒精同时服用。 药物代谢动力学 口服后0.5～2小时达峰浓度，故在此前即可起效，如与食物同服，可能衰减药浓度峰值，不利入睡。经肝脏代谢失活，半衰期2.5小时，故次日无思睡效应，且不引起积蓄。肝硬化病人半衰期可延至9.4小时，故肝硬化病人如果一定要服佐必登，剂量宜小。